EdNBISE Ecole doctorale Normande Biologie Intégrative, Santé, Environnement

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1 EdNBISE Ecole doctorale Normande Biologie Intégrative, Santé, Environnement La liste des projets de recherche doctorale qui suit, correspond aux sujets de thèse sur lesquels seront auditionnés les candidats lors du concours du 28 Juin et 29Juin 2012 à l Université de Rouen. Deux candidats, sélectionnés par le futur directeur de thèse seront auditionnés par sujet de thèse, dont au plus, un est titulaire d un Master recherche du périmètre de l EdN BISE. Les informations relatives aux auditions sont précisées sur le site internet. Les convocations des candidats au concours interviendront durant la deuxième quinzaine de Juin. Pour faire acte de candidature, il est nécessaire de contacter le futur directeur de thèse. Caractérisation moléculaire des coronavirus équins et impact des infections à coronavirus dans la population équine française Evaluation de la participation du canal cationique TRPM4 dans les troubles cardiaque d origine auriculaire Contribution à l évaluation et à la gestion de la qualité microbiologique de l air dans l habitat basnormand : étude des habitations humides. Chondrosarcomes : Physiopathologie et thérapie innovantes Synthèse de ligands iodés en série indazole : application en imagerie SPECT des récepteurs 5-HT4 centraux Implication des récepteurs sérotoninergiques 5-HT7 dans le déclin mnésique lié à l âge Caractérisation du secretome bioactif impliqué dans la protection de l œuf de seiche Intérêt des ions carbones versus rayons X pour le traitement des glioblastomes : études des effets secondaires sur le tissu sain cérébral Evaluation des effets résiduels attentionnels de traitements chroniques par hypnotiques associés ou non à d autres psychotropes chez le rat

2 Mécanismes de régulation de l activation de la desintégrine et métalloprotéinase à motifs thrombospondines de type 4 (adamts-4) par l activateur tissulaire du plasminogène (tpa) dans les traumatismes médullaires N-glycosylation et morphogénèse chez la diatomée, Phaeodactylum tricornutum Mise en évidence du rôle des cellules gliales olfactives dans la neurogenèse du système olfactif primaire Rôle de la consommation en acides gras polyinsaturés sur la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l intestin Recherche de ligands du senseur bactérien pour les peptides natriurétiques, possédant une activité anti-bactérienne Analyse des modifications de la spermiogenèse induites après maturation in vitro de tissu testiculaire immature de souris Transferts sédimentaires large-littoral en domaine macrotidal (Manche Est). Cas de la Baie de Somme Cartographie mutationelle et caractérisation fonctionnelle d éléments de régulation de l épissage dans des gènes de prédisposition aux cancers Rôle de la circulation lymphatique cardiaque dans l'insuffisance cardiaque : impact fonctionnel de biothérapies pro-lymphangiogéniques Réponses immunitaires vis-à-vis des antigènes exprimés par le muscle: étude des mécanismes de tolérance et développement d'approches de tolérisation dans des modèles expérimentaux Rôle neuroprotecteur de la sélénoprotéine T au cours du développement

3 Unité de recherche Sujet de thèse EA 4655 Unité de Recherche Risques Microbiens U2RM Caractérisation moléculaire des coronavirus équins et impact des infections à coronavirus dans la population équine française Molecular characterization of Equine Coronavirus (ECoV) and disease burden of coronavirus infections in French horse population. Les thématiques principales de l Unité de Recherche Risques Microbiens, concernent l étude des réponses au stress et de la virulence chez les entérocoques (équipe E1 Stress et Virulence), l étude de mécanismes de résistance aux antibiotiques chez les coques à Gram-positif dont les entérocoques (équipe E2 Antibio- Résistance) et des études d'épidémiologie virale (équipe E3 Virologie Respiratoire Comparée). C est dans cette troisième équipe dont les travaux concernent plus précisément l épidemiologie moléculaire à partir d'isolats recrutés pour les paramyxoviridae, la rougeole, et les virus de l'ordre des Nidovirales et des études du franchissement de barrières d'espèces que se déroulera la thèse Les coronavirus représentent un grand groupe de virus infectant de nombreuses espèces de mammifères et d oiseaux. Ces virus sont caractérisés par une diversité génétique importante et un potentiel évolutif élevé. Le coronavirus équin (ECoV) a été isolé la première fois en 1999 en Caroline du Nord. La souche ECoV NC99 constitue actuellement la seule souche prototype disponible. Un autre ECoV a été détecté en 2009 au Japon, il s agit de l isolat Tokachi09. Ce dernier, à ce jour, n a été que partiellement caractérisé sur le plan moléculaire et semble appartenir à un lignage différent. Actuellement, aucune publication ne rapporte la détection d un ECoV en Europe. Nous avons débuté en 2011, dans le cadre d un Master 2, un travail préliminaire visant à mettre en évidence la présence éventuelle du ECoV sur le territoire français. Ce travail (en cours) a permis la détection moléculaire de trois ECoV (premiers résultats présentés sous forme de communication affichée au XIIth International Nidovirus Symposium, Michigan, US, 2011). L objectif du travail de thèse est double : 1- la détermination du mode circulatoire et de l impact des infections à ECoV dans la population équine française. Il s agit d étudier l existence d une éventuelle saisonnalité dans la survenue des infections à ECoV, de préciser la population cible (notamment la susceptibilité plus marquée des jeunes poulains), ainsi que le cadre nosologique, respiratoire, entérique, ou systémique. Les outils utilisés seront le dépistage moléculaire direct ainsi que la détection sérologique d anticorps spécifiques permettant une étude de séroprévalence. Les échantillons The main themes of the research unit Unité de Recherche Risques Microbiens are: the study of stress responses and virulence in enterococci (team E1 Stress et Virulence ), the study of mechanisms of antibiotic resistance among Gram-positive cocci including enterococci (team E2 Antibio-Résistance ) and studies of viral epidemiology (team E3 Virologie Respiratoire Comparée ). It is in this third team whose work more precisely concerns the molecular epidemiology from isolates recruited for paramyxoviridae, measles, and viruses of the Nidovirales order and studies of crossing species barriers that the thesis will take place Coronaviruses represents a great group of viruses infecting various species of mammals and birds. These viruses are characterized by an important genetic diversity and an high evolutive potential. Equine coronavirus (ECoV) have been isolated for the first time in 1999 in North Carolina. The ECoV NC99 strain constitutes the only prototype strain available. Another ECoV have been detected in 2009 in Japan, it is the Tokachi09 strain. This last, to date, have only been partially characterized on the molecular plan and seems to belong to a different lineage. Actually, there is no publication that reports the detection of an ECoV in Europe. We have started in 2011 (Master 2), a preliminary work aimed at bring out the possible presence of ECoV (first results submitted through a communication displayed at XIIth International Nidovirus Symposium, Michigan, US, 2011). Objectives of this thesis work are double: - The determination of the circulatory mode and the impact of ECoV infections in the equine population in France. It is to study the existence of a possible seasonality in the occurrence of ECoV infections, to specify the target population (especially the greater susceptibility of young foals, as part of nosologic, respiratory, enteric or systemic. Tools used will be the direct molecular screening as the serologic detection of specific antibodies allowing a seroprevalence study. Sample necessaries for this type of study will be sampled as part of a protocol implemented with the collaboration of the Laboratoire Departemental Frank Duncombe and the Pôle de Compétitivité du cheval. - The second objective is the study of the genetic diversity of this virus, within the

