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1 Protocole Fi-LMC Imatinib mésylate + Interféron-alfa 2a pégylé. Version du 26/09/2004 (amendements 1 et 2) ETUDE AFR 10 (CODE ETUDE CSTI 571 AFR19) ESSAI THERAPEUTIQUE DE PHASE I/II EVALUANT L'EFFICACITE ET LA TOLERANCE D UN TRAITEMENT PAR L'ASSOCIATION IMATINIB MESYLATE + INTERFERON-α2A PEGYLE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE EN PHASE CHRONIQUE RESISTANTS OU REFRACTAIRES SUR LE PLAN CYTOGENETIQUE A L'IMATINIB MESYLATE UTILISE EN MONOTHERAPIE PENDANT AU MINIMUM UN AN Etude multicentrique de phase I/II non randomisée avec bénéfice individuel direct Coordination: Dr F. Nicolini Promotion: Hospices Civils de Lyon Inclusions: Mme C. Vigouroux Unité de Recherche Clinique Service d'hématologie Clinique Pavillon E Hôpital Edouard Herriot LYON Cédex 03 Tél : , Fax : FRANCE INTERGROUPE DES LEUCEMIES MYELOÏDES CHRONIQUES - FI (ϕ) LMC - 1/8686

2 TABLE DES MATIERES PRESENTATION DE L'ETUDE INVESTIGATEURS ET LIEUX DE LA RECHERCHE SYNOPSIS OBJECTIFS DE L'ETUDE RATIONNEL Le traitement de la Leucémie Myéloïde Chronique Caractéristiques de la maladie et options thérapeutiques Justifications de l Imatinib mesylate Justification de l'augmentation de dose d'imatinib mesylate Doses d'imatinib mesylate Informations sur l'imatinib mesylate Justification de l'ifn pégylé et de l association Imatinib mesylate et IFNalfa pegylé IFN-α2a pégylé Associations Imatinib mesylate + IFN-α2a non pégylé Associations Imatinib mesylate + IFN-α2apégylé Doses d IFN-α2a pégylé Informations sur l IFN-α2a pégylé CONSIDERATIONS ETHIQUES - COMITE D'ETHIQUE RATIONNEL, RAPPORT BENEFICES/RISQUES PROTECTION DES PATIENTS Consentement éclairé CCPPRB Début de l étude Fin de l'étude Réglementation ASSURANCE SELECTION DES PATIENTS DEFINITION DES ETATS RESISTANTS OU REFRACTAIRES SUR LE PLAN CYTOGENETIQUE, A L'IMATINIB MESYLATE CRITERES D'INCLUSION CRITERES DE NON INCLUSION TRAITEMENTS ADMINISTRATION DE L'IMATINIB MESYLATE Description: formule et stabilité Conservation Mode d'administration Précautions d'emploi ADMINISTRATION DE L'IFN-α2A PEGYLE (PEGASYS ) Le se présente sous forme de flacons prêts à l'emploi Administration du TRAITEMENTS ASSOCIES PROTOCOLE THERAPEUTIQUE Le traitement par Imatinib mesylate Le traitement par IFN-α2a pégylé (Pegasys ) Modifications de doses pour toxicité hématologique Modifications de doses pour toxicités extra-hématologiques Durée du traitement par Imatinib mesylate + IFN-α2a pégylé CRITERES D'EFFICACITE CRITERES D'EFFICACITE DEFINITION DES REPONSES LA SURVIE BILAN INITIAL ET SUIVI DES PATIENTS ENREGISTREMENT EXAMEN ET BILAN INITIAL (VOIR ANNEXE 7) /8686

3 6.3. BILANS LE PREMIER MOIS (VOIR ANNEXE 7) BILANS LES 12 PREMIERS MOIS (VOIR ANNEXE 7) BILANS ULTERIEURS (VOIR ANNEXE 7), JUSQU AU DECES DU PATIENT VISITE DE SORTIE D'ETUDE EVENEMENTS INDESIRABLES Définitions Critères étudiés Transmission et déclaration des effets indésirables ASPECTS METHODOLOGIQUES ET STATISTIQUES NOMBRE ET PRESENTATION DES PATIENTS REMPLACEMENT DES PATIENTS TOLERANCE ESTIMATION DE L EFFICACITE SURVEILLANCE DE L ETUDE EXPLOITATION DES DONNEES ET ASSURANCE QUALITE MONITORING TRAITEMENT DES DONNEES DECLARATION IMMEDIATE DES EVENEMENTS INDESIRABLES FIN PREMATUREE DE L'ETUDE CONFIDENTIALITE RAPPORT FINAL PUBLICATIONS AUDITS AUTORITE D'EXECUTION REFERENCES ANNEXES ANNEXE 1 : DEFINITIONS : RCH, RCM, RCP, RCm, RCC, ACCELERATION, ACUTISATION ANNEXE 2 : CRITERES DE TOXICITE (NCI/NIH) ANNEXE 3 : DECLARATION D HELSINKI ANNEXE 4 : LETTRE D INFORMATION ANNEXE 5: CONSENTEMENT ECLAIRE ANNEXE 5BIS: CONSENTEMENT ECLAIRE GENETIQUE ET BIOLOGIQUE ANNEXE 6: FICHE D ENREGISTREMENT ANNEXE 6BIS:FICHE DE RETOUR D'ENREGISTREMENT ANNEXE 7: SUIVI CLINIQUE ET BIOLOGIQUE ANNEXE 8: AVIS DU CCPPRB ANNEXE 9: ASSURANCE ANNEXE 10: ASSOCIATIONS MEDICAMENTEUSES AVEC L'IMATINIB MESYLATE ANNEXE 11: FICHE PRODUIT PEGASYS /8686

