Tests génétiques à des fins médicales : la fin de l innocence

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1 Tests génétiques à des fins médicales : la fin de l innocence Journée d éthique 22 janvier 2009

2 Sommaire Sommaire 1 Allocution d ouverture 1 Pr Jacques ROLAND Présentation 2 Dr François STEFANI I - La génétique du XXIe siècle Sa place en médecine clinique et ses enjeux 3 Pr Christian HERVE Introduction 4 Pr Simone GILGENKRANTZ Tests génétiques et hémochromatose 8 Pr Pierre BRISSOT Oncogénétique 11 Pr Dominique STOPPA-LYONNET Thrombophilies constitutionnelles 14 Pr Brigitte JUDE II - Réflexion multidisciplinaire sur les tests génétiques à visée prédictive dans les maladies génétiques à révélation tardive 18 Emmanuel HIRSCH Tests pré symptomatiques dans les maladies à révélation tardive sans possibilité actuelle de prise en charge thérapeutique ou préventive : L exemple de la maladie de Huntington 19 Pr Sylvie MANOUVRIER Diagnostic pré symptomatique prise en charge de la demande : inscription dans la temporalité 22 Mme Marcela GARGIULO Le point de vue du généraliste 26 Dr Yves LEOPOLD Ethique des tests génétiques prédictifs 28 Emmanuel HIRSCH III - Perspectives d avenir : la pharmaco génétique 31 Dr Jean-Sébastien HULOT IV - Conclusions 35 Dr François STEFANI

3 Allocution d ouverture Pr Jacques ROLAND Président d honneur du Conseil national de l Ordre des médecins Mesdames et Messieurs, j aurais eu beaucoup de plaisir à introduire cette journée si ce n était pour remplacer mon ami Michel Legmann, immobilisé par les suites d un accident. A travers cette journée d éthique, nous avions, il y a quatre ans, relancé la réflexion de l Ordre sur ce sujet. L Ordre y trouve un vivier de réflexion pour sa propre déontologie ; c est la raison pour laquelle nous y tenons autant maladies héréditaires sont actuellement recensées. Il existe des tests génétiques valables pour d entre elles. Mais la problématique réside également dans la recherche de facteurs génétiques dans les maladies multifactorielles ou encore dans la vente de tests génétiques commerciaux, de paternité notamment. Cette commercialisation ne doit toutefois pas occulter la réflexion sur l utilisation de ces tests. Nous devons nous interroger fortement sur ce sujet. Une réflexion est en cours au niveau du Conseil de l Europe. Un protocole additionnel à la convention sur les droits de l homme a été publié en novembre L on observe également un mouvement autour de la loi de bioéthique en vue de la réformer et de la compléter. Un groupe est d ailleurs en place au niveau du Conseil d Etat pour réfléchir aux tests de paternité. Un rapport collectif de l Inserm a été publié récemment. Il s agit d un rapport majeur. Son avant-propos a le mérite de poser les problèmes et d exposer des enseignements très intéressants. Premièrement, les tests génétiques doivent être révisés individuellement afin que l on juge de leur efficacité clinique. Ces tests doivent ensuite rester des actes de biologie médicale, effectués sur la base d une prescription dans le cadre d une approche intégrée. Les experts ne se contentent donc pas d insister sur la qualité des tests mais mettent également en évidence la portée de ceux-ci. Ces tests ne doivent pas non plus demeurer uniquement dans le monde médical. Le statut et la portée des tests doivent être étudiés avec les associations de malades concernées ainsi que dans le cadre de la société. Nous devons ainsi nous approprier cet esprit de réflexion autour de ces tests. Au nom du Conseil national de l Ordre des médecins, je remercie tous ceux qui ont contribué à l organisation de cette journée. Le docteur Gelard Thomachot, Président de la section éthique est lui-même retenu par une affection sérieuse et vous prie de l excuser ; le Dr François Stefani le remplacera. Je remercie également chaleureusement deux amis de la réflexion éthique de l Ordre, Christian Hervé et Emmanuel Hirsch. Je souhaite pour finir évoquer Simone Gilgenkrantz. J ai été moi-même son étudiant à la faculté de Nancy avant de devenir son doyen. A chaque étape, Simone Gilgenkrantz m a donné des leçons de génétique, des leçons en termes de recrutement de nos enseignants et des leçons de vie. Je l en remercie tout particulièrement et cède la parole à François Stefani. -1-

