La sécurité d emploi du médicament. Pr Marc Pallardy, INSERM UMR-749 et Toxicologie, Faculté de Pharmacie, Université Paris-Sud 11

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1 La sécurité d emploi du médicament Pr Marc Pallardy, INSERM UMR-749 et Toxicologie, Faculté de Pharmacie, Université Paris-Sud 11

2 Le médicament n est jamais un produit anodin

3 Quelques exemples récents ou plus anciens Diéthylstilbestrol (Distilbène ) cancer du vagin, troubles de la reproduction Anorexigènes (Isomeride, Ponderal ) hypertension pulmonaire Terfenadine (Teldane ) troubles du rythme cardiaque Cerivastatine (Cholstat, Staltor ) rhabdomyolyse aiguë Rofecoxib (Vioxx ) thrombose Abacavir (Ziagen ) syndrome de Steven-Johnson

4 Approche actuelle visant pour définir la sécurité d emploi des produits de santé Etudes visant à définir le «danger» de la molécule Toxicologie Pharmacologie de sécurité Analyse du risque d emploi Nécessité d un cadre réglementaire

5 But des études de toxicologie Toxicité lors de l administration unique ou réitérée du produit Définir les organes cibles Déterminer si les effets son réversibles Dose sans effet Facteur de sécurité Toxicité sur les fonctions de reproduction Fertilité et capacité de reproduction Embryotoxicité et tératogenèse Péri- et post-natalité Pouvoir mutagène et cancérogène Autres toxicités Tolérance locale Immunotoxicité

6 Analyse du risque Eléments de base: Qualité des effets observés (organe, réversibilité) Dose sans effets Extrapolation des résultats de l animal à l homme (exposition, métabolisme ) Observations cliniques Gestion du risque possible (biomarqueurs ) Place du mécanisme d action toxique Interférence métabolique (ex: terfenadine) Observations non transposables à l homme (cancer thyroïde rongeurs et inducteurs enzymatiques, cas de l Oméprazole) Les toxicités non-prévisibles par les études noncliniques (hépatites immuno-allergiques )

7 PLACE DES ETUDES NON CLINIQUES DANS LE DEVELOPPEMENT DU MEDICAMENT Pendant la phase préclinique Toxicité aiguë Mutagenèse Toxicité administration réitérée (1 mois) Embryotoxicité/Tératogenèse (si femmes fertiles incluses phase I) Tolérance locale Pharmacologie de sécurité (cœur, poumons, SNC) PHASE I PHASE II PHASE III Pendant la phase clinique Toxicité administration réitérée (Embryotoxicité/tératogenèse) Toxicité fonction de reproduction (fertilité) Immunotoxicologie? Pharmacologie de sécurité (suite) Toxicité administration réitérée Pouvoir cancérogène Toxicité fonction reproduction(péri- et postnatalité)

8 Cadre réglementaire Lignes directrices «guidelines» Encadre les études non-cliniques, les études cliniques, la qualité du produit EMEA, FDA, Japon ICH: international Conference on Harmonisation Mais aussi: OMS (vaccins), OCDE

9 Lignes directrices Toxicité par administration répétée Topic S4A, Step 4 Note for guidance on duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and non Rodent Toxicity Testing) (CPMP/ICH/300/95 - adopted Nov. 98) CPMP/SWP/1042/99 Note for Guidance on Repeated Dose Toxicity (CPMP adopted July 2000) Mutagénese et cancérogénese CPMP/SWP/2877/00 Note for Guidance on Carcinogenic potential, (CPMP adopted July 2002) Topic S1C(R), Step 4 Note for Guidance on Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals: Addition of a Limited Dose and related Notes (CPMP/ICH/366/96 adopted Sept. 97) Topic S2B, Step 4 Note for Guidance on Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals (CPMP/ICH/174/95 - adopted Sept. 97)

10 Parce que le médicament n'est pas un produit anodin il obéit à un cadre légal

11 Un cadre légal qui a beaucoup évolué ces dernières années 1965 Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) 1975 Mise en place des normes et protocoles Systèmes d'inspection répétées Systèmes nationaux de pharmacovigilance 1986 Agence Française du Médicament 1993 Agence Européenne du Médicament 1999 Naissance de l AFSSAPS