4 PRESENTATION DE L'ETUDE Titre ESSAI THERAPEUTIQUE DE PHASE I/II EVALUANT L'EFFICACITE ET LA TOLERANCE D UN TRAITEMENT PAR L'ASSOCIATION IMATINIB MESYLATE + INTERFERON ALFA 2A PEGYLE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE EN PHASE CHRONIQUE RESISTANTS OU REFRACTAIRES SUR LE PLAN CYTOGENETIQUE A L IMATINIB MESYLATE UTILISE EN MONOTHERAPIE PENDANT AU MINIMUM UN AN Nom des produits Imatinib mesylate, Interféron-alfa 2a pégylé Période d'étude Mars 2004 Mars 2005 Comité de pilotage Coordonnateur Investigateurs Biostatisticien Promoteur Enregistrement des patients Surveillance de l étude Déclaration d'évènements indésirables graves - Nicolini F, Michallet M, Mahon F-X, Rousselot Ph, Guilhot F, Rigal-Huguet F., Legros L, Cony-Makhoul P, Preudhomme C, Marit G. - Nicolini F. Abgrall J.F, Bouscary D, Brière J, Buzyn A, Castaigne S, Cony-Makhoul P, De Revel T, Dumont J, Facon T, Gardembas M, Goldschmidt E, Guerci A, Guilhot F, Guyotat D, Huguet F, Ifrah N, Legros L, Mahon F-X, Maloisel F, Marit G, Michallet M, Najman A, Nicolini F, Pautas. C, Reiffers J, Rio B, Rousselot P, Tulliez M, Vey N, Vigier M. Lé Q-H. Hospices Civils de Lyon- Hôpital Edouard Herriot Mme Céline VIGOUROUX Unité de recherche clinique Service d'hématologique Clinique Hôpital Edouard Herriot 5, place d'arsonval LYON Cedex 03 Tél : Fax : /8686

5 INVESTIGATEURS ET LIEUX DE LA RECHERCHE Centre n 01 : Pr GUILHOT François. Département d'hématologie et Oncologie - Hôpital Jean Bernard - CHU de Poitiers POITIERS Cédex Tél : Fax : Centre n 02 : Pr REIFFERS Josy; Pr MARIT Gérald ; Pr MAHON François-Xavier ; Dr TABRIZI Reza ; Pr BOIRON Jean-Michel ; Dr PIGNEUX Arnaud, Dr LEGUAY Thibaut ; Dr BOUABDALLAH Kamal Service d'hématologie Clinique, Avenue de Magellan - Hôpital Haut Lévêque PESSAC Tél : Fax : Centre n 03 : Dr ROUSSELOT Philippe. Fédération d'hématologie et d'oncologie - Service Clinique des Maladies du Sang - Myosotis 3ème étage - Hôpital Saint Louis - 1 Avenue Claude Vellefaux PARIS Cedex 10 Tél : Fax : Centre n 04 : Dr RIGAL-HUGUET Françoise ; Dr NOUVEL Christiane. Service d'hématologie Clinique- Hôpital Purpan TOULOUSE Tél : Fax : Centre n 05 : Dr BUZYN Agnès. Service d Hématologie Clinique-Hôpital Necker-Enfants Malades PARIS Tel : Fax : Centre n 06 : Dr. MALOISEL Frédéric. Service d'onco-hématologie - Hôpital de Hautepierre - Avenue Molière STRASBOURG Tél : Fax : Centre n 07 : Pr FACON Thierry. Service des Maladies du Sang - Hôpital Claude Huriez - Place de Verdun LILLE Tél : Fax : Centre n 08 : Dr GUERCI Agnès. Service de Médecine A - C.H.U. Brabois - Allée du Morvan VANDOEUVRE LES NANCY Tél : Fax : Centre n 09 : Pr TULLIEZ Michel. Laboratoire d'hématologie - Hôpital Henri Mondor - 51 Av Maréchal de Lattre de Tassigny CRETEIL Tél : Fax : Centre n 10 : Dr CHEVALLIER Patrice Dr DUBRUILLE Viviane Dr VIGOUROUX Stéphane Service d'hémato-cancérologie - CHU Hôtel-Dieu - Place Alexis Ricordeau - BP NANTES Tél : Fax : Centre n 11 : Pr BERTHOUX. Service d'hématologie Clinique- Hôpital Morvan - 5 Avenue Foch BREST Tél : Fax : Centre n 12 : Pr IFRAH Norbert - Dr GARDEMBAS-PAIN Martine. Service de Médecine D - C.H.U. d'angers - 4 Rue Larrey ANGERS, Cedex 01. Tél : Fax : Centre n 13 : Dr NICOLINI Franck Pr MICHALLET Mauricette. Service d'hématologie - Hôpital Edouard Herriot - 5 Place d'arsonval LYON Cedex 03 Tél : Fax : Centre n 14 : Dr VEY Norbert. Service d'hématotologie- Institut Paoli -Calmette Boulevard Sainte Marguerite MARSEILLE Cedex 9 5/8686

6 Tél : Fax : Centre n 15 : Dr LEGROS Laurence. Service d Hématologie Hôpital Archet Rte de St Antoine BP 3079, NICE Cedex 3 Tel : Fax : Centre n 16 : Pr GUYOTAT Denis. Service d'hématologie Clinique-Hôpital Nord-St Priest en Jarez SAINT ETIENNE Cedex 2 Tél : Fax : Centre n 17 : Pr BRIERE Jean. Service d'hématologie - Hôpital Beaujon Bd du Général Leclerc CLICHY Tél : Fax : Centre n 18 : Pr NAJMAN Albert Dr FOUILLARD Loïc. Service des Maladies du Sang - CHU Saint Antoine Rue du Fg Saint Antoine PARIS Tél : Fax : Centre n 19 : Dr RIO Bernard. Service d Hématologie 1 place du Parvis Notre Dame -CHU Hôtel Dieu Paris Cedex 04 Tel : Fax : Centre n 20: Dr De REVEL Thierry. Service d'hématologie Hôpital Percy 101, avenue Henri Barbusse CLAMART Cédex Tel : Fax : Centre n 21: Dr DUMONT Janine. Service d'hématologie Institut Curie 26, rue d'ulm PARIS Cédex 05 Tel : Fax : Centre n 22: Dr BOUSCARY Didier. Service d'hématologie Hôpital Cochin 27, rue du faubourg Saint Jacques PARIS Cédex 14 Tel : Fax : Centre n 23: Pr CASTAIGNE Sylvie. Service d'hématologie Hôpital A. Mignot 177, rue de Versailles LE CHESNAY Cédex Tel : Fax : Centre n 24: Dr GOLDSCHMIDT Emma. Service des Maladies Sanguines immunitaires et Tumorales Hôpital Paul. Brousse 12, avenue Paul Vaillant Couturier VILLEJUIF Tel : Fax : Centre n 25: Dr Magda PASZEK-ALEXIS. Service d Hématologie CHR Hôpital de la Source 14, av. de l Hôpital ORLEANS Tel : /8686