4 Présentation Dr François STEFANI Vice-Président de la section Ethique et Déontologie Merci à tous pour votre présence et merci aux intervenants qui animeront cette journée. Je vous prie d excuser le Président de notre section, le dr Gelard Thomachot, qui est dans l impossibilité de se déplacer. Cette journée est placée sous le signe de l éthique dans la génétique. Dans un premier temps, Simone Gilgenkrantz nous présentera la génétique du XXI ème siècle et sa place en médecine clinique et ses enjeux. Des applications concrètes nous seront ensuite présentées. Interviendront le Professeur Pierre Brissot, le Professeur Dominique Stoppa-Lyonnet et le Professeur Brigitte Jude. Vous aurez ensuite l occasion de poser quelques questions. Cette après-midi, interviendront Sylvie Manouvrier, Marcela Gargiulo et Yves Leopold. Nous aborderons alors la réflexion multidisciplinaire sur les tests génétiques à visée prédictive dans les maladies génétiques à révélation tardive. En fin de journée, Jean-Sébastien Hulot traitera des perspectives d avenir. -2-

5 I - La génétique du XXIe siècle Sa place en médecine clinique et ses enjeux Modérateur Pr Christian HERVE Directeur du laboratoire d éthique médicale et de médecine légale, faculté de médecine Paris V La génétique est un savoir qui n est absolument pas indépendant du reste de la société. Il s agit d un outil pour les médecins, afin de stimuler leur pensée. Comme le disait Jean Bernard, la réflexion étique ne peut s appuyer que sur des compétences. La génétique touche aux éléments fondamentaux de notre être et de la société dans la mesure où elle touche à la filiation. Nous sommes en quelque sorte des «remetteurs» en question de l ordre établi. Nous devons être conscients des bouleversements que nous risquons de susciter. Par ailleurs, en réfléchissant sur la génétique, nous réfléchissons sur les causes. En quoi sommes-nous amenés à mobiliser nos savoirs pour combattre la maladie? Nous devons avoir ces éléments métaphysiques à l esprit. -3-

6 Introduction Pr Simone GILGENKRANTZ Professeur émérite de génétique humaine à la faculté de médecine de Nancy Cette journée de l Ordre sur la génétique tombe à point nommé car les progrès en biotechnologie sont tels que les praticiens ne peuvent se désintéresser de ces sujets. Les séquenceurs de nouvelle génération (NGS) suscitent de nouveaux progrès dans la connaissance du génome qui auront un impact en santé publique. En outre, la multiplication des firmes commerciales proposant le développement de la commercialisation des tests génétiques directement aux consommateurs connaîtra très certainement un engouement considérable. La carte génétique de l homme compte 3 milliards de paires de bases (pb). Les humains sont à 99,9 % identiques, mais il subsiste donc entre chaque individu 3 millions de pb différentes. Les polymorphismes peuvent être différenciés par des enzymes de restriction, ils existent dans les séquences hypervariables ou dans les SNiP dont certains sont différents selon le plan des groupes ethniques, mais peuvent aussi traduire des prédispositions dans certaines maladies. Le projet HapMap avait dans sa phase 1 séquencé 270 personnes provenant des populations africaines, japonaises, chinoises et occidentales et permis de distinguer des haplotypes différents. Dans les cellules eucaryotes, le noyau contient le génome. Il se présente sous forme de chromosomes au moment de la mitose. Sur les chromosomes les gènes correspondants à des maladies mendéliennes ont pu être localisés. Ainsi la carte génétique humaine a pu être établie. Elle est consultable dans des banques de données comme Genatlas ( A titre d exemple, la carte du chromosome 21 montre la localisation de plusieurs dizaines de gènes correspondant entre autres à des maladies telles que cataracte, surdité, syndrome de Usher, ou syndrome du QT long. L ensemble des maladies monogéniques est répertorié dans OMIM (pour Online Mendelian Inheritance in Man) : Ce site est directement accessible et permet aux praticiens de s informer rapidement sur toutes les maladies génétiques humaines (données cliniques et biologiques). L ADN mitochondrial (ou ADNmt), d origine maternelle, constitue un autre héritage. Cet ADNmt circulaire présente lui aussi des séquences très hypervariables qui ont permis de distinguer des haplogroupes à partir desquels on distingue les «Eve primordiales». Il offre un aperçu des migrations humaines féminines. Quant à l hérédité masculine, elle peut être étudiée à partir des 153 haplogroupes du chromosome Y. Il est essentiel de connaître les bases des techniques de génétique moléculaire pour aborder la génétique : la méthode de Southern qui analyse les segments d ADN coupés par les enzymes de restriction ; la PCR qui permet une amplification des segments. Ces techniques ont ensuite été miniaturisées sous forme des puces à ADN. La miniaturisation des puces permet d observer le profil d expression des gènes en grande quantité. La puce Roche permet par exemple d étudier les mono oxygénases à cytochromes P450. Enfin grâce aux séquenceurs nouvelle génération, citons le système Roche/454 et le système Illumina/Solexa, entre autres, il est possible de faire des études d association sur génome entier (GWAS) ou de séquencer la totalité du génome d une personne. -4-

