CELL THERAPY. Gillian Butler-Browne Institut de Myologie
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- René Gignac
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1 CELL THERAPY Gillian Butler-Browne Institut de Myologie
2 CELLS CAN BE EITHER AUTOLOGOUS or HETEROLOGOUS
3 DIFFERENT TYPES OF CELLS HAVE BEEN DESCRIBED
4 1- Fibres : post-mitotic nuclei 2- Muscle progenitors : satellire cells From T.A. Partridge
5 Transplantation of muscle progenitors Mouse Partridge TA et al, 1989; Morgan JE et al, 1990 Karpati G et al, 1989; Huard J et al, 1989 First clinical trial (heterologous transplantation) Huard J et al, 1992; Tremblay JP et al, 1993 Roy R,et al, 1993; Gussoni E et al, 1992 Karpati G et al, 1989 Very encouraging d après Gussoni E et al, 1992 Disappointing
6 Identified factors in these first failures - immune reponse - death of the injected cells - limited migration - Limited potential to proliferate
7 Direct isolation of satellite cells for skeletal muscle regeneration Montarras et al, Science (2005) - Partridge + Buckingham lab Highly efficent functional engraftement of skeletal muscle stem cells in dystrophic muscle, Cell (2008) - Wagers lab Conclusion : cell amplification reduces the ability of muscle progenitors to make muscle
8 Can be adminstered to all affected muscle groups What is a good candidate for cell therapy? Be available in sufficent quantity Good candidat If neccessary be able to be amplified in clincal conditions Myogenic potential
9 IN THE MOUSE Mesoangioblasts/ pericytes MDSCs De Angelis et al, 1999 Sampaolesi et al, 2003 Sampaolesi et al, 2006 Qu-Petersen et al, 2002 Torrente et al, 2001 Bone Marrow Ferrari et al 1998 Bone Marrow (SP) Gussoni et al 1999 Lapidos et al, 2004
10 Stem cells with myogenic potential described in human tissues Pericytes Dellavalle et al, 2007 SP (muscle) Frank et al, 2006 MAPCs (bone marrow) Mesenchymal stem cells Reyes et al 2001 Dezawa et al, 2005 Mesenchymal stem cells Adipocyte derived mesenchymal stem cells De Bari et al 2003 Rodriguez et al 2005
11 M. Goodell 2003 : Nat Med 12: Reconstitute bone marrow with 1 CD45.2 cell After irradiation mdx mice and bone marrow transplantation : Only 0,12 à 0,14% of the myonuclei donor origin.(ferrari et al 2
12 Science 2003, vol 301, pp
13 Nature (2006) vol 444, pp Autologous cell (+micro-dystrophine) : limited results Problem in amplification? Is the micro-dystrophine functionel? Heterologous cells : Gave postive results but immuno-suppression (cyclosporine) What is the effect of cyclosporine alone? Conclusion : Can they be amplified from humans? pericytes? Look encouraging but many problems remain to be resolved.
14 On the basis of this evidence G. Cossu planned a Phase I/II Clinical Trial: Awaiting permission in Italy Allo trasplantation of mesoangioblasts in DMD patients Outcomes: Primary outcome: Short and long safety of intra-muscular and intra-arterial transplantation of mesoangioblasts Secondary outcome: Efficacy of mesoangioblasts in increasing contractile force of treated DMD patients.
15 21 j post-inj 60 j post-inj -Intra muscular or intra-arterial injection of AC 133 cells into Mice Intra-arteriel << Intra-musculaire But circulating cells need to be converted to make muscle by co-cultivation prior to injection
16 Muscle derived human AC133 Ctr AC+34+ AC+34- More efficient than muscle derived progenitors!! Restore the pool of satellite cells Conclusion : Interesting candidate. Not depleted in DMD. BUT Can they be amplified? Can we convert the circulating cells to make muscle. Torrente proposes : Clinical Trial I/II?