4 nécessaires à ce type d étude seront prélevés dans un cadre protocolaire mis en place avec la collaboration du laboratoire départemental Frank Duncombe et le Pôle de compétitivité du cheval. 2- le second objectif est l étude de la diversité génétique de ce virus, au sein du groupe «bovine-like» des beta-coronavirus. La caractérisation moléculaire complète des génomes viraux devrait permettre la mise en évidence éventuelle de différends lignages, de formes recombinantes notamment avec les coronavirus bovins et humains OC43 circulant sous formes d épidémies annuelles hivernales en France. Un point important à souligner est la collaboration avec le Gluck Equine Research Center, à l Université du Kentucky (Lexington, US, Pr. U. Balasuriya). le candidat souhaité doit idéalement avoir obtenu un Master 2 de microbiologie, si possible dans le domaine virologique. Il doit avoir acquis les connaissances et le savoir faire technique minimum en biologie moléculaire, en bioinformatique, et en culture cellulaire bovine-like group of beta-coronaviruses. The complete molecular characterization of the viral genomes should allow the possible highlight of different lineages, recombinant forms in particular with bovine and human coronaviruses OC43 circulating as annual winter outbreaks in France. An important point to highlight is the collaboration with the Gluck Equine Research Center, at the University of Kentucky (Lexington, US, Pr. U. Balasuriya). The desired candidate should ideally have obtained a Master in Microbiology, if possible in virology. He must have acquired the knowledge and technical expertise minimum in molecular biology, bioinformatics, and cell culture. Date limite de dépôt : 22 juin 2012 Contact : VABRET Astrid, EA 4655 Risques microbiens Université de Caen Tél. :

5 Unité de recherche Sujet de thèse EA 4650 Signalisation, électrophysiologie des lésions d'ischémiereperfusion myocardique Evaluation de la participation du canal cationique TRPM4 dans les troubles cardiaque d origine auriculaire Evaluation of the cationic channel TRPM4 participation in auricular cardiac dysfunctions L EA 4650 s intéresse aux troubles cardiaques liés à l Ischémie-reperfusion myocardique à la recherche de méthodes de cardioprotection. Nous étudions différents champs de l activité cardiaque à l aide des techniques suivantes: imagerie in-vivo (IRM) ; échographie ; techniques d électrophysiologie permettant d identifier les arythmies et leurs sources (ECG, microélectrode, patch-clamp) ; mesure de contractilité in-vitro ; techniques de biochimie (identification des voies de signalisation). Un point fort de l équipe réside dans la participation, à la fois, de praticiens hospitaliers et de fondamentalistes, tant au niveau des statutaires que des étudiants accueillis. Cette pluridisciplinarité nous pousse à rechercher des protocoles expérimentaux au plus près des situations cliniques, dans un souci de transfert rapide chez l homme Un des thèmes de recherche de notre laboratoire concerne l étude d un canal cationique non-sélectif (NSC Ca ) correspondant à la protéine TRPM4, sur lequel nous avons une expertise depuis une douzaine d année (16 publications). Nous avons décrit ses propriétés ainsi que son profil d expression cardiaque. Nous venons de montrer son implication dans les arythmies d ischémie-reperfusion myocardique au niveau du ventricule. Par ailleurs, nous avons participé à une étude identifiant des mutations de ce canal chez des personnes atteintes de troubles de la conduction cardiaque. Dans le cœur, le canal TRPM4 est majoritairement exprimé au niveau de l oreillette. Nous avons récemment montré son implication dans le potentiel d action auriculaire. Il reste à évaluer son implication dans les troubles liés aux pathologies auriculaires, une des causes majeures de troubles cardiaques. Ceci sera le thème central de cette thèse. L approche principale utilisée sera le patch-clamp soit sur des cellules cardiaques isolées, sur une lignée cellulaire auriculaire cardiaque (HL-1) ou sur la lignée cellulaire (HEK) après expression hétérologue du TRPM4. L utilisation de souris transgéniques est également envisagée. Le courant sera étudié à la fois au niveau global et au niveau moléculaire. Parallèlement, nous utiliserons la technique de microélectrode intracellulaire permettant l enregistrement des potentiels d actions sur des portions de tissus cardiaque. Les expériences utiliseront du tissu de petit mammifère (rat, Our group (EA 4650) investigates myocardial ischemia-reperfusion induced perturbation, looking for cardioprotective proceedings. We study several fields in cardiac activity using the following techniques: in vivo-imagery (MRI); echography; electrophysiological technics to identify arrhythmias and their source (ECG, microelectrodes, patch-clamp); contractility invitro; biochemical techniques (identification of signaling pathways). One of our resources comes from the participation in the group of fundamental scientists and physicians from the hospital in both permanent staff and students. According to these multidisciplinary approaches, we looked for experimental protocols close to clinical situations, to facilitate rapid application to human. During the last twelve years, we were interested on a non-selective cationic channel (NSC Ca ), corresponding to the TRPM4 protein, on which we have now a high expertise (16 publications). We already described its properties and its expression profile in the heart. We showed recently its implication in cardiac ischemia-reperfusion induced arrhythmias at the ventricular level. In addition, we participated in a study showing human mutations of the channel in patients with cardiac conduction diseases. In the heart, TRPM4 is mainly expressed in the atrium. We demonstrated its implication in auricular action potential. However, its implication in arrhythmias related to auricular dysfunction remains to be evaluated. This last point will be the aim of the thesis. The main approach will be the patchclamp technique either on isolated cardiomyocytes or the cardiac cell line (HL-1) or a cell line (HEK) after heterologous TRPM4 expression. Experiments on transgenic mice are also considered. The current will be evaluated at the global level and at the molecular level. In parallel, we will use the intracellular microelectrode technique allowing the recording of action potentials on cardiac specimens. Experiments will be conducted on cardiac tissues from small mammals (mouse, rat). In addition, due to the presence in our group of cardiologist from the hospital of Caen, we also have tissues from human atrium. Finally, we develop an approach on pig hearts that will also be benefit since cardiac properties of this animal are close