7 A. Les tests à proprement parler 1. Les tests génétiques à des fins médicales Initialement, les recherches génétiques visaient à isoler des gènes de maladie et d identifier les mutations chez les malades d une famille. Le but était de comprendre la maladie pour la guérir. Mais les associations de malades se sont regroupées (Orphanet : et des centres de recherche ont été créés. Dans l exemple de la myopathie de Duchenne, pour laquelle la mère et la grand-mère sont vectrices, il convient de prévenir les sœurs de la mère qui peuvent elles-mêmes être vectrices. Mais il arrive que la mère refuse de prévenir les membres de la parentèle et la loi dite de bioéthique de 1994 ne permettait pas de passer outre à ce refus. En 2004, la loi a été modifiée pour permettre à l Agence de biomédecine (ABM) de prévenir la parentèle que des tests génétiques devraient être réalisés, sans pour autant violer le secret médical. 2. Le diagnostic prénatal Actuellement, ce diagnostic porte surtout sur des pathologies chromosomiques ou sur les malformations et ne correspond, selon les données de l ABM pour 2006 qu à 6 % environ des cas. Actuellement il est envisagé d étendre le DPN (et le DPI) à de nouvelles indications, telles que certains cancers héréditaires (voir rapport ABM-INCa sur DPN, IMG, DPI et formes héréditaires de cancer). Les législations diffèrent selon les pays. Des mouvements anti-avortement se manifestent parallèlement tant en France qu à l échelon européen. 3. Le diagnostic préimplantatoire (DPI) Ce diagnostic est beaucoup plus difficile que le diagnostic prénatal. Il constitue un véritable «parcours du combattant» pour les couples. Il convient de prélever une cellule afin de vérifier si l embryon est ou non porteur de la mutation. Ce processus nécessite une stimulation ovarienne, une biopsie embryonnaire et, ultérieurement une DPN. Ce diagnostic avait été autorisé en 1994, mais avec réticence, par crainte du «mythe de l enfant parfait.» Trois centres ont été créés mais, le premier enfant n est né qu en Depuis lors, les demandes ont augmenté. Cependant, les naissances obtenues grâce à cette technique, qui s avère souhaitable et utile dans certains cas, restent peu nombreuses. 4. Le diagnostic pré symptomatique (DPS) Aujourd hui, ce diagnostic peut être réalisé pour des maladies à apparition tardive. Mais la décision de recourir au test est lourde de conséquences dans la mesure où la personne concernée présente un risque sur deux d être porteuse d une maladie très invalidante comme la chorée de Huntington. Elle a donc autant le droit de savoir que de ne pas savoir. Chez les sujets jeunes qui souhaitent procréer dans le cas où la personne renonce au test, elle a la possibilité de ne pas prévenir son conjoint. Si celui-ci (ou celle-ci) connaît la maladie qui a frappé la famille, il peut souhaiter faire un diagnostic prénatal en cas de grossesse. La loi de bioéthique interdit normalement la réalisation du DPSe chez les mineurs. Il est toutefois possible d obtenir une dérogation. -5-

