COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 18 janvier 2006

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 18 janvier 2006 Examen du dossier des spécialités inscrites pour une durée de 5 ans par arrêté du 19 février 2001 (JO du 25 février 2001) ACTONEL 5 mg, comprimé pelliculé 2 plaquettes thermoformées PVC-aluminium de 14 comprimé(s) : ACTONEL 30 mg, comprimé pelliculé plaquettes thermoformées PVC-aluminium de 28 comprimés : Laboratoire PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS risédronate monosodique Liste I Motif de la demande : renouvellement de l'inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux Renouvellement conjoint de la spécialité : ACTONEL 35 mg, comprimé pelliculé Boîte de 4 comprimés sous plaquettes thermoformées PVC-Aluminium : Boîte de 12 comprimés sous plaquettes thermoformées PVC-Aluminium : Date de l'amm : ACTONEL 5 mg 03 mai 2000 ACTONEL 30 mg 03 mai 2000 ACTONEL 35 mg 03 mars 2003 Direction de l'évaluation des actes et produits de santé 1

2 1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif risédronate monosodique 1.2. Indications ACTONEL 30 mg, comprimé pelliculé Traitement de la maladie osseuse de Paget. ACTONEL 5 mg, comprimé pelliculé Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique, pour réduire le risque de fractures vertébrales. Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique avérée, pour réduire le risque de fractures de hanche. Prévention de l ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élevé d ostéoporose. Maintien ou augmentation de la masse osseuse chez les femmes ménopausées, nécessitant une corticothérapie prolongée (supérieure à 3 mois), par voie générale à des doses supérieures ou égales à 7,5 mg / jour d équivalent prednisone. ACTONEL 35 mg, comprimé pelliculé Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique, pour réduire le risque de fractures vertébrales. Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique avérée, pour réduire le risque de fractures de hanche. Note : Pour rappel, ACTONEL 5 mg est agréé à l usage des Collectivités et inscrit sur la liste des médicaments remboursables dans les seules indications suivantes : Traitement de l ostéoporose post-ménopausique avérée avec au moins une fracture ostéoporotique. Maintien ou augmentation de la masse osseuse chez les femmes ménopausées, nécessitant une corticothérapie prolongée (supérieure à 3 mois), par voie générale à des doses supérieures ou égales à 7,5 mg / jour d équivalent prednisone. ACTONEL 35 mg est agréé à l usage des Collectivités et inscrit sur la liste des médicaments remboursables dans la seule indication suivante : Traitement de l ostéoporose post-ménopausique avérée avec au moins une fracture ostéoporotique Posologie ACTONEL 30 mg, comprimé pelliculé Chez l adulte la dose quotidienne recommandée est d un comprimé à 30 mg par voie orale pendant deux mois. Si après l arrêt du traitement, un deuxième traitement s avère nécessaire (au moins deux mois après l arrêt du traitement initial), il sera alors prescrit à la même dose et pour la même durée que le traitement initial. ACTONEL 5 mg, comprimé pelliculé Chez l adulte, la dose quotidienne recommandée est d un comprimé à 5 mg par voie orale. 2

3 ACTONEL 35 mg, comprimé pelliculé Chez l adulte, la dose recommandée est d un comprimé à 35 mg, une fois par semaine, par voie orale. Le comprimé doit être pris le même jour de la semaine, chaque semaine. Cf RCP. 2 RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION ACTONEL 30 mg Avis de la commission du 25 octobre 2000 Le service médical rendu par cette spécialité est important. En l absence d étude comparative, ACTONEL 30 mg ne présente pas d amélioration du service médical rendu par rapport à SKELID (tiludronate) et présente une amélioration du service médical rendu modérée (de niveau III) par rapport à DIDRONEL 200 mg (étidronate). ACTONEL 5 mg Avis de la commission du 25 octobre 2000 Prévention de l ostéoporose : ACTONEL 5 mg apporte une amélioration du service médical rendu modérée de niveau III par rapport à FOSAMAX 5 mg en termes de tolérance digestive et de commodité d emploi. Traitement de l ostéoporose : ACTONEL 5 mg apporte une amélioration du service médical rendu modérée de niveau III par rapport à FOSAMAX 10 mg en termes de tolérance digestive et de commodité d emploi. Ostéoporose cortico-induite de la femme ménopausée : ACTONEL 5 mg apporte une amélioration du service médical rendu modérée de niveau III par rapport à DIDRONEL 400 mg en terme d efficacité, limitée à la population des femmes ménopausées. Le service médical rendu par cette spécialité est important. Avis de la commission du 06 février 2002 extension d indication :traitement de l ostéoporose post-ménopausique avérée, pour réduire le risque de fractures de hanche. Traitement de l ostéoporose postménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales. Les nouvelles données cliniques ne modifient pas le niveau d amélioration du service médical rendu du risédronate (ACTONEL 5 mg) par rapport à l alendronate (FOSAMAX 10 mg). ACTONEL 35 mg Avis de la commission du 05 mars 2003 Boîte de 4 comprimés La spécialité ACTONEL 35 mg n apporte pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à ACTONEL 5 mg. Boîte de 12 comprimés Avis de la commission du 25 mai