7 SYNOPSIS Investigateur coordonnateur Objectif Principal F. NICOLINI Etudier les taux de réponse cytogénétique (% de mitoses Ph1 + ) et moléculaire après 1 an d association Imatinib mesylate + Interféron-α2a pégylé. Objectifs Secondaires - Evaluer la tolérance de l association - Evaluer le maintien de réponse hématologique complète - Estimer la survie de la population traitée Critères d'inclusion - LMC Ph1 + en phase chronique confirmée par un examen cytogénétique, en rémission hématologique complète sous Imatinib mesylate. - Absence de rémission cytogénétique majeure lors de l'inclusion, après un minimum de 1 an de traitement par Imatinib mesylate seul, dont un minimum de 90 jours à une dose 600 mg/jour. - Hommes et femmes 18 ans. - Consentement éclairé signé. - Pas de greffe de Cellules Souches Hématopoïétiques envisagée. - Performans status grade 0-2 (ECOG). - SGOT et SGPT <3N - Bilirubine sérique < 1,5 N - Créatinine sérique < 1,5 N Produits à l'étude - IMATINIB MESYLATE Glivec - Forme: Gélules à 100 mg. - Voie: Voie orale. - Doses de départ: 600 mg/jour - Adaptation posologique: Se référer au chapitre 4 pour les détails. - Durée du traitement: Jusqu à échec, intolérance, décision du patient et/ou médecin, décès. - INTERFERON ALFA 2A PEGYLE - Forme : - Voie d administration: - Doses de départ et Durée du traitement: - Adaptation posologique: Statistiques Pegasys Seringues prêtes à l'emploi. Voie sous-cutanée. 90 µg une fois par semaine jusqu à échec, intolérance, décision du patient et/ou médecin, décès. Se référer au chapitre 4 pour les détails. Essai multicentrique de phase I/II, ouvert, non randomisé, avec bénéfice individuel direct. - Nombre de patients: 30 patients. Critères de jugement - Efficacité: - Taux de réponse cytogénétique (% de mitoses Ph1 + au caryotype) et moléculaire après 1 an d association Imatinib mesylate + Interféron-α pégylé. - Maintien de réponse hématologique complète. - Survie. - Tolérance: - Tolérance hématologique jugée sur le nombre et l intensité des périodes de cytopénie. - Tolérance extra-hématologique. Période de recrutement Mars 2003 Mars 2005 Durée de l étude Mars 2003 Février /8686

8 1. JUSTIFICATION ET OBJECTIFS DE L'ETUDE Objectifs de l'étude. - Objectif primaire: Etudier les taux de réponse cytogénétique (% de mitoses Ph1 + en caryotypie conventionnelle) et moléculaire, après traitement associant IFNα2a pégylé + Imatinib mesylate, de patients atteints de LMC chromosome philadelphie positive réfractaires ou résistants sur le plan cytogénétique après un an de traitement ou plus par Imatinib mesylate, dont au moins 90 jours à une posologie de 600 mg/jour. - Objectifs secondaires: - Apprécier la tolérance hématologique et extra-hématologique de l'association. - Etudier le maintien de la réponse hématologique complète. - Estimer la survie globale Rationnel Le traitement de la Leucémie Myéloïde Chronique Caractéristiques de la maladie et options thérapeutiques. La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif caractérisé par la présence d'une anomalie chromosomique récurrente quasi constante, le chromosome Philadelphie (Ph1 + ) 1,2. Cette anomalie est une translocation réciproque acquise, la t(9;22) (q34.1; q11.2) correspondant à une transposition du proto-oncogène c-abl (chromosome 9) sur le gène Bcr (chromosome 22) 3. Le gène chimérique Bcr-Abl est transcrit en un ARN messager chimérique 4, puis traduit en une protéine chimérique de 210 kda (p210) à activité tyrosinekinase responsable de la transformation leucémique 5,6. L activité tyrosine kinase de la protéine de fusion Bcr-Abl est responsable de sa capacité transformante 7. L'âge médian au diagnostic de la LMC est de 45 ans. La maladie évolue en deux phases, une phase chronique qui dure en moyenne 42 mois, puis une phase de transformation (phase accélérée ou crise blastique) d une durée médiane de 3 à 6 mois. La survie médiane des patients en phase chronique et traités par chimiothérapie conventionnelle (Busulfan, Hydroxyurée) est de 3 à 5 ans, l'évolution se faisant inéluctablement vers une transformation aiguë 8. La transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques, possible dans environ 18% des cas, reste jusqu ici la seule thérapeutique éradicatrice de la maladie 9. Les résultats sont d autant meilleurs si elle a lieu dans les 12 mois suivant le diagnostic, avec une survie de l ordre de 70% à 5 ans 10,11. L autogreffe de cellules souches hématopoïétiques en phase chronique, bien 8/8686