8 B. Les tests du XXI ème siècle 1. Diagnostic de gènes de prédispositions Ces gènes sont de deux types. Certains présentent, en cas de mutation, un risque très élevé de voir apparaître la maladie, en particulier dans les gènes correspondant à des formes héréditaires de cancers (voir ci dessous). A titre d exemple, certains gènes entraînent une forte prédisposition au cancer de la prostate. En revanche, certains gènes ne représentent qu un risque légèrement plus élevé que celui de la population générale. Les études d association sur génome entier (GWAS) montrent l importance des SNP ou des indel (insertion/délétion) dans ce domaine. Les SNP peuvent être responsables d une pathologie, indiquer un gène à proximité ou correspondre à une prédisposition à une pathologie. Des banques de données de SNP sont aujourd hui disponibles. 2. Tests pharmacogéniques De nombreux médicaments ont une efficacité variable selon les personnes. Les effets secondaires se produisent chez certaines et pas chez d autres. En 2008, l Afssaps a enregistré hospitalisations pour iatrogénie médicamenteuse et décès. L étude préalable du génome pourrait permettre de prévoir certains effets secondaires avant l administration du traitement. Par ailleurs, certains gènes (comme les mono oxygénases à p450) sont particulièrement importants, car ils interviennent dans la métabolisation des nombreux xénobiotiques. 3. L ADN pour tous? Les propositions de tests ADN fleurissent sur Internet. Le Family Tree DNA par exemple propose aux Etats Unis d apprendre des choses sur leur passé, notamment, pour les Afro-Américains de connaître, la région d Afrique d où ils sont originaires ou encore leur lien de parenté avec Thomas Jefferson. 23andme vous permet pour sa part de savoir si vous possédez l oreille absolue, le gène de la maladie des jambes sans repos ou de nombreuses maladies génétiques. decode Genetics, la firme qui a prélevé le sang de tous les Islandais, propose de fournir des informations sur vos ancêtres, vos caractères héréditaires ou vos gènes de prédisposition. Knome, enfin, utilise la technique Illumina Solexa pour réaliser le séquençage complet du génome d une personne pour dollars environ. Le neuvième et dernier en date est le romancier Richard Powers à qui le magazine GQ (gentlemen quaterly) a proposé cette aventure. En retour, il a publié dans le magazine GQ les diverses impressions qu a suscité chez lui cette démarche, depuis la décision initiale, jusqu à la réception des résultats. Sous le titre The book of me, (accessible sur : ) et de façon très pédagogique il relate son parcours, son attente pour parvenir à cette conclusion : nous ne maîtrisons pas notre destin (contrairement à ce que promettent les firmes) et qu en attendant que s accomplissent certaines des prédictions inscrites dans le génome, il faut s efforcer de vivre, le mieux possible -6-