12 L'AFSSAPS : le garant de la sécurité sanitaire Le représentant de l'état pour : l'évaluation scientifique et médicoéconomique (Essais cliniques, ATU, AMM) le contrôle sur les sites de production et le contrôle de la publicité l'inspection et sanction (précaution d'utilisation, retrait ou suspension de produits)

13 Sécurité : comment l Agence intervient au cours des grandes étapes Etape 1 : études de toxicité chez l animal CPP et AFSSAPS Etape 2 : études d efficacité et de tolérance chez l homme AMM (Bénéfice/Risque) Etape 3 : mise sur le marché

14 «CPP» : comité de protection des personnes Remplace les CPPRB «Comité Consultatif de Protection des personnes se prêtant à la Recherche Biomédicale» En place depuis le 27 Août 2006 Mise en conformation de la réglementation française avec le droit européen en transposant la directive 2001/20/CE sur les essais cliniques de médicaments. Apporter des améliorations à un dispositif pratiquement inchangé depuis Avant tout essai chez l homme, le dossier doit lui être présenté et faire l objet d une autorisation Éthique et bien-fondé de l essai

15 Etape 1 : étude de la toxicité chez l animal et passage en phase 1 des essais cliniques Tout demande d essai clinique doit être soumis à l avis de l AFSSAPS et du CPP Le laboratoire doit fournir des pré-requis toxicologiques résultats des études non-cliniques sur l animal Examen et réponse fournie dans le mois suivant le dépôt L AFSSAPS peut souhaiter organiser des réunions de concertation Le laboratoire peut demander à être entendu en cas de problèmes

16 Etape 2 : étude d efficacité et de tolérance chez l homme Tout évènement de toxicité survenant en cours d essai chez l homme et pendant les études chez l animal doit être signalé à l AFSSAPS La suspension des essais cliniques peut être demandée à tout moment Audition des laboratoires

17 Etape 3 : mise sur le marché / AMM Procédures européennes : centralisation et reconnaissance mutuelle Procédure Française Evaluation des demandes d AMM Modalités d évaluation spécifiques à la France (experts intégrés/experts externes, groupes de travail) Le rapport Bénéfices/Risques Les questions «major objection», «points to consider»

18 Nouveaux produits = nouveaux enjeux Produits biologiques et évaluation en toxicologie: accident anti-cd28 Thérapie cellulaire (immortalisation ) Thérapie génique et mutagenèse par insertion Nanotechnologies

19 Agonist antibodies: anti-cd3 (muromonab) Cytokine-release syndrome Non-agonist antibodies Cytokine-release syndrome Rituximab (anti-cd20, chimeric IgG1κ) Alemtuzumab (anti-cd52, IgG1κ) Organ toxicity (cardiotoxicity) Trastuzumab (anti-erb2, IgG1κ) Immunosuppression Natalizumab (anti-integrin) (leucoencephalopathy) Infliximab (anti-tnf-α, IgG1κ, tuberculosis), Anti-Alzheimer vaccine (AN1792 (beta-amyloid [Abeta]1-42) meningoencephalitis

20 Interleukin-2 (IL-2) Proleukin TM

21 IL-2 toxicity Fever, Flu-like syndrome, Diarrhea Nausea, Lethargy, Anorexia Hematologic, pulmonary, renal, hepatic, cardiovascular system effects Most serious toxic side effect is hemodynamic alteration Increased capillary vascular permeability leading to a «vascular leak syndrome» (VLS) Weight gain Peripheral edema and in some occasions pulmonary edema

22 to keep in mind In the 1990s, IL-2 was believed to be a lymphocyte growth factor and to activate NK cells IL-2 administration in patients: the discovery of the clinical consequences of a cytokine cascade Induction of this cascade due to systemic administration of high, non physiological, doses IL-2 induced TNF-α, IFN-γ, IL-1 and IL-6 production Animal models can be of considerable value in studying the pharmacology of human cytokines

23 And then: TGN 1412 March 2006 Phase I clinical trials with a superagonist anti-cd28 monoclonal antibody 6 human volunteers received the product Major CRS with pulmonary syndrome. Hospitalisation in intensive care.