9 qu ayant donné des résultats encourageants 12 reste controversée, en l absence d étude randomisée publiée. L interféron-α (IFN-α) introduit au début des années représente une option thérapeutique majeure pour les patients non éligibles pour la transplantation de cellules souches hématopoïétiques. En effet, l IFN-α en monothérapie peut induire 85 à 90% de Rémissions Hématologiques Complètes (RCH), 6-30% de Rémissions Cytogénétiques Majeures (RCM), et 4-12% de Rémissions Cytogénétiques Complètes (RCC) 14. Les taux de rémissions cytogénétiques sont associés à une survie prolongée L association de l Aracytine sous-cutanée en cures discontinues à l IFN-α a permis d améliorer encore ces résultats 19, Justifications de l Imatinib mesylate. L Imatinib mesylate (4-[4-méthyl-1-piperazinyl)méthyl]-N-[4-méthyl-3-[[4-(3- pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phényl]benzamide méthanesulfonate) exerce une inhibition quasi spécifique et compétitive de l activité tyrosine kinase de la protéine de fusion Bcr-Abl, démontrée dans des lignées cellulaires Bcr-Abl + et dans des cellules primaires de LMC Cette activité anti-leucémique a également été démontrée in vivo chez l animal 25. Les premiers essais cliniques avec cette molécule ont débuté en Juin 1998, où un essai de phase I a permis de déterminer les doses thérapeutiques adéquates 26. Cent quarante-neuf patients ont été inclus. Les patients en phase chronique (n=84) ont reçu des doses d Imatinib mesylate de 25 mg à 1000 mg par jour. Parmi ces patients, 37 étaient en résistance ou en rechute hématologique, 33 en résistance ou en rechute cytogénétique et 14 intolérants, à l IFN-α. La durée médiane de la maladie était de 3,8 ans. La durée médiane de traitement par Imatinib mesylate était de 310 jours. Parmi les 54 patients qui ont été traités à 300 mg/jour ou plus, 53 (98%) ont été mis en RCH; parmi eux 29 soit 53% ont eu une RCM ou une Rémission Cytogénétique mineure (RCm). Parmi les répondeurs cytogénétiques, 17 étaient en réponse majeure et 7 en RCC. Des réponses cytogénétiques ont été observées dès le 2 ème mois de traitement. Le temps médian pour obtenir la meilleure réponse cytogénétique a été de 148 jours (48-331). Parmi les 7 patients en RCC, 1 patient était en réponse moléculaire complète. L Imatinib mesylate en monothérapie a ensuite été testé au cours d un essai de phase II, chez 532 patients atteints de LMC phase chronique, résistantes, réfractaires ou intolérantes à l IFN-α (résistants hématologiques: 157 patients (30%); résistants cytogénétiques 183 patients (34%), intolérants 192 patients (36%)) 27. Les durées médianes d évolution de la maladie depuis le diagnostic étaient respectivement de 34, 42 et 26 mois pour les 3 cohortes de patients. L âge médian des malades était de 56 ans. Les patients ont reçu 254 jours d Imatinib mesylate à la posologie de 400 mg/jour. Après 18 mois de traitement le taux de RCM était de 60% (41% en RCC et 19% en RCP). Le taux global de RCM est à 26 mois de 9/8686

10 64% (dont 49% de RCC). L analyse des réponses cytogénétiques montre que les patients inclus pour intolérance sont plus fréquemment en RCC que les patients inclus pour résistance cytogénétique ou hématologique. Les effets secondaires mineurs- les plus fréquents ont été des nausées (40% des patients), des crampes musculaires, œdème du visage (10% des patients), fatigue et diarrhée. L Imatinib mesylate est actuellement en cours d évaluation dans un essai thérapeutique randomisé de phase III (Etude Novartis CSTI ) où l Imatinib mesylate utilisé en monothérapie à la dose de 400 mg/jour est comparé à l association IFN-α + Aracytine dans le traitement des LMC phase chronique de novo au diagnostic. Mille cent six patients ont été inclus dans cette étude internationale et les résultats préliminaires confirment les résultats remarquables de l Imatinib mesylate par rapport à l association IFN-α + Aracytine avec 96% de RCH à 12 mois vs 67%, 84% de RCM à 12 mois vs 30%, respectivement. 1,5% transformations blastiques ont été observées dans la branche Imatinib mesylate vs 7% dans la branche IFN-α + Aracytine, toujours à 12 mois (The IRIS study, CSTI newsletter, 5 th issue, July 2002). Par ailleurs, l Imatinib mesylate a été utilisé au cours d essais thérapeutiques de phase II dans les phases accélérées (235 patients 28 ) et blastiques (226 patients 29 ) de la maladie. Malgré des résultats inégalés jusqu ici avec obtention de RCC même à ce stade-là de la maladie, la plupart des patients ont évolué vers une résistance progressive au traitement par Imatinib mesylate Justification de l'augmentation de dose d'imatinib mesylate. L'incidence globale de la résistance à l'imatinib mesylate à 2 ans chez les patients atteints de LMC en phase chronique résistante à l'ifn-α est de 10% 30. Plusieurs mécanismes peuvent concourir à l'émergence de clones Ph1 + résistants: hyperexpression de Bcr-Abl, amplification du gène Bcr-Abl, mutations du site actif de l'imatinib, élévation des taux sériques d'α1-glycoprotéine acide (chélateur de l'imatinib) et évolution clonale. Sur le plan clinique, une approche intéressante pour contourner cette résistance, peut passer par l'augmentation de la dose quotidienne d'imatinib. Dans une étude récemment publiée, Kantarjian et al. 30 rapportent des taux de réponse cytogénétique globale de 43% (9 réponses sur 21 patients, 1 RCC), chez des patients résistants ou réfractaires sur le plan cytogénétique à l'imatinib mesylate, après augmentation de dose (soit passage de 300 mg/j à 600 mg/j ou de 400 mg/j à 800 mg/j), cependant, le recul était insuffisant (8 mois) pour apprécier de manière correcte la durée et la solidité de la réponse. Néanmoins, il semble licite de proposer dans la présente étude une majoration de dose d'imatinib mesylate, en association avec l'ifn-α pégylé Doses d'imatinib mesylate. Basé sur les études rapportées aux paragraphes précédents, il semble raisonnable de proposer d'inclure uniquement des patients ayant reçu une dose 10/8686