6 souris). De plus, compte tenu de la participation dans l équipe de cardiologues du CHU de Caen, nous auront aussi à disposition du tissu d auricule humain, sur lequel nous avons une bonne expertise. Enfin, nous développons actuellement une étude sur le gros animal (cochon) qui sera également mise à profit, comme modèle animal ayant de très fortes similitudes au niveau cardiaque avec l homme. Le candidat devra posséder une bonne connaissance théorique de l électrophysiologie et, si possible, avoir déjà pratiqué la technique de microélectrode intracellulaire ou celle du patchclamp from those of human hearts. Candidate will have a good background in academic electrophysiology. An expertise in the practice of intracellular microelectrode or patchclamp will be appreciated. Date limite de dépôt : 22 juin 2012 Contact : GUINAMARD Romain, EA 4650, Université de Caen, Tél. :

7 Unité de recherche Sujet de thèse EA 4651 Aliments, Bioprocédés, Toxicologie, Environnements Contribution à l évaluation et à la gestion de la qualité microbiologique de l air dans l habitat bas-normand : étude des habitations humides Microbial Quality of Indoor Air: A Study of Damp Buildings in Low- Normandy. L unité ABTE est une unité pluridisciplinaire rassemblant des microbiologistes, toxicologues et chimistes se préoccupant de la qualité des aliments et des milieux aquatiques et aériens. Au sein de l unité, le travail de l équipe ToxEMAC consiste en la caractérisation des contaminants aériens, l étude de leurs potentiels génotoxiques, pro-inflammatoires et mutagènes ainsi que l évaluation de leur impact sanitaire. La qualité de l air intérieur est une préoccupation croissante en terme de développement durable et de santé publique tant au plan régional que national. Certaines conditions d humidité favorisent le développement de moisissures capables de dégrader les habitations et détériorer la santé des occupants. Ces contaminants biologiques sont susceptibles de produire des molécules toxiques telles que des mycotoxines ou des composés organiques volatils microbiens (COVM), aux propriétés génotoxiques et/ou inflammatoires. Le projet QUALITAIR propose de suivre la qualité microbiologique de l air dans 100 à 150 habitats humides, en étudiant le lien entre la présence de ces contaminants et les facteurs environnementaux, structuraux (type d habitation, matériaux) et comportementaux. L étude conduite en partenariat avec le Service Communal d Hygiène et de Santé de la Ville de Caen est basée sur des prélèvements d air (bioaérosols) au sein d habitations humides et leur analyse selon 2 volets expérimentaux complémentaires. Un volet microbiologique concerne la recherche et la quantification de contaminants microbiens majeurs tels que les moisissures, l ergostérol (biomarqueur d une exposition fongique), les mycotoxines, les endotoxines, les COVM et les β-1,3-d-glucanes. Un volet toxicologique consistera en l étude des effets cytotoxiques, inflammatoires et génotoxiques des bioaérosols et des isolats fongiques d intérêt préalablement caractérisés. Cette étude doit permettre de dresser un descriptif de la contamination microbiologique de l air intérieur dans l habitat humide, de déterminer les indicateurs les plus pertinents afin de préconiser des recommandations permettant au gestionnaire une meilleure maîtrise de la qualité de l air intérieur. Elle doit également permettre une approche multi-contaminants par l évaluation de la toxicité des composés présents en mélange dans les bioaérosols collectés. ABTE is a multidisciplinary unit consisting of Microbiology, Toxicology and Chemistry. Its focus is research in 2 areas: - food safety and quality, - air pollution and health impact. The team ToxEMAC studies the characterization of air contaminants (chemical and biological pollutants) and their mechanisms associated with cancer and inflammatory effects. Its objective is to evaluate human exposure and health impact of contaminated aerosols. Indoor air quality is an increasing problem with regard to sustainable development and public health. Indoor conditions characterized by dampness become a critical factor for mold proliferation and are recognized to cause deteriorations of the buildings and diverse adverse effects on the occupants. Microorganisms in buildings are likely to produce toxic compounds such as mycotoxins, endotoxins or microbial volatile organic compounds (MVOCs) that show cytotoxic, genotoxic and/or proinflammatory effects. The project QUALITAIR investigates the microbial constituents of bioaerosols collected in 100 to 150 damp homes. The houses are selected by the Service Communal d Hygiène et de Santé de la Ville de Caen and data on building structure, health symptoms and housing conditions are reported in a standardized questionnaire. Bioaerosols are collected and analyzed with microbiological and toxicological tests. Microbiological analyses consist in the quantification of major microbial contaminants such as molds, ergosterol (biomarker for quantification of the fungal biomass), mycotoxins, endotoxins, MVOCs and β- 1,3-D-glucans. Cytotoxic, genotoxic and inflammatory properties are evaluated from previously characterized bioaerosols and fungal isolates. The purpose of this study is to establish the microbiological profile of indoor air in damp homes. These results can be used to identify and choose the most relevant indicators for indoor air management. Moreover, this study gives new informative data on the toxicity of components and mixtures that form bioaerosols

8 le candidat devra posséder des compétences en Microbiologie (méthodes classiques de cultures, méthodes moléculaires), idéalement dans le domaine des champignons filamenteux. Il devra aussi posséder des compétences dans le domaine de la Toxicologie cellulaire et moléculaire (culture cellulaire en particulier). Le candidat devra également posséder de bonnes qualités relationnelles, le projet reposant sur un travail de terrain (prélèvements de bioaérosols et enquête auprès des habitants). The candidate will have to possess skills in Microbiology (cultures and molecular methods), ideally in the field of Mycology. He will also have to possess skills in the field of the cellular and molecular Toxicology. Some knowledges on aerosol sampling and good relational capacities would be appreciated. Date limite de dépôt : 22 juin 2012 Contact : David Garon, EA 4651, Université de Caen, Tél. :