24 Hünig T. Immunol lett, 100, (2005) C D loop structure was nearly identical Between monkey and human (1 AA )? Polymorphism? REASSURING!!!??? Luhder F, J. Exp. Med, 197, (2003)

25 A new guideline was needed for certain types of products Extrapolation from animal to human is complex Biological effets of products leading to toxicity linked to the mechanism of action and not always dose-dependent Necessity of a better organization of 1st in man clinical trials (FIM) for this type of product

26 Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products Date for coming into effect 1 st September 2007

27 Objectifs Aider les sponsors Identifier les facteurs de risque Proposer une ou des stratégies pour réduire et gérer les risques

28 Principes Un premier essai chez l homme c est évaluer la sécurité d emploi Les stratégies proposées sont basées sur la meilleure «science» au moment du dépôt Cas par cas Définir précisément la première dose c.a.d expliquer et justifier Justifier aussi les escalades de dose Utiliser les possibilités d avis scientifiques auprès des agences

29 Facteurs de risques Un mécanisme particulier (anticorps agoniste) ou un manque de connaissance sur le produit Mode d action Nature de la cible Extrapolation des modèles animaux

30 Necessity to change the way of setting up the FHD (first human dose) NOAEL = toxicology MABEL = «Minimal Anticipated Biological Effect Level» Informations on target binding (Kd, % of occupation animal vs human) Dose-réponse in vitro human vs animal Dose-réponse in vivo animal Security factor: at least x10 If NOAEL MABEL; take the lowest Calculation and decision should be detailed in the dossier

31 Steps to consider when calculating the first dose in man 1. Define the NOAEL 2. Calculate the equivalent human dose 3. Selection of the most relevant species 4. Application of a safety factor 5. Consider the MABEL depending on the product and the animal species

32 EXAMPLE TGN1412 : choice of the NOAEL Species NOAEL mg/kg AUC µg.h/l CL L/h HED FDA mg/kg HED FDA mg HED CL mg Monkey first dose used by Tegenero: 0,1 mg/kg 1/500 monkey dose (Safety Factor X500) 1/160 HED FDA

33 EXAMPLE TGN 1412 Pharmacological activity of TGN1412 have been observed in rhesus and cynomolgus monkeys between 2,5 and 25 mg/kg. A NOEL of < 0,3 mg/kg was derived from studies in healthy and arthritic rats using the rat CD28 specific homologus antibody JJ316 Pharmacological Active Dose was achieved between 1 and 5 mg/kg. Anti-CD28 pharmacology involves cytokine release

34 EXAMPLE TGN1412 : choice of the MABEL Species PAD mg/kg AUC µg.h/l CL L/h HED FDA mg/kg HED FDA mg HED CL mg Rat 0,5 0,081 5 If the PAD was considered in Step 1 and a SF = 10 in step 4 The Maximum Recommended Starting Dose would have been 0,008 mg/kg (SF x10) However, due to the non-physiological mechanism of action of TGN1412 a higher safety factor could be used

35 BUT Stebbings R et al, J. Immunol (2007)

36 Comparison human/monkey with fixed TGN1412 (1) Bell-shaped curve was found using human cells in vitro (2) The cynomolgus monkey is not a suitable model for TGN1412 despite sequence homology (3) The MABEL is not a magic tool! Stebbings R et al, J. Immunol (2007) A future for this class of product?