9 Christian HERVE Aucune règle ne prévaut à la communication entre les médecins et les familles et patients. Les lois sont là pour fixer des limites mais il importe que les médecins mènent leur propre réflexion. Pour ce faire, nous travaillons avec les associations et les patients. Je vous propose d aborder désormais trois situations particulières. De la salle Comment se déroule l information des familles par l Agence de biomédecine? Dominique STOPPA-LYONNET La transmission d information à la parentèle constitue une problématique très importante. Actuellement, rien ne se passe au niveau de l Agence de biomédecine, le décret d application n ayant pas été élaboré. Il est possible que l on revienne sur cette disposition tout en continuant à aider les familles à obtenir cette information, par le biais des généticiens et non par le biais de l Agence. Christian HERVE Par nos pratiques, nous remettons en question le fondement de notre société. Notre droit n est absolument pas semblable à celui des Américains. Tel est l intérêt d états généraux de la bioéthique. Que serait l éthique si les médecins n y étaient pas présents? Madame NIVELON S agissant du secret en matière de génétique clinique, nous nous étions heurtés à une position très ferme consistant à refuser toute dérogation au secret. Très souvent, je proposais donc au consultant de lui rédiger une lettre personnelle dans laquelle se résumait l histoire de son passage en consultation afin que celle-ci puisse être utilisée le jour où le patient serait prêt. Christian HERVE Le code de déontologie précise que nous agissons en tant que médecin pour l individu et la santé publique. Il importe que nous réfléchissions davantage sur ce point afin d examiner où notre réflexion éthique nous entraîne. -7-

10 Tests génétiques et hémochromatose Pr Pierre BRISSOT Chef du Service des maladies du foie, CHU de Pontchaillou de Rennes Le chemin génétique de l hémochromatose est marqué par six étapes. A la période de doute quant à la nature génétique de cette maladie ont fait suite une phase de conviction, une phase de certitude, une phase d euphorie une phase de réserve, enfin une phase d espoir. Cette maladie apparaît tardivement, aux alentours de 40 ans chez l homme et de 50 ans chez la femme, ce qui a suscité un doute quant à la nature génétique de cette maladie. Nous devons notre conviction à Marcel Simon qui a démontré de manière indirecte le caractère génétique de cette maladie, en établissant un lien entre le fait de présenter une hémochromatose et un marquage HLA-A3. La traque du gène a ensuite duré 20 ans. Cette identification est intervenue aux Etats-Unis, au sein d une start-up californienne, par l équipe de Feder en Ce travail a montré que l hémochromatose était liée à la mutation C282Y, à l état homozygote, du gène HFE situé sur le chromosome 6. A cette phase de certitude génétique a suivi une phase de relative euphorie pour les cliniciens avec la mise à disposition d un outil simple et puissant de diagnostic génétique. Lorsque l on soupçonne une hémochromatose, il faut d abord rechercher le trouble du métabolisme du fer, en dosant la saturation à la transferrine protéine assurant le transport du fer dans le plasma. La concentration du fer dans le plasma dépend de l absorption digestive du fer et de la libération du fer par la rate. Le fer rejoint ensuite la moelle osseuse pour produire des globules rouges. L on sait aujourd hui que l hepcidine est l hormone clé qui régule ces deux sources de production. L hepcidine est produite par le foie et lorsque celle-ci diminue, l absorption digestive du fer augmente de même que la libération du fer par la rate, d où une augmentation de la concentration en fer circulant. Dès lors que la saturation à la transferrine est élevée, le test génétique peut être réalisé pour vérifier la mutation du C282Y. La suite du bilan vise à évaluer l importance de la charge en fer et de son impact viscéral. Le fer sanguin, présent en surconcentration, part pour partie dans les tissus, notamment dans le foie où il est stocké sous forme de ferritine. Peu à peu, la charge en fer dans le foie augmente. La mesure de la ferritinémie, qui est dans cette affection un bon reflet du stock de fer de l organisme, constitue donc la troisième étape du diagnostic biologique. Une enquête familiale est ensuite réalisée chez les plus de 18 ans. Le bilan sanguin n y est pas réalisé dans le même ordre que dans le cadre d un sujet donné. Les parents étudiés (en premier lieu la fratrie, s agissant d une maladie récessive) doivent bénéficier simultanément du test génétique, du marqueur de la saturation à la transferrine et du marqueur de la ferritine. Si la mutation C282Y est présente à l état homozygote, le dosage de la ferritine permet de décider d un éventuel traitement. D autres formes d hémochromatose ont ensuite été découvertes. Des surcharges génétiques en fer non liées à HFE existent comme les mutations des gènes de l hémojuvénile impliquant le chromosome 1, de l hepcidine (chromosome 19), du récepteur de la transferrine2 (chromosome 7) ou de la ferroportine (chromosome 2). -8-