9 Unité de recherche Sujet de thèse EA 4652 Microenvironnement cellulaire et pathologies Chondrosarcomes : Physiopathologie et thérapie innovantes Chondrosarcomas : Physiopathology and innovative therapies L unité EA 4652 MILPAT «Microenvironnement Cellulaire et Pathologies» de l Université de Caen Basse-Normandie, est située au CHU de Caen. Les thématiques principales sont les suivantes : Physiopathologie du cartilage, thérapie cellulaire du cartilage, hémopathies malignes, radiobiologie. Elle dispose de plusieurs laboratoires de biologie moléculaire, de biochimie et de culture cellulaire. De plus, elle a un accès à différentes plateformes de la SFR ICORE (cytométrie, Animalerie CURB, Séquençeur haut débit Sésame, microscopie, etc). Les chondrosarcomes sont des tumeurs radio- et chimiorésistantes dont les traitements n ont pas progressé depuis 30 ans. Leur prise en charge consiste à réaliser une résection suivie éventuellement d une radiothérapie. Toutefois, cette dernière n est pas systématique notamment lorsque la tumeur est située autour d organes sensibles (cerveau, base du crâne, cou, moëlle épinière) mais également du fait de la résistance des chondrosarcomes aux radiothérapies conventionnelles (Rayons X). C est une des raisons principales qui font de l utilisation des ions carbone (en lieu et place des rayons X) un outil de choix pour ce genre de traitement. En effet, ce genre d ions (appelés hadrons) possèdent un meilleur avantage balistique qui permet de sauvegarder les tissus aux alentours de la tumeur. Dans des expériences précédentes, nous avons montré i) Un effet différentiel sur différentes lignées de chondrosarcomes vis-à-vis des rayonnements (Rayons X Vs Ions Carbone), ii) une influence du microenvironnement (hypoxie) sur le comportement de certains chondrosarcomes lors de traitements par rayonnements et iii) une prédisposition des chondrosarcomes à une thérapie épigénétique par ciblage de la méthylation de la lysine 27 de l Histone H3 (H3K27). Notre projet est accompagné de programmes financés par La Ligue contre le Cancer, le Cancéropôle Nord-Ouest, ainsi que la région Basse Normandie. Il vise donc à étudier la réponse des chondrosarcomes à de nouvelles stratégies thérapeutiques (hadronthérapie et thérapie épigénétique) tout en tenant compte du type de tumeur et de son environnement. Les résultats attendus apporteront des données nécessaires pour implémenter les TPS («Treatment Planning System») qui planifient les traitements en tenant compte du patient et de l environnement tumoral. De plus, l approche The MILPAT Resarch unit belongs to University of Caen Basse-Normandie and is hosted in University Hospital Center of Caen. Our main research areas are: Cartilage physiopathology, Cell therapy of cartilage, Malignant hemopathies, and radiobiology. The unit is composed of different laboratories of cell culture, cell biology, biochemistry. Moreover, we have an access to several facilities (flow cytometry, NGS, animal facility, microscopy). Chondrosarcomas are both chemo- and radioresistant tumors for which treatment did not evoluate during the last three decades. Their treatment consists in realizing a resection followed possibly by a radiotherapy. However, this latter is not used when the tumor is located around organs such as brain, base of the skull, neck or spinal cord, but also due to the resistance of chondrosarcomas to conventional radiotherapies (X-rays). It is one of the main reasons which make carbon ions use as a tool of choice for this kind of treatment. Indeed, these ions (called hadrons) possess a better ballistic efficiency which allows to protect tissues surrounding the tumor. In a previous study, we showed i) a differential response of different chondrosarcoma cell lines to radiations (X-rays Vs Carbon Ions), ii) an influence of the microenvironment (namely the hypoxic environment) on the behavior of some chondrosarcomas to radiations and iii) a predisposition of chondrosarcomas to an epigenetic therapy targeting the methylation of the lysine 27 of Histone H3 (H3K27). Our project aims to complete these observations and is accompanied by grants from the Ligue contre le Cancer, the Cancéropôle Nord-Ouest, as well as the Région Basse-Normandie. It also aims at studying the response of chondrosarcomas to new therapeutic strategies (hadrontherapy and epigenetic therapy) while taking into account the kind of tumor and its environment. The expected results will bring necessary data to implement the TPS (treatment planning system) which serve to schedule appropriate treatments by taking into account the patient and the tumor environment. Furthermore, the chemical approach by modulation of the methylation of histone H3 lysine 27 will allow to bring an adjuvant solution to the current treatments.

10 chimique par modulation de la méthylation de la lysine 27 de l histone H3 permettra d apporter une solution adjuvante aux traitements actuels. Le candidat devra être titulaire d un M2R de Biologie ou équivalent et posséder une bonne expérience en biologie cellulaire et moléculaire. Il devra se montrer entreprenant, autonome tout en s intégrant dans une équipe de recherche. Enfin, une première expérience d irradiations de cellules (Rayons X, éventuellement Carbone) serait un atout supplémentaire. The candidate must have a master degree (or M2R equivalent) in Cell Biology and have good skills in both cell and molecular biology. Candidates should be enterprising, autonomous while integrating a research group. Additionally, a first experience in irradiating cells (X Rays or Carbon ions) will be greatly appreciated. Date limite de dépôt : 22 juin 2012 Contact : BOUMEDIENE Karim, EA 4652, Université de Caen, Tél. :