4 Cette spécialité n apporte pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à ACTONEL 35 mg, boîte de 4. Il s agit d un complément de gamme. 3 MEDICAMENTS COMPARABLES 3.1. Classement ATC (2005) M : Muscle et squelette M05 : Médicaments pour le traitement des désordres osseux M05B : Médicaments agissant sur la structure osseuse et la minéralisation M05BA : Bisphosphonates M05BA07 : risédronique acide ACTONEL 30 mg - Traitement de la maladie de Paget Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaison Bisphosphonates à base d acide étidronique - DIDRONEL 200 mg comprimé et ses génériques ETIDRONATE DE SODIUM GGAM 200 mg ETIDRONATE MERCK 200 mg ETIDRONATE SANDOZ 200 mg acide tiludronique- SKELID 200 mg, comprimé et générique ACIDE TILUDRONIQUE SANOFI PHARMA 200 mg, comprimé acide pamidronique : AREDIA 15 mg/5 ml, poudre et solvant pour solution pour perfusion AREDIA 60 mg/10 ml, poudre et solvant pour solution pour perfusion AREDIA 90 mg/10 ml, poudre et solvant pour solution pour perfusion OSTEPAM 15 mg/ml, solution à diluer pour perfusion PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK 15 mg/ml, solution à diluer pour perfusion acide zolédronique - ACLASTA 5 mg, solution pour perfusion Médicaments à même visée thérapeutique Calcitonines : CADENS 50 UI/ml solution injectable CALCITONINE GNR 50 UI/ml solution injectable CALCITONINE PHARMY II 100 UI/ml solution injectable CALCITONINE PHARMY II 50 UI/ml solution injectable CALSYN 100 UI/ml solution injectable CALSYN 50 UI/0,5 ml solution injectable CIBACALCINE 0,25 mg poudre et solvant pour solution injectable CIBACALCINE 0,5 mg poudre et solvant pour solution injectable 4

5 ACTONEL 5 mg et 35 mg - Traitement de l ostéoporose post-ménopausique Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaison Bisphosphonates à base d acide étidronique DIDRONEL 400 mg ETIDRONATE DE SODIUM GGAM 400 mg ETIDRONATE MERCK 400 mg ETIDRONATE SANDOZ 400 mg acide alendronique - FOSAMAX 10 mg et 70 mg acide alendronique + vitamine D FOSAVANCE * * (alendronate + vitamine D) Médicaments à même visée thérapeutique Le raloxifène, le ranélate de strontium et le tériparatide. Le calcium et la vitamine D sont utilisés le plus souvent en traitement adjuvant. ACTONEL 5mg - Traitement de l ostéoporose cortisonique Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Bisphosphonates à base d acide alendronique - FOSAMAX 5 mg acide étidronique DIDRONEL 400 mg et ses génériques ETIDRONATE DE SODIUM GGAM 400 mg ETIDRONATE MERCK 400 mg ETIDRONATE SANDOZ 400 mg Médicaments à même visée thérapeutique Néant * FOSAVANCE est indiqué dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique chez les patientes à risque d insuffisance en vitamine D. FOSAVANCE réduit le risque de fractures vertébrales et de la hanche. 5