11 continue d Imatinib mesylate (Glivec ) à 600mg/j au moins, pendant un minimum de 3 mois, car cette augmentation de dose est susceptible d'induire des réponses cytogénétiques secondaire. Pour les patients n'ayant pas répondu à cette escalade de dose, l'imatinib mésylate à la dose initiale de 600 mg/jour sera associé à une dose initiale de PEG-IFN-α2a (Pegasys ) de 90 µg/semaine à maintenir tant que la tolérance hématologique le permet Informations sur l'imatinib mesylate. Formule moléculaire: C3OH35N7SO4 Poids moléculaire: D.C.I./Nom commercial: STI 571, Imatinib mesylate / Gleevec (USA) Glivec (Europe). Informations générales : se reporter aux mentions légales Justification de l'ifn pégylé et de l association Imatinib mesylate et IFN-alfa pegylé IFN-α2a pégylé. Le profil pharmacocinétique de l'ifn-α est caractérisé par de larges variations de ses concentrations sériques par semaine. L'addition covalente d'un radical pégylé (PEG) de 40 Kd à la molécule d'ifn-α2a rallonge de dix fois la demi-vie de la molécule native, ce qui permet une administration hebdomadaire. Des études précliniques ont démontré que la molécule pégylée conservait ses capacités anti-prolifératives et anti-virales originales. Des essais de phase 1, ont permis de démontré que la tolérance de la molécule pégylée était meilleure que celle de l'ifn natif, ce qui améliorait l'observance. Bien que la supériorité de l'ifn-α2b pégylé sur son équivalent non-pégylé n'ait pas été démontrée dans le traitement des LMC phase chroniques nouvellement diagnostiquées (M. Michallet et al., soumis), l'ifn-α2a pégylé, sensiblement différent de l'ifn-α2b pégylé, semble donner des résultats supérieurs à l'ifn-α2a non pégylé 31, dans une étude randomisée incluant 144 patients. Les taux de RCH à 6 mois sont de 66% pour PEG- IFN-α2a vs 42% pour IFN-α2a et de RCM à 12 mois sont de 35% pour PEG-IFN-α2a vs 18% pour IFN-α2a Associations Imatinib mesylate + IFN-α2a non pégylé. L Imatinib mesylate induit jusqu à 60% de RCM chez les patients atteints de LMC en phase chronique résistantes, réfractaires ou intolérantes à l IFN, après un suivi médian de 18 mois 27. En d autres termes, 40% des patients n atteignent pas la RCM dans les limites de ce suivi. Une étude rétrospective des patients français inclus dans cette étude internationale, menée au sein du groupe Fi-LMC a pu montrer que 103/225 patients analysables (46 %) après un an de traitement, ne sont pas en RCM 32. In vitro, l Imatinib mesylate et l IFN-α ont un effet inhibiteur de la 11/8686

12 prolifération additif ou synergique sur des lignées cellulaires Ph + et dans des cultures de progéniteurs médullaires primaires Ph + en milieu semi-solide 33,34, mais également inducteur d apoptose 35. Par ailleurs, l analyse de la réponse moléculaire quantitative de cellules prélevées à 35 patients atteints de LMC en phase chronique précoce, tardive ou blastique, et exposées in vitro à l Imatinib mesylate, IFN-α et Aracytine seuls ou associés, a montré une plus grande efficacité de l association Imatinib mesylate + IFN-α dans les phases tardives et blastiques de la maladie 36. D après ces données, une étude de phase I/II a été menée à partir de Juin 2001, visant à déterminer la tolérance et l efficacité de l association d IFN-α + Imatinib mesylate 37 chez des patients atteints de LMC en phase chronique. Les patients recevaient 400 mg/jour d Imatinib mesylate et, 2 semaines plus tard IFNα à 3 MUI x 3 semaine pour une cohorte et 3 MUI 7 jours sur 7 pour une deuxième cohorte. La toxicité extra-hématologique de l Imatinib mesylate n a pas été majorée, mais l effet myélosuppresseur de l Imatinib mesylate a été majoré, nécessitant plusieurs réductions de dose. La majorité des patients ont atteint la RCH, mais le suivi était insuffisant pour juger de la réponse cytogénétique. Il faut signaler le cas d un patient en crise blastique autogreffé avec un greffon prélevé en rémission complète, qui a reçu en post-autogreffe un traitement par Imatinib mesylate (400 mg/jour) + IFN-α 5 MUI, 5 jours sur 7 avec une tolérance correcte et obtention d une RCH Associations Imatinib mesylate + IFN-α2apégylé. Une étude de phase 1/2 visant à juger de l efficacité de l association PEG- IFN-α2b (0,5, 1, 2, 3, 4, 5 et 6 µg/kg/semaine) + Imatinib mesylate (400 mg/j) (Etude PISCES) chez les patients atteints de LMC phase chronique, a montré une efficacité importante de l association. En effet, parmi les 49 LMC phase chronique récemment diagnostiquées, 92,7% étaient en RCH, 50% en RCM (14% en RCC) sur les 21 patients évaluables à 12 mois. Néanmoins les toxicités hématologiques étaient nombreuses (>70% toxicités hématologiques de grade 3/4), ayant obligé une réduction des doses de PEG-IFN-α 2b. La toxicité extra-hématologique grade 3/4 était acceptable 39. Une étude italienne de phase 1/2, chez 77 patients atteints de LMC en phase chronique d diagnostic récent traités par Imatinib mesylate 400 mg/j + PEG-IFN-α2b à 50, 100 et 150 µg/semaine (doses équivalentes à 3, 5 et 10 M UI/j 7j/7d IFN-α2b non-pégylé), rapporte sensiblement les mêmes résultats. Cinquante sept patients avait été traités pendant au moins 6 mois, 93% étaient en RCH et 60% en RCM à 6 mois. Trente-cinq pourcent des patients ont interrompu le PEG-IFN-α2b à 9 mois pour toxicité hématologique de grade 3/4 répétées 40. Enfin une troisième étude 41 de phase 1/2 menée chez 32 patients atteints de LMC phase chronique traités par Imatinib (Glivec ) 400 mg/j + PEG-IFN-α 2a (Pegasys ) à 90, et 180 µg/semaine, et par Imatinib 300mg/j + PEG-IFN-α2a à 90, et 180 µg/semaine, montre des résultats concordants. Le taux global de RCH à 2,5 et 3 mois était de 94%, le taux de RCM à 68% dont 29% de RCC. Les effets indésirables non-hématologiques de 12/8686