11 Unité de recherche Sujet de thèse EA 4258 Centre d'études et de Recherche sur le Médicament de Normandie Synthèse de ligands iodés en série indazole : application en imagerie SPECT des récepteurs 5-HT4 centraux Synthesis of ligands iodized in series indazole: application in imaging SPECT of the receivers 5-HT4 exchanges Le CERMN UPRES EA4258 est un laboratoire de recherche de l UFR des Sciences Pharmaceutiques de l Université de Caen Basse- Normandie (http://www.cermn.unicaen.fr/). Le CERMN est membre de l école doctorale normande de biologie intégrative, santé, environnement (EdN BISE 497), des réseaux interrégionaux CRUNCh Orga, LARC Neurosciences, de la Fédération de Recherche CNRS 3038 INC3M (Institut Normand de Chimie Moléculaire, Médicinale et Macromoléculaire) et du GIS CNRS «Chimiothèque Nationale». Les activités du laboratoire se situent dans le domaine pharmaceutique principalement en Chimie Médicinale et Chémoinformatique ce qui place l Unité à l interface des domaines de la chimie, de l Informatique, de la Biologie et de la Santé. Les domaines d application sont plus particulièrement les neurosciences et la cancérologie. L implication du récepteur 5-HT4 a été récemment démontrée dans certaines maladies neurodégénératives et notamment la maladie d Alzheimer et représente de ce fait une cible prometteuse dans le traitement curatif de cette maladie. Outre cet aspect thérapie, le développement de ligands affins et sélectifs pour cette cible peut être mis à profit dans les techniques d imagerie fonctionnelle. Celles-ci sont devenues essentielles pour l étude du fonctionnement cérébral in vivo sans altérer son fonctionnement normal. Le succès de ces techniques d imagerie est étroitement lié à l obtention de radiotraceurs efficaces, et c est dans cette thématique émergente au laboratoire que s inscrit ce projet au travers de la recherche de radiotraceurs pour l imagerie cérébrale des récepteurs 5-HT4. Il s agira de concevoir et synthétiser de nouveaux ligands iodés des récepteurs 5-HT4 en série indazole qui constituera des précurseurs de radioligands marqués à l iode 123 pour l imagerie in vivo non invasive des récepteurs 5-HT4. De premiers résultats obtenus au laboratoire montrent en effet que les esters d indazoles MR31700 et MR31702 sont très affins pour les récepteurs 5-HT4 et constituent à ce titre un point de départ prometteur pour la conception de ligands iodés. Les meilleurs composés seront radiomarqués à l iode 123 en collaboration avec le Service de Neuropsychiatrie des Hôpitaux Universitaires de Genève (Dr Y. Charnay, P. Millet) puis évalués en tant que radiomarqueurs The main activity of the research unit CERMN - EA4258 FR CNRS 3038 INC3M (http://www.cermn.unicaen.fr/) is focused on Drug Design projects in different therapeutics areas such as neurosciences and cancer and could beneficiate from its interdisciplinary expertise with specialist in synthetic chemistry, formulation science, chemoinformatics but also in chemolibrary constitution and valorization. 5-HT4R has recently been related to many neuropsychiatric disorders such as Alzheimer s disease. Molecular imaging techniques, such as Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) coupled with effective radioligands constitute suitable tools to explore functional roles of this receptor in vivo according to a noninvasive procedure. The proposal of this study aims at synthesizing new iodinated 5-HT4R ligands to evaluate their binding properties toward 5-HT4R Very recently, we started to explore a new scaffold for the design of 5-HT4R ligands. The first results show that indazole esters MR31700 and MR31702 exhibit high affinities for 5-HT4R and could be a promising starting point for the design of new potential iodinated compounds. The best iodinated compounds will then be used to synthesize precursors able to be radioiodinated. Radiolabelling of these precursors will be achieved in Geneva (Service de Neuropsychiatrie des Hôpitaux Universitaires de Genève (Dr Y. Charnay, P. Millet)) before being evaluated as SPECT radiotracers. These biological studies will take place first on in vitro models to evaluate their potency to bind 5-HT4Rcontaining brain structures and then in vivo on animals to evaluate their potential as new radiotracers. The objective of the project is to find a new suitable radiotracer of 5-HT4R which could be further used in vivo in imaging to study the functional role of 5-HT4R. This work will benefit from the strong experience of the two partners in chemistry and biology in a transversal collaborative project.

12 des récepteurs 5-HT4 par autoradiographie postmortem et enfin ex vivo chez la souris pour déterminer leur passage de la barrière hématoencéphalique. Les études en nano-spect seront également effectuées dans le cadre de cette collaboration déjà effective. Ce projet s appuie sur la solide expérience du CERMN dans le domaine du développement de ligands sérotoninergiques des récepteurs 5-HT4, de la chimie de l indazole et sur la grande expertise du Service de Neuropsychiatrie en radiomarquage et imagerie nano-spect. R O N N H O MR R=H pki(5-ht 4 )=8.39 MR R=Br pki(5-ht 4 )=7.82 N R O N N H O N MR R=H pki(5-ht 4 )=8.39 MR R=Br pki(5-ht 4 )=7.82 Le doctorant aura pour mission la synthèse et la caractérisation physicochimique de nouveaux composés hétérocycliques iodés en série indazole. Titulaire d'un Master recherche en chimie organique ou pharmacochimie, le candidat possèdera une solide expérience en chimie organique et particulièrement en chimie hétérocyclique ainsi qu'une maîtrise des méthodes analytiques (RMN, Spectroscopie de masse). Applicants should have a M2 degree in Organic chemistry or medicinal chemistry with significant experience in modern synthetic methods, purification, and characterization of organic molecules using modern chromatographic and analytical techniques including NMR, LC/MS. Date limite de dépôt : 22 juin 2012 Contact : COLLOT Valérie, EA 4258, Université de Caen, Tél. :

13 Unité de recherche Sujet de thèse EA 4259 Groupe mémoire et plasticité comportementale Implication des récepteurs sérotoninergiques 5-HT7 dans le déclin Imnésique lié à l âge involvement of 5-HT 7 receptors in age-related memory decline A l'aide de modèles animaux (souris, rat et seiche), le GMPc cherche à mieux comprendre les bases neurologiques et comportementales ainsi que les processus adaptatifs de la construction mnésique. Cette approche est réalisée par la mise au point de nouveaux outils comportementaux, l'identification des réseaux neuronaux impliqués dans ces processus, et l'étude de la plasticité comportementale. Le laboratoire s'intéresse plus particulièrement à l'implication du système sérotoninergique (notamment les récepteurs couplés positivement à l'adenylyl cyclase) dans la modulation des processus d'apprentissage et de mémoire. Ceci est réalisé à la fois en conditions physiologiques et physiopathologiques (vieillissement, maladies neurodégénératives et maladies psychiatriques) avec pour objectif d identifier et de valider de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans ces domaines. L incidence croissante d altérations cognitives liées au vieillissement de la population, ainsi que son poids socio-économique, sont un enjeu de santé publique. L identification de nouvelles cibles, dans une perspective d approches préventives et curatives optimales et non plus uniquement symptomatiques, est cruciale. Les récepteurs 5-HT 7 (5-HT 7 R) pourraient constituer une cible idéale puisque 1) leur expression génique diminue de façon précoce au cours du vieillissement chez le rat, 2) la plasticité synaptique de l hippocampe est altérée lorsqu ils sont invalidés et 3) leur modulation pharmacologique améliore les performances de mémoire de type épisodique chez la souris comme démontré dans nos études préliminaires. Ces éléments suggèrent un rôle prépondérant des 5-HT 7 R dans la modulation des processus mnésiques ainsi que dans le déclin cognitif lié au vieillissement. Dans ce contexte, notre projet vise à mieux caractériser l implication des 5- HT 7 R dans le déclin mnésique lié à l âge et à en identifier ses mécanismes. A cette fin, des approches génétiques (souris invalidées pour le gène du 5-HT 7 R (5-HT 7 -/-) et pharmacologiques (ligands sélectifs pour les 5-HT 7 R) complémentaires seront mises en œuvre au cours du vieillissement chez la souris. Ainsi, nous évaluerons à travers ces modèles l implication des 5-HT 7 R dans les performances en particulier de mémoire de type épisodique dont le déclin est précoce, (paradigmes de mémoire de reconnaissance) ainsi que les profils d activation des circuits neuronaux (c-fos) et d expression de Through the use of animal models (mouse, rat and cuttlefish), the GMPc aims at understanding the neurobiological and the behavioural bases, as well as the adaptive processes of memory construction. This goal is achieved by setting up new behavioural tools, identifying neuronal networks involved in these processes, and studying behavioural plasticity. The laboratory is particularly interested in the involvement of the serotonergic system (especially the receptors positively coupled to the adenylate cyclase) in the modulation of learning and memory processes. These experiments are conducted in physiological and pathological conditions (aging, neurodegenerative and psychiatric disorders), with the ultimate aim to identify and validate potential new therapeutic targets against these pathologies. Increasing incidence of cognitive impairments related to population ageing and its socioeconomic impact, are a major public health challenge. Then it is crucial to identify new therapeutic targets, not only focusing on symptomatic strategies, but also aiming in prevention and health recovering. In this way, modulation of serotonergic 5-HT 7 receptors (5- HT 7 R) could be an innovative approach since 1) gene expression of 5HT 7 R early decreases during senescence in rats, 2) synaptic plasticity of the hippocampus is altered in 5HT 7 R knocked-out mice, and 3) as we recently have showed in preliminary experiments, pharmacological modulation of 5HT 7 improves episodic-like memory performance in mice. These data suggest a involvement of 5-HT 7 R in the modulation of memory processes and in the agerelated cognitive decline. In this context, our project aims to shed light on the involvement of 5-HT 7 receptors in the age-related memory decline and to better understand the underlying mechanisms. To this end, the complementary use of knock-out mice with homozygous disruption of the 5HT 7 R gene (5- HT 7 -/ -) and selective ligands for 5HT 7 R, respectively, will be implemented throughout mice lifespan. More specially, we will assess, using these models, the implication of 5HT 7 R of episodic-memory decline in aging mice (paradigms of recognition memory) and its correlates in neural activation profiles particularly in the hippocampus (immunohistochemical study of c-fos). The expression of molecular partners involved in such memory processes will be also determined (e.g. ERK, CREB, BDNF). With