37 What is necessary before FIM? (1) Validate your animal species Knowledge on the biology of the target in the tested species in comparison to humans (ex: not only cross-reactivy for antibodies) Comparative affinity of the product for its target in both human and the selected species % occupancy of the target at pharmacological concentrations Target expression in normal and pathological situations (ex: cancer), Phase 1 for MoAbs? Antibodies: agonist or antagonist activity or mixed? Not always link to the designed target (ex: some antibodies developed as antagonist for a target showed CRS due to another agonistic activity) Bi-specific antibodies

38 What is necessary before FIM? (2) Pharmacokinetic in the selected animal species For antibodies, use the pharmacokinetic data existing in the litterature for antibodies of the same isotype (ex: humanized IgG1) Allows to anticipate circulating levels in humans and to better calculates the first dose in man Precisely define what are the criterias for selecting the most relevant animal study to be used for calculating the first dose in man. Toxicology: NOAEL Pharmacology: MABEL

39 Conclusions médicaments biologiques From all these adverse effects detected in the clinics we have learned a lot on biology and mechanism of action of these molecules Pharmacological activity of these products could be responsible for toxicity (new?) In some situations animal models would have been useful if questions were correctly adressed A question needs always to be asked: do I have enough informations on biology of the target?

40 Step 1 Step 2 Step 3 epitopes Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers But July 2005 Why start with the highest dose you Determine No Observable Adverse Effect Level (NOAEL) Convert NOAEL to a Human Equivalent think Dose is safe? (HED) - generally normalised to body surface area Better to start with Select HED from the most appropriate species the lowest dose you - additional factors: metabolism, receptors, binding - default: most sensitive species (lowest think HED) is active Step 4 Apply a safety factor (>10-fold) to give a: Maximum Recommended Starting Dose (MRSD) Step 5 Adjust MRSD based on the pharmacologically active dose J. Sims 2007

41 Conclusions générales Un médicament possède toujours une toxicité intrinsèque Le principe de précautions n est pas applicable avec le médicament Il existe un encadrement du développement des médicaments par les autorités Suivi de la réglementation Un médicament est autorisé sur la base du rapport bénéfices/risques (ex: anticancéreux et potentiel mutagène)

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43 Développement clinique Phase I: chez les volontaires sains, tolérance, pharmacocinétique, métabolisme Phase II: chez les malades, recherche de doses, effet pharmacologique, efficacité Phase III: chez les malades, étude clinique comparative produits de référence Phase IV: Post-AMM, pharmacovigilance

44 Etudes non cliniques L objectif des études non cliniques Mise en évidence des principaux risques d un nouveau médicament Fournir les résultats pharmacologiques, cinétiques et toxicologiques appropriés pour appréhender les risques éventuels chez l être humain. Nécessaire de définir les données non cliniques minimales à acquérir et à évaluer avant l'administration, pour une durée donnée, d'un médicament chez l'être humain au cours d essais cliniques. La base de réflexion reste les documents ICH et CPMP Les études non cliniques doivent être effectuées conformément aux Bonnes Pratiques de Laboratoire Toute déviation par rapport à ces Bonnes Pratiques doit être justifiée

45 LA DIRECTIVE 2001/20/CE DU PARLEMENT EUROPEEN ET DU CONSEIL du 4 avril 2001 Impose notamment que les essais cliniques soient soumis à autorisation par l autorité compétente de chaque Etat membre où l essai est réalisé. S applique à tout médicament expérimental faisant l objet d un essai clinique en phase I, hormis les produits de thérapie génique et de thérapie cellulaire. Il est souligné que les prérequis définis dans cette recommandation sont ceux nécessaires pour autoriser un essai clinique donné et ne préjugent pas des données susceptibles d être exigées dans le cadre d une demande d autorisation de mise sur le marché.

46 But des études de pharmacologie de sécurité La pharmacologie de sécurité consiste à explorer l'effet du produit au minimum sur les systèmes nerveux central, cardio-vasculaire et respiratoire chez l animal. Doses proches de celles prévues en clinique En cas de doute lié à la classe du médicament ou aux données déjà disponibles sur le médicament en cours d'évaluation clinique, Etude sur la fonction rénale, gastro-intestinale, du système immunitaire ou de tout autre organe ou système

47 But des études de pharmacocinétique/toxicocinétique PHARMACOCINETIQUE ANIMALE Posséder des données sur l absorption, la distribution, le métabolisme et l excrétion du médicament testé chez l animal afin de comparer le devenir de ce médicament chez l animal à celui de l homme (validation des espèces employées en toxicologie) TOXICOCINETIQUE Comparaison des expositions atteintes chez l homme au cours de l essai de phase I avec celles atteintes en toxicologie