13 grade 3 étaient de 15% (syndrome pseudo-grippal, douleurs osseuses) et la toxicité hématologique de grade 3/4 était observée de manière globale chez 40% des patients, surtout dans les cohortes 180 µg/semaine et 400mg/j d'imatinib. La toxicité hématologique de l'association semblait moins prononcée si l'association était débutée après 6 semaines de traitement par Imatinib seul Doses d IFN-α2a pégylé. Un mois après l'augmentation de dose d'imatinib (pour les patients qui étaient à 400mg/j avant inclusion), celui-ci est associé à une dose initiale de PEG-IFN-α2a (Pegasys ) de 90 µg/semaine à maintenir tant que la tolérance hématologique le permet Informations sur l IFN-α2a pégylé. Composition : IFN recombinant -2a pégylé (Pegasys ). Formes : Pegasys : Seringues pré-remplies de 0,5 ml contenant 135 µg/0,5 ml et 180 µg/0,5 ml d'interféron recombinant α-2a pégylé prêtes à l'emploi. Mode d administration : SC. Informations générales : Cf Annexe CONSIDERATIONS ETHIQUES - COMITE D'ETHIQUE Rationnel, rapport bénéfices/risques L Imatinib mesylate utilisé en monothérapie permet d'obtenir 49% de réponses cytogénétiques majeures chez des patients atteints de LMC en phase chronique, antérieurement traités par IFN et résistants, réfractaires, ou intolérants à cette cytokine. Cependant, environ la moitié des patients n'atteignent pas les critères de rémission cytogénétique majeure, ce qui représente un caractère péjoratif en terme de survie L'association Imatinib mesylate + IFN-α additive et synergique in vitro, semble licite à proposer à ce type de patients, à l'exclusion, bien entendu, des patients ayant présenté une intolérance non-hématologique de grade 3 à l'ifn-α antérieurement Protection des patients Consentement éclairé. La participation des patients à l étude est volontaire. Il est de la responsabilité de chaque investigateur d'expliquer à chaque patient les modalités de l'étude, les bénéfices potentiels et les risques possibles du fait de sa participation à l'étude, ainsi que son droit de sortir de l'étude à tout moment sans que la qualité du suivi médical en soit affectée. Il est aussi de sa responsabilité d'obtenir de la part du patient le consentement éclairé signé avant toute investigation concernant cette étude (voir Annexes 4 et 5: information au patient et consentement éclairé). Deux copies du consentement signé seront 13/8686

14 effectuées : une pour le patient, l autre sera anonymisée et adressée au promoteur de l étude lors de la demande d inclusion CCPPRB. Le protocole ainsi qu'une copie de l'information au patient et du formulaire de Consentement éclairé seront soumis pour avis au Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB) du Centre Léon Bérard de Lyon. Aucune modification du protocole ne pourra se faire sans accord commun entre les investigateurs et le promoteur. Cette modification sera alors présentée sous forme d'amendement écrit. Le CCPPRB du Centre Léon Bérard de Lyon, sera sollicité pour avis sur tout amendement (voir Annexe 8) Début de l étude. L étude débutera après réception de l avis favorable du CCPPRB et après déclaration à l Agence Française de Sécurité des Produits de Santé (AFSSAPS) par les Hospices Civils de Lyon, promoteur. On demandera le curriculum vitae des investigateurs principaux et des autres investigateurs participant à l'étude, ainsi que l accord signé de chaque investigateur principal pour sa participation à l'étude Fin de l'étude. En accord avec la Déclaration d'helsinki, l'étude sera interrompue prématurément en cas de survenue d'évènements indésirables graves indiquant que le risque encouru par les prochains patients est supérieur au bénéfice attendu Réglementation. Les investigateurs conduiront l'étude en conformité avec la Déclaration d'helsinki actualisée (voir Annexe 3), la loi N du 20 décembre 1988 et ses modifications relatives à la protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales ("loi Huriet") et la "loi Informatique et Libertés". L étude se déroulera dans le respect des Règles de Bonnes Pratiques Cliniques de la Communauté Européenne Assurance Le promoteur a souscrit une assurance spécifique à la recherche (voir Annexe 9). 3. SELECTION DES PATIENTS Définition des états résistants ou réfractaires sur le plan cytogénétique, à l'imatinib mesylate. Dans ce protocole, les patients sont définis comme résistants sur le plan cytogénétique au traitement par Imatinib mesylate, lorsque aucune réponse cytogénétique majeure n'a été observée après un minimum de un an de traitement par 14/8686

15 cette molécule, dont au minimum 90 jours à la dose 600 mg/jour, au cours des 3 mois précédent l inclusion. Les patients sont définis comme réfractaires à l'imatinib mesylate, lorsqu'une réponse cytogénétique (complète, majeure) a été observée, mais qu'elle est perdue sur le (les) caryotype(s) ultérieurs malgré la poursuite de la molécule et son augmentation de dose pendant au minimum 90 jours, dans les 3 mois précédent l entrée dans l étude, à la dose 600 mg/jour, avec une durée totale de traitement minimale de un an Critères d'inclusion. Avoir tous les critères suivants : - Homme ou femme 18 ans. - LMC chromosome Philadelphie positive en phase chronique et en rémission hématologique complète sous Imatinib mesylate. - Absence de rémission cytogénétique majeure (voir définition Annexe 1). après un minimum de 1 an de traitement par Imatinib mesylate en monothérapie, dont au moins 90 jours, dans les 3 mois précédent l entrée dans l étude, à une posologie 600 mg/jour. - Consentement éclairé signé. - Pas de greffe de Cellules Souches Hématopoïétiques envisagée. - Performance Status 2. - SGOT et SGPT < 3 x la limite supérieure de la normale. - Créatininémie < 1,5 x la limite supérieure de la normale. - Bilirubinémie < 1,5 x la limite supérieure de la normale. - β-hcg négatives pour les patients de sexe féminin, en âge de procréer. NB : Les patients ayant présenté, dans le passé, une intolérance hématologique transitoire à la dose de 400mg/j d Imatinib mesylate pourront être inclus Critères de non inclusion - Absence de rémission hématologique complète. - Atteinte extra-médullaire. - Antécédent d'intolérance non-hématologique de grade 3 à l'ifn, ayant persisté plus d'un mois chez un patient ayant reçu un traitement comportant de l'ifn-α administré à la dose d'au moins 25 M UI/semaine. - Syndrome dépressif non contrôlé. - Dysthyroïdie non contrôlée. - Pathologie auto-immune associée, non contrôlée. - Patientes en âge de procréer, n'ayant pas de barrière contraceptive. - Pathologie cardiaque de grade 3/4 (critères NCI). - Autre traitement expérimental associé. - Autre cancer évolutif, à l'exception d'un carcinome in situ du col utérin ou d'un carcinome baso-cellulaire. 15/8686