14 partenaires moléculaires (tels que ERK, CREB, BDNF) impliqués dans les processus mnésiques associés (immunohistochimie). Une attention particulière sera apportée à la neuroplasticité hippocampique avec une évaluation de la neurogenèse (immunohistochimie) et des phénomènes de renforcement synaptique (électrophysiologie). A plus long terme, ce projet pourra contribuer au développement d une nouvelle stratégie thérapeutique en clinique. immunohistochemistry and electrophysiological recordings as tools, a particular attention will be paid to hippocampal neuroplasticity during aging. The fulfillment of this project will help to develop a new therapeutic strategy in human. Le candidat devra posséder des compétences en expérimentation animale, notamment dans la conduite de tests comportementaux d ordre mnésique (modèles d étude de la mémoire), et en pharmacologie. Une expérience en histologie est également souhaitable (cryomicrotome, immunohistochimie). Une formation en Neurosciences (incluant plus particulièrement la neurobiologie et la pharmacologie de la mémoire) est souhaitable. The applicant must have skills in animal experimentation, particularly for behaviour related to memory functions and pharmacological studies. Expertise in histology (cryosection, metabolic histochemistry, immunohistochemistry) is required. The applicants profile should include a training in Neuroscience (a background in neurophysiological and neuropharmacological bases of learning and memory would be appreciated). Date limite de dépôt : 22 juin 2012 Contact : Michel Boulouard, EA 4259, Université de Caen, Tél. :

15 Unité de recherche Sujet de thèse FRE 3484 Biologie des Mollusques marins et Ecosystème Associés Caractérisation du secretome bioactif impliqué dans la protection de l œuf de seiche Characterization of the bioactive secretome involved in the protection of the egg of cuttlefish La FRE3484 BioMEA est reconnue par l'institut écologie et environnement (INEE) du CNRS. Elle regroupe 31 personnels permanents et accueille une vingtaine de contractuels, L objectif scientifique de BioMEA est l étude écosystémique de mollusques marins exploités en développant une approche intégrative par la prise en compte de différents niveaux d'étude : moléculaire, cellulaire, au niveau de l organisme et de son environnement. Ses recherches sont organisées selon 2 équipes thématiques («Physiologie de la reproduction des Mollusques marins» et «Fonctionnement des écosystèmes marins exploités») et s inscrivent dans des programmes état-région (CPER ICORE, CPER GR2TC), nationaux (ANR Gametogene, Comanche) et européens (FP7 REPROSEED, Interreg IVA CHRONEXPO, CHARM3, CRESH). Le développement embryonnaire des juvéniles de seiches se déroule en milieu côtier dans un œuf ayant sa capsule pour seule protection vis-àvis des microorganismes et des prédateurs. Il s agit d une structure complexe sécrétée par des glandes de l appareil génital femelle (GAGF) avec la participation des glandes salivaires postérieures (GSP). Ce sujet propose d identifier les mécanismes qui permettent aux pontes de résister aux agressions biotiques du milieu, par des investigations ciblées sur le secretome peptidique de l œuf qui est composé de phéromones, de facteurs antimicrobiens, de répulsifs et de toxines. Ces composés majoritairement peptidiques seront identifiés par une approche combinant peptidomique et transcriptomique, les données transcriptomiques déjà disponibles sont par ailleurs en cours de complémentation grâce à une série de séquençages de novo en Illumina. Analyses in silico et peptidomique permettront de discriminer les produits d expression sécrétés, alors que l analyse structurale (ponts disulfures multiples, richesse en certains acides aminés, amidation C- ter, charge nette, etc.) et la mesure d activité biologique sélectionneront les peptides bioactifs. Le profil d expression des peptides bioactifs impliqués dans la protection des œufs permettra de comprendre les rôles respectifs des GAGF et des GSP dans la mise en place de mécanismes protecteurs pendant les premiers jours du développement embryonnaire. Notre groupe possède une expérience importante dans la caractérisation de peptides FRE3484 BioMEA is supported by the CNRS Institute of Ecology and Environment (INEE). Its staff is composed of 31 permanent and about 20 contractual persons. The scientific project of BioMEA is to develop an ecosystemic approach on commercially exploited marine molluscs by taking into account studies at the molecular, cellular, organism and its environment levels. The unit s research are organized in 2 thematic teams ( Reproductive physiology of marine mollusks and Functioning of exploited marine ecosystems ) and are listed in state-region (CPER ICORE, CPER GR2TC), national (ANR Gametogene, Comanche) and European ((FP7 REPROSEED, Interreg IVA CHRONEXPO, CHARM3, CRESH) programs. The embryonic development of the young of cuttlefish takes place in coastal environment in an egg having its capsule for only protection towards microorganisms and predators. The capsule is a complex structure secreted by glands of the female genital apparatus (GFGA) with the cooperation of the posterior salivary glands ( PSG). This subject suggests identifying the mechanisms which allow the eggs to resist the attacks bioticks of the environment, by investigations targeted at the peptide secretome of the egg which consists of pheromones, antimicrobial factors, repulsive and of toxin. These mainly peptide compounds will be identified by a combining approach transcriptomics and peptidomics. The transcriptomic data already available are besides in the course of complementation thanks to a series of de novo sequencings by Illumina. Analyses in silico and peptidomic will allow discriminating between the secreted products of expression, while the structural analysis (multiple disulfide bonds, wealth in certain amino acids, C- ter amidation, net charge, etc.) and the measure of biological activity will select the bioactive peptides. The expression pattern of the bioactive peptides involved in the protection of eggs will allow understanding the respective roles of the GFGA and the PSG in the implementation of protective mechanisms during the first days of the embryonic development. Our group possesses an important experience in the characterization of bioactive peptides associated to the function of reproduction as well as patents and publications targeted at the