17 2008 Nature Biotech 2007 A new cell type : ips (induced pluripotent stem) BUT much work needs to be done
18 What cells can used used in stem cell therapy? Pluripotent stem cells Muscle progenitor Isolation Amplification Variable Limited Determination variable +++ Administration systemic (tumors?) local
19 STRATEGY Cell candidates Assessment : Myogenic potential Transduction Amplification Controls : Safety Ethics Development : Amplification (large scale for the clinic) Assessment : Maintenance of their potential SOPs
20 We start with a precise question : How can human stem cells with myogenic potential be isolated, transduced, and amplified for clinical trial? We should end with precise answers : SOPs and guidelines which can be transfered to SMEs, applicable in clinical conditions and respecting safety and ethics.
21 WHERE ARE WE TODAY? TODAY : Muscle precursors can be successfully amplified in clinical conditions. Autologous transplanation for small muscles IN THE NEAR FUTURE : Maybe mesoangioblasts AC133 or MSC BUT can they be isolated and amplified in a reproducable way? IN THE MORE DISTANT FUTURE : other types of stem cell: e.g. SP, ips; bone marrow derived..
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24 Les divisions asymétriques représentent un mécanisme potentiel pour la génération de cellules différenciées hautement spécialisées, avec maintien de populations de cellules souches s auto-renouvelant au sein d un tissu. From Rao & Mattson 2001
25 Un exemple les plus illustratifs, la cellule souche de la moelle osseuse From Reya et al 2001 Nature 414:
26 Ré-examen des cellules-souches musculaires : H. Blau 2002 Injections de cellules de moelle de souris GFP dans des souris irradiées. 1ère étape : quelques cellules (combien?) sont retrouvées en périphérie des fibres en position satellite. L'irradiation préalable des muscles augmente cette fréquen 2ème étape : dégénérescence (exercice) sur les muscles irr On retrouve des noyaux GFP dans les fibres régénérées. Toujours quelques cellules satellites GFP+. L'efficacité varie selon les muscles (panniculus carnosus ++
27 Existe-t-il des cellules souches internes au compartiment musculaire?
28 MARQUEURS Cellules souches : Sca-1 CD34 ± Télomérase?? Cellules satellites : M-Cad C-met Pax7 Myf-5 ± CD34 Myf-5 MyoD
29 Données initiales Il existe des cellules à potentiel myogénique : - dans les membres des souris Pax3 -/- (absence de migratio De Angelis et al dans les membres des souris c-met -/- (absence de migrati De Angelis et al dans les souris Pax7-/- (absence de cellules satellites) Seale et al dans les vaisseaux embryonnaires (aorte dorsale) De Angelis et al 1999
30 Cellules SP Isolées à partir de muscle squelettique sur la base de l exclusion du Hoescht (Gussoni et al 19 SCA-1+, CD34 ±, CD45- (Gussoni et al 1999) Pourraient réconstituer le système hématopoïétique?? (Jackson et al 1999) Non adhérentes en culture. Similaires aux cellules isolées par pre-plating Sca-1+, CD34+, CD45-, c-kit- (Qu et al 1998, Lee et al 2000)
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32 Expression de Sca-1 et de CD34 dans le muscle squelettique : Origine des cellules SP? Sca-1 : Stem Cell Antigen (souris, absent chez l homme) Exprimé dans le compartiment vasculaire Absent des cellules en position satellite CD34 : Exprimé dans le compartiment vasculaire Exprimé dans les cellules satellites (changement d isoformes)
33 Expression de Sca-1 et de CD34 dans le muscle squelettique : fibres Sca-1 fibres CD34 vaisseau Sca-1 vaisseau CD34 fibres isolées Sca-1 Pax7 fibres isolées CD34 Pax7 From Zammit & Beauchamp in press
34 Les mesoangioblastes/pericytes chez l homme Nature Cell Biol 2007 IN VIVO Pericytes in vitro Cellules satellites in vitro Co-culture (lacz) avec C2 Cellules sat pericytes Peu ou pas de différenciation spontanée in vitro. Amélioration en co-culture avec des myotubes In vivo : l injection dans des souris SCID/mdx permet la réexpression locale de dystrophine - Nombre maximum de division limité. - Perte de l expression de la télomérase in vitro après 8 passages. -Arret prolifératif par quelle voie? p16? -Hétérogènes? Variation selon le donneur
35 EVALUATION IN VIVO Implantation de cellules humaines dans les muscles en régénération chez la souris Cryodommage + injections de myoblastes humains RAG - / γc - / C5 - Alymphoide, pas de NK Analyse postinjection précoce : 24hrs-5 jours tardive :1-2 mois NB : Ces souris sont aussi utilisées pour d autres systèmes/organes e.g. foie, coeur, etc
36 Analyse quantitative des implantations Detection - des noyaux humains (lamins A/C) - des fibres humaines (spectrin) Ex : 4 semaines post-implantation coupes comptées TA 500 μm Quantité de noyaux humains Quantité de fibres exprimant des protéines humaines Dispersion des noyaux/fibres