11 Des réserves sont ensuite apparues quant au lien entre le fait d être porteur de la mutation C282Y à l état homozygote et de développer la maladie. Cinq stades de la maladie (0 à 4), validés par l HAS, ont été définis. Récemment, une étude d une équipe australienne a montré que parmi les patients de stade 3 ou 4, seuls 30 % des hommes homozygotes et 1 % des femmes avaient développé la maladie. Les raisons d espérer résident dans la recherche. L enjeu consiste à identifier les marqueurs prédictifs permettant de savoir si un porteur homozygote va développer la maladie ou rester indemne. La structure organisationnelle centre de référence (Rennes)-centres de compétence récemment créée doit permettre de progresser. Dans le domaine du fer, le contrat européen Euro-Iron1constitue en outre un support important, de même que les associations de patients aux plans national et européen. L hémochromatose constitue un modèle de la recherche transactionnelle. Des tests génétiques diagnostiques ont été disponibles très rapidement et l on peut aujourd hui espérer des tests génétiques pronostiques. Christian HERVE D autres types pourraient être découverts. Ne risque-t-on pas de passer ainsi à côté de certains patients? Pierre BRISSOT C est une possibilité. Mais en dehors de l hémochromatose classique, il faut savoir que les autres types constituent des maladies très rares. Le champ restant est, de mon point de vue, étroit. Christian HERVE Quel est le type d informations transmises aux familles? Pierre BRISSOT Au mieux, l enquête familiale est diligentée et coordonnée par un centre de dépistage. Le probant reçoit une enveloppe pour transmission à chacun des membres de sa famille, lesquels sont invités à prendre contact avec leur médecin traitant. Les tests sont ensuite réalisés, transmis au centre de dépistage qui retourne la synthèse au médecin traitant. Ce médecin est chargé de leur communication aux sujets explorés, avec l aide du centre si nécessaire. -9-

12 Christian HERVE Votre intervention est typique de la manière dont recherche et clinique peuvent être étroitement mêlées. Pierre BRISSOT Nous travaillons de plus en plus avec les associations de patients, en particulier la FFAMH (Fédération Française des Associations de Malades de l Hémochromatose) et l EFAPH (European Federation of Associations of Patients with Haemochromatosis). Nous avons récemment réalisé une étude sur la qualité de vie des malades, avec un fort appui associatif. De la salle Quelle est la part de déni dans les familles et parmi les collatéraux? Pierre BRISSOT L hémochromatose peut être traitée. Les problèmes de déni sont donc très rares. -10-

13 Oncogénétique Pr Dominique STOPPA-LYONNET Chef de service de génétique oncologique, Institut Curie et Université Paris Descartes A. Revue de la diversité des situations de prédisposition génétique aux cancers Le lien entre hérédité et cancer est pressenti depuis longtemps et cette préoccupation est présente chez tout un chacun. Les connaissances ont augmenté au fil du temps et en 1986, un premier gène de prédisposition au cancer a été identifié, le gène RB1, à transmission dominante et lié à un risque très important de rétinoblastome. Dès 1963, ce gène avait été localisé sur un chromosome du groupe D du fait de l observation de rétinoblastome et de retard mental. L on sait désormais que le gène RB1 est impliqué dans le contrôle de la division et de la différentiation cellulaire. Bien souvent, les gènes impliqués ont un rôle clé dans la division de la cellule, de toutes les cellules de l organisme, alors que les risques tumoraux ne concernent qu un petit nombre de localisation. Il convient par ailleurs de noter que la pathologie moléculaire du gène RB1 est extrêmement complexe : les mutations sont très diverses, compliquant d autant plus le diagnostic de cette prédisposition. Une quarantaine de gènes de prédisposition a ensuite été identifiée grâce au clonage positionnel. Les formes héréditaires de cancer présentent une grande diversité en termes de maladies associées, de risques tumoraux élevés dans certaines situations, de l âge moyen de survenue des cancers, des différentes localisations tumorales, des possibilités de prévention primaire, des possibilités de diagnostic précoce et de l impact sur le pronostic de la précocité du diagnostic, des possibilités thérapeutiques et du pronostic fonctionnel. A cela s ajoute la variabilité inter et intrafamiliale, résultant de facteurs environnementaux et de facteurs génétiques modificateurs du risque. Dans le cas du carcinome médullaire de la thyroïde, la précocité du diagnostic conditionne étroitement la survie. Une chirurgie de prévention est souvent recommandée. Chez les femmes présentant une altération du gène BRCA1, le risque de cancer du sein est de l ordre de 35 % entre 40 et 59 ans. Le risque varie toutefois, en fonction de la date de naissance de ces femmes notamment. Ainsi, les femmes nées après 1940 présentent un risque deux fois plus élevé. Par ailleurs, une corrélation entre le type de cancer d un cas index et le risque de cancer du sein ou de cancer de l ovaire de la parenté est observée. D autres observations laissent à penser que certains facteurs génétiques sont sans doute impliqués dans la maladie, dans la réponse au traitement et dans l évolution tumorale. Dans les cas de mutation BRCA1 ou BRCA2, la surveillance mammaire dès 30 ans par imagerie spécifique ou la chirurgie prophylactique constituent les deux types de solutions proposées. L ovariectomie est recommandée ; la mammectomie doit être discutée. -11-