16 bioactifs associés à la fonction de reproduction ainsi que des brevets et publications ciblés sur les peptides antibactériens. Les résultats attendus viendront compléter des données fondamentales obtenues sur le contrôle de la ponte et le rôle des phéromones sexuelles (en cours de publication), l ensemble étant en lien direct avec le recrutement printanier, paramètre déterminant pour le maintien de la ressource que constitue la seiche sur les côtes françaises. L étudiant devra avoir une formation en physiologie des organismes marins, acquis des connaissances théoriques et pratiques en génomique, peptidomique et protéomique. Des notions de bioinformatique et traitement de données seront très appréciées antibacterial peptides. The expected results will come to complete fundamental data obtained on the control of the egg-laying and the role of sexual pheromones (in the course of publication), the set being in direct link with the spring recruitment, the parameter determining for the preservation of the resource which constitutes the cuttlefish on French coasts. The student will have to have a training in physiology of the marine organisms, and have acquired the theoretical and practical knowledge in genomics, peptidomics and protéomics. Notions of biocomputing and data processing in the field will be very appreciated. Date limite de dépôt : 22 juin 2012 Contact : Céline Zatylny-Gaudin, FRE 3484, Université de Caen, Tél. :

17 Unité de recherche Sujet de thèse UMR 6301 Imagerie et stratégies thérapeutiques des pathologies cérébrales et tumorales Intérêt des ions carbones versus rayons X pour le traitement des glioblastomes : études des effets secondaires sur le tissu sain cérébral Interest of carbon ions versus X-rays for the treatment of glioblastoma: a comparative study of side effects on the healthy brain Les recherches de l'unité (ISTCT) ont pour objectifs majeurs 1/ de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans certains désordres observés en oncologie, neurologie et psychiatrie et 2/ de développer des nouvelles stratégies thérapeutiques pour ces pathologies ainsi que des nouveaux outils d'imagerie biomédicale (TEP et IRM) pour le diagnostic et/ou pour l'évaluation de l efficacité du traitement (marqueurs multimodaux, radiotraceurs, marqueurs anatomiques et fonctionnels du cerveau). Au sein de cette unité les recherches de l équipe CERVOxy «Hypoxie, physiopathologies cérébrovasculaire et tumorale» se concentrent sur l ischémie et les tumeurs cérébrales, pathologies qui, malgré une recherche intensive, demeurent des causes majeures de mortalité et pour lesquelles les thérapies efficaces sont encore très limitées. Ainsi, en dépit d'un traitement conventionnel associant la résection chirurgicale, la chimio- et la radiothérapie, la médiane de survie des patients atteints d'un glioblastome (GBM) ne dépasse pas 15 mois. La résistance aux traitements cytotoxiques de chimio- et radiothérapie de ces tumeurs s explique en partie par le caractère hypoxique des GBM. Ce constat clinique amène à optimiser ces stratégies thérapeutiques conventionnelles. Le projet de recherche proposé s inscrit dans cet objectif et ce dans le contexte de la radiothérapie (RT). Ainsi, si la RT conventionnelle appliquée aux patients atteints d un GBM est basée sur l utilisation des rayons X (RX), l hadronthérapie, basée notamment sur l utilisation d ions carbones pourrait être d une meilleure efficacité clinique pour le traitement des GBM, tumeurs hypoxiques particulièrement résistantes aux photons. En effet, les protons ou les ions carbones utilisés en hadronthérapie ont des propriétés balistiques qui assurent une efficacité anti-tumorale 1,5 à 3 fois supérieure aux RX. De façon tout aussi importante, la qualité de vie des patients est un critère majeur à prendre en considération dans l identification du meilleur traitement. L irradiation par ionisation directe permettrait également de limiter l irradiation non-spécifique, propriété qui serait particulièrement pertinente pour préserver au mieux le cerveau sain environnant la tumeur. Toutefois, les données actuelles concernant le rapport bénéfice/risque de cette méthode innovante de radiothérapie sont encore fragmentaires. C est pourquoi, l objectif de ce The main objectives of the researches of the proposed unit entitled Imaging and therapeutical strategies in cerebral and tumoral pathologies (ISTCT) are 1/ to better understand the pathophysiological mechanisms of major disorders in oncology, neurology and psychiatry and 2/ to develop novel therapeutic applications as well as new imaging tools (PET and MRI) for diagnosis and/or treatment efficiency evaluation (multimodal markers, radiotracers, cerebral anatomical and functional markers). In this unit, CERVOxy team «Hypoxia, cerebrovascular and tumoral physiopathologies», focus its researches on stroke and brain tumors, which, despite extensive research efforts, remain major causes of death with yet very limited therapies. Among brain tumors, Glioblastoma (GBM) is a common and malignant primary brain tumor, the survival of which is estimated to be about 15 months after diagnosis despite current standard care with surgery, chemo and radiotherapy. The resistance of GBM to cytotoxic treatments (chemo and radiotherapy) is mainly due to the presence of hypoxic area in these tumors. Consequently, GBM need the use of high doses of radiotherapy which are associated with high rates of side effects. These clinical data encourage improving the current conventional radiotherapeutic approaches for GBM. In this context, hadrontherapy with carbon ions is a promising treatment alternative. Indeed, due to their inverted dose profile and the high local dose deposition within the Bragg peak, precise dose application and sparing of normal tissue is possible. Moreover, in comparison to photons, carbon ions, offering an increased relative biological effectiveness, should be evaluated for the treatment of patients with recurrent glioma. On the other hand, the maintenance of quality of life in patients with high-grade glioma is an important endpoint during treatment and primary aims of new therapies are to reduce morbidity, restore or preserve neurologic functions in particular by limiting adverse side effects. Carbon ions would also allow limiting the non-specific irradiation of the healthy brain surrounding the tumor. However, current data concerning the benefit/ risk ratio of this innovative method of radiotherapy are still fragmentary. Accordingly, the objective of this project is to undertake a reference study allowing to compare at the preclinical level, the effects of carbon ions to photons on the cerebral healthy tissue, and so,to estimate the side effects of this