37 La cellule musculaire : Cellule souche? Ou fille de cellule souche?
38 Sca-1
39 Myoblastes Sca-1 - Negative CD34 - Negative Lignage- Positive? Activation Blessure/Croissance?? Cellule Souche Sca-1 - Positive CD34 - Negative Lignage- Negative Cellule Satellite Quiescente Sca-1 - Negative CD34 - Positive Lignage (myf5, M-cadherin) - Positive from J.R. Beauchamp
40 Cellule souche (precurseur?) G 2 Mitose S G 1 Cycle cellulaire Spécification Differenciation D après Potten & Loeffler (1990 Development 110:
41 EXEMPLES D APPLICATION EN THERAPIE CELLULAIRE : - SNC : Allogreffes à partir de cerveau fétal (8SA) dans des cas de Parkinson et Huntington. Le but est de vérifier la survie des cellules injectées et la production de dopamine (Parkinson) ou l activité cellulaire (Huntington). Equipe de M. Peschanski. Résultats «positifs» dans le Huntington. - Insuffisance cardiaque : Autogreffe de cellules satellites dans des cas d insuffisance cardiaque post-ischémiq Problèmes d arrythmmies. Cellules mésenchymateus P. Menasche, J.T. Vilquin
42 EXEMPLES D APPLICATION EN THERAPIE CELLULAIRE : -Muscle squelettique DMD : Allogreffes de cellules satellites de donneurs les plus proches possibles, avec immunosuppression. Equipe de J. Tremblay Essais en cours. Résultats préliminaires limités. - Muscle squelettique OPMD : Autogreffe de cellules satellite dans les muscles pharyngés. Essais en Phase I/II : Faisabilité et sécurité. V. Mouly, J. Lacau St Guily
43 En clinique : Essai pour la DMOP Principe : autogreffe pour augmenter la motricité du pharynx 9 patients inclus, 6 évalués (bons résultats) Comment s assurer que c est du à la thérapie cellulaire? Comment suivre les cellules injectées?
44 En clinique : Cible limitée : La thérapie cellulaire peut être utilisée (OPMD Optimisation à prévoir : suivi des cellules injectée Corps entier (DMD) : prévoir d autres solutions (exon-skipp Intermediaire (FSH) : il faut d abord améliorer les paramètre (type cellulaire, conditions d injectio Les outils existent (Rag & Rag/mdx, lignées humaines) Il faut améliorer nos connaissances sur la régénération et l implantation (fibrose, inflammation). Problèmes restant : survie et migration. Localement applicable, mais pas encore en systémique.
45 A limited ability to proliferate poses a problem for cell therapy Transplantation autologue Modification Muscle cell DMD Age Divisions 11 yr 14 Proliferation Loss of proliferative capacity Control 15 yr 28 Cell Therapy?
46 Human Musclederived AC133+ Cells
47 On the basis of this evidence we plan a Phase I/II Clinical Trial: Allo trasplantation of mesoangioblasts in DMD patients Outcomes: Primary outcome: Short and long safety of intra-muscular and intra-arterial transplantation of mesoangioblasts Secondary outcome: Efficacy of mesoangioblasts in increasing contractile force of treated DMD patients.
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