16 - Performans Status >2. - Séropositivité HIV connue. - Hépatite virale chronique active connue. 4. TRAITEMENTS Administration de l'imatinib mesylate Description: formule et stabilité. Le produit se présente sous forme de gélules à 100 mg d Imatinib mesylate Conservation. Conserver l'imatinib mesylate à une température n excédant pas 25 C. Le médicament ne doit pas être utilisé après sa date de péremption. Les conditions de conservation d'imatinib mesylate sont décrites sur le conditionnement Mode d'administration. - Voie orale. - A la dose de 600 mg/jour (6 gélules à 100 mg), en continu, la dose initiale est ensuite adaptée (cf 5.3) - En une prise quotidienne, au milieu d'un repas, en position assise, avec 250 ml d eau. L'espace de 24 heures entre les prises doit être respecté Précautions d'emploi. - Le paracétamol, notamment à doses élevées est fortement déconseillé en association avec l'imatinib mesylate. - Les médicaments métabolisés par les cytochromes P450 peuvent interagir avec l'imatinib mesylate (voir Annexe 10) et doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique régulières Administration de l'ifn-α2a pégylé (Pegasys ) Le se présente sous forme de flacons prêts à l'emploi. Le Pégasys se présente sous forme de seringues pré-remplies de 0,5 ml prêtes à l'emploi, dosées à 135 µg/0,5 ml et 180 µg/0,5 ml. Mode d administration : SC Informations générales : Cf Annexe 11. Les flacons se conservent au réfrigérateur jusqu'à utilisation Administration du Le traitement est donné par voie sous cutanée en une injection par semaine, après désinfection de la peau Traitements associés. 16/8686

17 - Les patients présentant une neutropénie < 1, /l seront traités par lénograstime de façon à maintenir un taux de neutrophiles entre 1,5 et 7, /l. Le traitement sera initié à la dose de un flacon de Granocyte 34 (soit 263 µg/injection), en sous-cutané, 3 fois par semaine, administré par une infirmière à domicile. La NFS de surveillance sera bi-hebdomadaire pendant un minimum d un mois afin d adapter les doses de lénograstime (à 2 ou 1 injcetion(s)/semaine par exemple). - Les injections d'ifn-α2a pégylé seront précédées de la prise préventive d'ibuprofène (Advil par exemple) 400 mg 1/2 heure avant l'injection et éventuellement 1 heure après, et quand nécessaire dans la semaine qui suit l'injection sans dépasser la dose de 1200 mg d'ibuprofène par jour. - En cas de troubles digestifs (nausées) un antiémétique de type métoclopramide (Primpéran )ou éventuellement sétrons pourra être associé. - En cas de syndrome œdémateux, un traitement diurétique pourra être utilisé et la kaliémie sera surveillée. - En cas de crampes, un traitement par dérivés de la quinine (Hexaquine ), une supplémentation magnésienne et calcique pourront être proposés. - En cas de gastralgies, un traitement par oméprazole (Mopral ) est autorisé, ainsi que la prise de pansements gastriques, mais à distance de la prise d Imatinib mesylate. - L'administration concomitante d'hydroxy-urée (Hydréa ) est proscrite, car témoignera d'une perte de RCH, critère de sortie du protocole Protocole thérapeutique Le traitement par Imatinib mesylate. Tous les patients auront dû recevoir une majoration des doses d'imatinib mesylate a un minimum de 600 mg/jour pendant une durée 90 jours, au cours des 3 mois précédent l entrée dans l étude. Les patients traités à 600 mg/jour avant l'entrée dans l'étude, continueront à cette dose, pour les patients traités à 800 mg/jour avant entrée dans l étude, la posologie de l'imatinib mesylate sera ramenée à 600 mg/jour. L'association Imatinib mesylate + IFN-α2a pégylé sera démarrée dès l'inclusion. L association Imatinib mesylate + IFN-α2a pégylé sera poursuivie si une rémission cytogénétique majeure est obtenue à 1 an et au delà, sinon, le traitement est laissé au libre choix du clinicien Le traitement par IFN-α2a pégylé (Pegasys ) Les trente patients seront traités par l'ifn-α2a pégylé (Pegasys ), associé immédiatement à l'imatinib mesylate à 600 mg/jour. Le traitement par IFN-α2a pégylé sera initié à la dose de 90 µg/semaine (sur la foi des données rapportées en ) et la tolérance hématologique sera appréciée régulièrement (voir Annexe 7) Modifications de doses pour toxicité hématologique. 17/8686