14 Le plan cancer prévoyait le renforcement du réseau et un meilleur accès aux tests génétiques. Entre 2003 et 2006, le nombre de consultations a doublé et la prescription des tests a augmenté, notamment dans le cas des prédispositions au cancer du sein. Les études d association génome-entier portent sur un très grand nombre de personnes : 400 femmes atteintes d un cancer du sein et 400 témoins testés dans une première étape, puis cas et témoins dans une troisième étape. Sept variants génétiques ont au final été identifiés, dont la présence augmente le risque de cancer du sein. La validation scientifique des observations ne constitue toutefois pas une validation clinique. Et ces variants ne peuvent être utilisés dans la pratique médicale. Parallèlement, des sociétés à but lucratif de CODE Genetics utilisent cette information scientifique pour susciter directement une consultation à la clinique, ce qui est tout à fait préjudiciable. De CODE genetics a également utilisé les variants présents dans le cancer de la prostate. B. Présentation du rapport sur la place du diagnostic prénatal et du diagnostic préimplantatoire dans les formes héréditaires de cancer En 2006, l Institut national du cancer et l Agence de biomédecine ont commandé un rapport sur la place des diagnostics prénatal et préimplantatoire dans les formes héréditaires de cancer afin de faire un état des lieux de ces pratiques et d élaborer des propositions sur leur évolution souhaitable. Un groupe de travail multidisciplinaire a été constitué et a commencé par dresser un état des lieux. Force a été de constater que près de 20 DPN étaient réalisés chaque année. Seuls cinq enfants sont nés après DPI. Le rapport se devait de répondre aux questions suivantes. Les demandes de DPN, d IMG et de DPI dans le domaine de l oncogénétique sont-elles compatibles avec les dispositions législatives actuelles? Si ces demandes sont recevables, convient-il d aller plus loin et de privilégier le DPI par rapport au DPN? Que ce soit pour le DPN ou le DPI, le législateur n a pas voulu faire de liste de maladies pour laquelle la demande du couple serait recevable. Ceci est une façon de lutter contre toute dérive eugénique et d apprécier la singularité de chaque situation familiale. L appréciation de la gravité s effectue au moment du diagnostic afin de prendre en compte les capacités thérapeutiques actuelles sans préjuger des capacités futures. Concernant la première question, le groupe considère que certaines demandes sont recevables et que la gravité et l incurabilité doivent être prises en compte. Il propose de tenir compte de la morbidité et de la mortalité par cancer dans la parentèle proche. Concernant la deuxième question, le groupe considère que les options DPI et DPN sont toutes deux recevables. Au final, il recommande de ne pas modifier la loi, de placer les CPDPN au centre des décisions, d accompagner les couples en plaçant l information au cœur de leur décision en discutant de la gravité de la maladie, des perspectives futures de prise en charge, des risques réels ou suspectés du DPN, de l IMG et du DPI, des retentissements psychologiques possibles sur l enfant né, des risques inhérents à toute conception et grossesse et des alternatives au DPN. -12-