6 4 REACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT AVIS ACTONEL 30 mg Aucune nouvelle donnée clinique n a été présentée par la firme pour ACTONEL 30 mg. ACTONEL 5 mg Le dossier de la firme comporte les résultats de l extension à 5 ans d une étude à 3 ans (RVE ) contrôlée versus placebo, ceux deux analyses poolées 1 d études versus placebo ayant servi de base à l obtention de l AMM (VERT-NA et VERT-MN) et ceux d une analyse en sous-groupe 2 chez les patientes ostéoporotiques de plus de 80 ans de trois études anciennes versus placebo VERT-MN, VERT NA et HIP. Selon les données cliniques et les données post-commercialisation, la tolérance du risédronate a été relativement bonne. ACTONEL 35 mg Etude FACT Une étude clinique a mis en évidence la supériorité de l alendronate (70 mg/semaine) par rapport au risédronate (35 mg/semaine) sur la variation de la DMO par rapport à la valeur initiale aux divers sites étudiés (trochanter, hanche, col fémoral, rachis lombaire) chez 1053 patientes atteintes d ostéoporose post-ménopausique (520 sous alendronate et 533 sous risédronate). On ne dispose pas de données comparative sur l efficacité antifracturaire. La tolérance de ces deux traitements a été comparable. Conclusion : Les données présentées ne sont pas de nature à modifier l avis de la commission de la transparence 5 DONNEES SUR L'UTILISATION DU MEDICAMENT ACTONEL 30 mg et 5 mg Les spécialités ACTONEL 5 mg et 30 mg ne sont pas suffisamment prescrites pour figurer dans le panel IMS DOREMA. ACTONEL 35 mg Selon le panel IMS DOREMA, depuis son inscription (printemps 2003), ACTONEL 35 mg a fait l objet de prescriptions. Selon le panel IMS DOREMA hiver 2004/2005, ACTONEL 35 mg est prescrit à 81% dans l ostéoporose. La posologie moyenne est de 1 comprimé par semaine. ACTONEL 35 mg est co-prescrit à 55 % avec du calcium. 1 Harrington et al. Risedronate rapidly reduces the risk,of nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2004; 74 : Boonen S et al.safety and efficacy of risedronate in reducing fracture risk in osteoporoticwomen aged 80 or older implications for the use of antiresorptive agents in the old and oldest old. J Am Ger Soc 2004;52 :

7 6 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 6.1. Réévaluation du service médical rendu ACTONEL 30 mg Maladie de Paget La maladie de Paget est une affection osseuse localisée, généralement bénigne, d évolution lente. Elle est fréquemment asymptomatique, la présence de douleurs osseuses n étant avérée que chez 5 à 10% des patients. Certaines localisations peuvent toutefois conduire à des complications plus ou moins sévères et invalidantes, parfois irréversibles (hypoacousie). La maladie de Paget met exceptionnellement le pronostic vital en jeu (dégénérescence sarcomateuse). Le rapport efficacité / effets indésirables de cette spécialité est important. Cette spécialité est un médicament de première intention. Il existe des alternatives thérapeutiques. Le service médical rendu par cette spécialité est important. ACTONEL 5 mg et 35 mg Ostéoporose post-ménopausique L'ostéoporose post-ménopausique se caractérise par une augmentation du risque de fracture dont certaines peuvent être graves et engager par leurs conséquences le pronostic vital, réduire l autonomie et dégrader la qualité de vie. ACTONEL 5 mg entre dans le cadre d'un traitement curatif ou préventif. ACTONEL 35 mg entre dans le cadre d'un traitement curatif. Leur rapport efficacité/effets indésirables est important. Ces spécialités sont des médicaments de première intention. Il existe des alternatives médicamenteuses. Le service médical rendu par ces spécialités est important. ACTONEL 5 mg Ostéoporose cortico-induite L ostéoporose cortisonique est la plus fréquente des ostéoporoses secondaires. Elle est caractérisée par une diminution de masse osseuse et une altération de la microarchitecture de l os, augmentant la fragilité osseuse et le risque fracturaire. La perte osseuse est précoce et elle est particulièrement importante durant les 3 premiers mois de traitement. Il s agit d un traitement préventif. Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Cette spécialité est un médicament de première intention. Il existe peu d alternatives thérapeutiques. Le service médical rendu par cette spécialité est important. 7