18 Les doses d Imatinib mesylate et d'ifn seront modifiées comme suit en cas de toxicité hématologique (NB : les critères de toxicité hématologique du NCI ne sont applicables dans ce contexte d hémopathie): En cas de premier épisode de toxicité hématologique de grade 3 (PNN >500/mm 3 et <1000/mm 3 et/ou plaquettes >10 000/mm 3 et <50 000/mm 3 ), l association sera interrompue jusqu à récupération d un grade < 2 (PNN >1000/mm 3 et/ou plaquettes >50 000/mm 3 ), puis l association sera reprise à la même dose qu antérieurement. En cas de deuxième épisode de toxicité hématologique de grade 3 ou de premier épisode de toxicité hématologique de grade 4 (PNN <500/mm 3 et/ou plaquettes <10 000/mm 3 ), après récupération hématologique à un grade < 2, l association sera reprise à demi-dose : IFN-α2a pégylé 45 µg/semaine, et Imatinib mesylate 300 mg/j. En cas de nouvel épisode de toxicité hématologique de grade 3 ou 4 ultérieur, le patient sera sorti de l étude pour intolérance hématologique à l association. Pour tous les grades d anémie, les patients pourront recevoir des transfusions. Il n est pas prévu de modification de doses, ni de l Imatinib mesylate, ni de l'ifnα2a pégylé pour une anémie. L'administration d'érythropoïétine recombinante souscutanée dans ce contexte est autorisée Modifications de doses pour toxicités extra-hématologiques. Les différents critères de toxicité hématologique sont mentionnés dans l'annexe 2. En cas de toxicité extra-hématologique, en dehors des effets indésirables mineurs attendus de l IFN-α2a pégylé (syndrome pseudo grippal incluant une fièvre modérée) et de l Imatinib mesylate (dyspepsie et œdème modéré de la face et des membres inférieurs), le traitement sera modifié comme suit: Grade de Toxicité IFN-α2a Imatinib pégylé mesylate Grade 3 ou 4 Stop Stop Après récupération à un grade < 2, les deux traitements sont réintroduits à demidose pour chacun d entre eux (IFN-α2a pégylé 45 µg/semaine, et Imatinib mesylate 300 mg/j). En cas de nouvelle toxicité de grade 3 ou 4 ou de toxicité hématologique et extra-hématologiques associées, la reprise de l association sera discutée avec le comité de pilotage de l étude, au cas par cas Durée du traitement par Imatinib mesylate + IFN-α2a pégylé. L'association par Imatinib mesylate + IFN-α2a pégylé sera poursuivie si une rémission cytogénétique majeure à un an est obtenue, et ce, indéfiniment. En cas de rémission moléculaire de la maladie, l'association sera poursuivie 2 ans avant que tout traitement (Imatinib mesylate et IFN-α2a pégylé) soit arrêté. En cas d'échec hématologique (perte de RCH) à tout moment de l'étude, ou cytogénétique de l'association à un an, les patients seront sortis du protocole et le traitement ultérieur sera laissé au libre choix du clinicien. 18/8686

19 5. CRITERES D'EFFICACITE Critères d'efficacité Seront jugés sur : - La Numération Formule Sanguine. - L'examen clinique. - La cytologie médullaire - Le caryotype médullaire. - La PCR quantitative pour Bcr-Abl (ou semi-quantitative le cas échéant) Définition des réponses. Les réponses seront évaluées selon les critères mentionnés en Annexe La survie La survie globale des patients sera calculée à partir du 1 er jour du traitement par l'association Imatinib mesylate + IFN-α2a pégylé, jusqu'à la date de décès, quelle qu'en soit la cause. Les patients non décédés à la date de l'analyse des données seront censurés à la date des dernières nouvelles. 6. BILAN INITIAL ET SUIVI DES PATIENTS Enregistrement La demande d inclusion des patients, sera à effectuer par fax UNIQUEMENT, après recueil du consentement signé du patient et vérification des critères d inclusion et d'exclusion: Fax : Madame C. Vigouroux, Unité de Recherche Clinique Service d'hématologie Clinique Pavillon E Hôpital Edouard Herriot LYON Cédex 03 (Tél : ) Le même jour et par retour de fax, la confirmation d inclusion du patient avec son numéro dans l étude seront adressés par l'unité de recherche clinique à l investigateur. Parallèlement, le Pegasys sera livré à la pharmacie centrale du centre investigateur dans les 48h ouvrables par l antenne de pharmacie du service d Hématologie de l Hôpital Edouard Herriot. Le traitement à l étude ne peut débuter qu à réception de la confirmation d inclusion par l investigateur Examen et bilan initial (Voir Annexe 7). L'examen et les bilans initiaux nécessaires pour vérifier la conformité des critères d'inclusion et de non inclusion doivent comporter : 19/8686

20 - Les antécédents personnels généraux (renseignements généraux, sensibilités et allergies aux médicaments, antécédents médicaux et chirurgicaux importants), - L'historique de la maladie et la date précise du diagnostic (= date du premier caryotype), traitements antérieurs reçus, et effets indésirables éventuels observés. Une éventuelle augmentation de dose d Imatinib mesylate précédemment et sa durée seront soigneusement rapportés. - Un examen physique avec notamment poids, pouls, TA, température et Performans Status, - Une numération formule sanguine et plaquettaire, effectuée dans un laboratoire central d'hématologie, - Un bilan biochimique sérique incluant : Ionogramme, bilirubine totale et conjuguée, urée, acide urique, créatinine, phosphatases alcalines, SGOT, SGPT, γgt, LDH, albumine, protides totaux, - Un myélogramme et caryotype (au moins 25 mitoses seront analysées), - Un typage du transcrit Bcr-Abl (si non déjà effectué) et une quantification par RT-PCR, - Un ECG, - Une échographie cardiaque, en cas d'antécédents cardiaques ou d'ecg pathologique, - Une radiographie pulmonaire, - Une échographie splénique pour la mesure précise des mensurations spléniques en cm, - Un test de grossesse chez la femme, - Une hormonémie thyroïdienne (TSH, T3L, T4L). - Une recherche d'auto-anticorps anti-nucléaires, anti-noyaux et anti-dna natifs. - Un prélèvement sanguin pour congélation cellulaire en vue de la recherche de mutants à l Imatinib mesylate (10 ml de sang total sur EDTA), et du plasma à la recherche d une modification du taux de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) (voir Annexe 7) Bilans le premier mois (Voir Annexe 7). Une fois par semaine: - Examen physique avec poids, pouls, TA, température et Performans Status et recherche des événements indésirables; - Examens complémentaires: NFS+plaquettes, bilirubine totale et conjuguée, phosphatases alcalines, SGOT, SGPT, γgt, LDH, albuminémie, protidémie Bilans les 12 premiers mois (Voir Annexe 7). Une fois par mois: - Examen physique poids, pouls, TA, température et Performans Status et recherche d'événements indésirables; 20/8686

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