18 projet est de mener une étude de référence permettant de comparer à l échelle pré-clinique, les effets des ions carbones à ceux des RX sur le tissu sain cérébral et ainsi d évaluer les effets secondaires de cette radiothérapie innovante sur le tissu cérébral sain environnant la tumeur dont les conséquences peuvent être particulièrement délétères lorsqu on s adresse au cerveau. Formation : Master2 Recherche avec des connaissances en Neurosciences. Le candidat aura des connaissances sur les processus de neurogenèse, gliomagenèse dans le cerveau adulte ; sur les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les processus de plasticité cérébrale. Des compétences en cultures cellulaires, cultures primaires de cellules nerveuses (astrocytes, neurones), immunohistochimie (perfusion intracardiaque, coupes histologiques) seraient souhaitées avec ou non des compétences en comportement chez le rongeur et/ou des compétences en radiobiologie. innovative radiotherapy which could be particularly deleterious when we address the cerebral tissue. Date limite de dépôt : 22 juin 2012 Contact : Edwige Petit, UMR 6301, Université de Caen, Tél. :

19 Unité de recherche Sujet de thèse U 1075 Mobilités : Attention, Orientation & Chronobiologie Evaluation des effets résiduels attentionnels de traitements chroniques par hypotoniques associés ou non à d autres psychotropes chez le Valuation of attention a residual effects of chronic treatments by hypnotic associated or not to other psychotropic dugs in the rat Le projet d équipe est l étude des processus cognitifs intervenant dans les mobilités ainsi que leurs facteurs de variation temporels - en conditions normale et pathologique - et leur réhabilitation. Trois axes complémentaires sont déclinés au sein des thématiques de l équipe : deux concernent chacun un type de mobilité - les déplacements routiers et la déambulation - et le troisième concernant un modèle de mobilité, l oculomotricité. Selon les études épidémiologiques, les hypnotiques augmenteraient d un facteur 2 à 5 le risque d accidents routiers. Depuis plusieurs années et dans le but d objectiver les résultats obtenus par les études épidémiologiques, notre équipe de recherche s intéresse aux effets des hypnotiques sur les aptitudes à la conduite automobile en utilisant notamment des tests sur simulateur. Des effets résiduels du zolpidem sur les performances de conduite automobile ont été pour la première fois mis en évidence chez des sujets vieillissants (55-65 ans) et suggèrent une sous-estimation du risque lié à la prise de ce type d hypnotiques. Si les effets résiduels d une administration unique de zolpidem à des sujets naïfs d hypnotiques peuvent facilement être étudiés chez l Homme, les effets résiduels d une administration réitérée de cette molécule sur les processus attentionnels et les aptitudes à la conduite automobile sont plus difficiles à concevoir en termes de coût et de contraintes. Or, la plupart du temps, les patients ayant recours aux hypnotiques consomment ces traitements sur plusieurs semaines et non en prise unique. De plus, dans certains cas, la consommation conjointe d autres psychotropes, en particulier d anxiolytiques, d analgésiques de type morphinique mais également d alcool pourrait encore accroître le risque accidentogène. Les effets de ce type d association paraissent encore plus compliqués à étudier chez l Homme pour des raisons évidentes d éthiques. Dans ce contexte et afin de compléter les données obtenues chez l Homme, nous proposons donc d étudier les effets résiduels de prise chronique d hypnotiques chez le rat, grâce à des tests comportementaux adaptés aux rongeurs et permettant d étudier les processus attentionnels et les fonctions exécutives (Test ID/ED, 5CSRTT). Dans un second temps des études d association à d autres psychotropes en prise aiguë seront également mises en œuvre et les mécanismes neuronaux sous-tendant ces effets seront également The team project concern the study of the cognitive processes occurring in the mobilities as well as their temporal factors of variation - in normal and pathological conditions - and their rehabilitation. Three additional axes are declined within the research themes: two concern each a type of mobility - the road movements and the ambulatory processes - and third concerning a model of mobility, the oculomotricity According to the epidemiological studies, hypnotic would increase the risk of road crash by a factor of 2 from 5. For several years and with the aim to objectivize the results obtained by the epidemiological studies, the INSERM ERI27 team studied the hypnotic effects on the capacities in the driving by using simulated driving test. Residual effects of the zolpidem on driving performance were highlighted for the first time in ageing subjects (55-65 years) and suggest an underestimate of the risk linked to the consummation of this type of hypnotic. If the residual effects of a unique administration of zolpidem on subjects naive to hypnotic can be easily studied in Human, the residual effects of repeated administration on the attentionnels processes and the driving perfomance are more difficult to design in terms of cost and constraints. Indeed, most of time, patients using hypnotics over several weeks and not in unique intake. Furthermore, the joint consumption of psychotropic drugs is frequent, particularly anxiolytics, analgesic derivate from morphine but also alcohol could also increase the driving risk. The effects of this type of association seem even more complicated to study in Human for evident reasons of ethics. In this context, and to complete the data obtained in Human, we would studied the residual effects of chronic intake of hypnotic in the rat with behavioral tests adapted to study attentionnel processes and executive functions in rodents (Test ID/ED and 5CSRTT). In a second time, effects of association with other psychotropics drugs in acute intake were also evaluated. The neuronal mechanisms underlying these effects will also be studied

20 caractérisés. Le candidat, de formation scientifique (Master 2 validé avant le début de la thèse) avec si possible des connaissances dans le domaine de la neuropharmacologie, devra avoir une expérience acquise de la mise en œuvre de tests comportementaux chez le rongeur (avoir effectué un ou des stages au sein d équipes spécialisées dans les études comportementales chez l animal). The candidate must have a scientific formation (5th year of university (master 2) validated before the beginning of the thesis), with if possible, some knowledge in neuropharmacology field. He must have acquired experience in behavioral research in rodents (have made one or several training period in teams specialized in the behavioral studies in animals). Date limite de dépôt : 22 juin 2012 Contact : Dr LELONG-BOULOUARD Véronique, U 1075, Université de Caen, Tél. : ( )

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