8 6.2. Stratégie thérapeutique Maladie de Paget L objectif du traitement de la maladie de Paget est la suppression des douleurs et la prévention des complications articulaires, osseuses ou neurologiques, en arrêtant la progression de la maladie dans les pièces osseuses atteintes. A l exception de l acide étidronique, d efficacité limitée, les autres bisphosphonates : acide pamidronique, acide tiludronique, acide risédronique et acide zolédronique représentent les thérapeutiques de première intention de la maladie de Paget. Ils réduisent, voire normalisent, le taux des marqueurs biochimiques (phosphatases alcalines sériques totales ou osseuses) dont l augmentation témoigne de l hyperremodelage osseux. Ils sont efficaces sur les douleurs et plus irrégulièrement sur les atteintes neurologiques. Cependant, aucun bisphosphonate n a démontré sa capacité à prévenir des complications telles que la surdité, les fractures, les déformations osseuses ou à modifier l histoire naturelle de la maladie. L acide risédronique et l acide tiludronique permettent un traitement ambulatoire par voie orale. L acide pamidronique et l acide zolédronique ont l avantage d une action plus rapide et plus durable que les biphosphonates oraux, mais nécessitent une administration par voie intraveineuse et induisent des fréquents effets indésirables précoces à type de syndromes pseudogrippaux, de fièvres/frissons, d arthromyalgies et de douleurs osseuses, voire un risque plus marqué d hypocalcémie. Traitement curatif de l ostéoporose post-ménopausique 3 L objectif du traitement de l ostéoporose est la prévention des fractures. Avant l instauration de tout traitement anti-ostéoporotique, il convient de rechercher et de corriger les carences en calcium et vitamine D. La supplémentation vitaminocalcique devra être poursuivie pendant toute la durée du traitement. Les bisphosphonates, les modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes (SERM), les dérivés de la parathormone (tériparatide) et le ranélate de strontium sont les médicaments indiqués dans le traitement de l ostéoporose post-ménopausique. Le choix du traitement anti-ostéoporotique est fonction de l âge, de l existence de fractures par fragilité, de facteurs de risque et des résultats de la densitométrie pratiquée chez les femmes à risque. Les traitements de l ostéoporose, comme dans le cas de toute maladie chronique, ne sont efficaces qu en cas d observance optimale. Seuls certains bisphosphonates et le ranélate de strontium réduisent à la fois le risque de fractures vertébrales et de hanche. Chez la femme ménopausée, le risédronate réduit le risque de fracture vertébrale ou du col fémoral en cas d ostéoporose densitométrique ou déjà compliquée d au moins une fracture vertébrale. Il réduit le risque de fractures vertébrales chez les femmes ostéoporotiques âgées de plus de 80 ans. Ostéoporose cortico-induite La prévention de l ostéoporose doit être systématiquement envisagée lors d une corticothérapie. L effet des corticoïdes sur l os est maximal dès les premiers mois de traitement, ACTONEL 35 mg permet de prévenir la perte de masse osseuse dès le début de la corticothérapie. Les alternatives thérapeutiques à ACTONEL 5 mg sont FOSAMAX 5 mg et DIDRONEL 400 mg. 3 Référence : Recommandation AFSSAPS (actualisation décembre 2005). Traitement médicamenteux de l ostéoporose post-ménopausique. 8

9 6.3. Recommandations de la commission de la transparence ACTONEL 5 mg Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux à la posologie de l AMM et dans les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge : Traitement de l ostéoporose post-ménopausique avérée avec au moins une fracture ostéoporotique. Maintien ou augmentation de la masse osseuse chez les femmes ménopausées, nécessitant une corticothérapie prolongée (supérieure à 3 mois), par voie générale à des doses supérieures ou égales à 7,5 mg / jour d équivalent prednisone. ACTONEL 30 mg Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans l indication et la posologie de l AMM. ACTONEL 35 mg Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux à la posologie de l AMM et dans la seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge : Traitement de l ostéoporose post-ménopausique avérée avec au moins une fracture ostéoporotique Conditionnements : adaptés aux conditions de prescription Taux de remboursement : 65% 9