15 Christian HERVE Comment serait-il possible d expliquer tous ces problèmes dans la médecine telle que pratiquée actuellement? Dominique STOPPA-LYONNET La présente réunion et la diffusion qui en sera faite me semblent par exemple tout à fait importantes, pour former les médecins et la population à l apprentissage de la génétique. Aider les individus dans la réflexion fait partie des recommandations. De la salle Pourra-t-on disposer de vos diapositives? Dominique STOPPA-LYONNET Tout à fait. Je précise en outre que le rapport est en ligne sur le site de l INCa et de l Agence de biomédecine Sabine TAYLOR Parmi le pourcentage de femmes qui vous consultent en vue d un éventuel dépistage de facteurs prédisposant au cancer du sein, combien refusent le test? Quel est le nombre d onco-généticiens en France? Comment augmenter leur représentation? Dominique STOPPA-LYONNET Les personnes qui nous rendent visite parce qu une mutation a d ores et déjà été identifiée chez un membre de leur famille veulent généralement faire ce test. Nous les encourageons pour notre part à une période de réflexion ; nous l imposons même aux jeunes femmes de moins de 25 ans. Je ne suis par ailleurs pas en mesure de quantifier la part des personnes qui ne nous rendent pas visite alors qu une mutation a été identifiée chez un membre de leur famille. Mais je pense que beaucoup de femmes ne viennent pas nous voir. Par ailleurs, il existe en France 48 CPDPN et nous disposons donc de ressources mais nous avons besoin de généticiens qui s orientent vers l oncogénétique pour assurer les consultations. -13-

16 Thrombophilies constitutionnelles Pr Brigitte JUDE Chef du laboratoire d hématologie, hôpital cardiologie de Lille Parmi les étiologies de la maladie thrombolique veineuse, l on trouve les facteurs de risque acquis et les facteurs de risque génétiques. Les premières thrombophilies identifiées ont été des déficits en inhibiteurs physiologiques de la coagulation, résultant de mutations génétiques variées. La prévalence des thrombophilies hétérozygotes est toutefois faible. Le risque relatif de première thrombose diffère selon le déficit identifié (déficit en AT, PC ou PS). En 1985, trois anomalies avaient été identifiées. Le diagnostic génétique n est pas indispensable. Les formes homozygotes sont rarissimes. S en est suivie la découverte de polymorphismes fréquents, notamment la découverte du facteur V Leiden. Statistiquement, le risque thrombolique veineux est, dans ce cas, trois à huit fois plus élevé. Dans le cas du facteur II Leiden, le risque de première thrombose veineuse est trois à cinq fois plus élevé. Un FVL ou une RPCA peuvent être diagnostiqués par un test phénotypique. Parmi la prévalence des anomalies actuellement connues, les facteurs II et V Leiden sont beaucoup plus élevés que les déficits en AT. Le bilan biologique consiste à recherche des anomalies acquises avant de rechercher les déficits en inhibiteurs et les deux mutations. Force est de constater que plus de 50 % des thrombophilies cliniques n ont toujours pas d anomalies identifiées. Concernant l impact de ces diagnostics en pratique clinique, un groupe de travail a recommandé l identification de facteurs biologiques de risque. Cette maladie est multigénique et multifactorielle et est en outre très fréquente. Dans le risque de MTEV, le vieillissement constitue le principal facteur. A cela s ajoutent les facteurs de risque que constitue la chirurgie, la prise de contraceptifs oraux, la grossesse, la prise de traitements hormonaux à la ménopause, ou la pose d une prothèse de hanche. Les tests génétiques contribuent à expliquer la survenue d un épisode de MTEV. Mais le diagnostic d une thrombophilie biologique ne constitue qu un élément d explication. L identification d une anomalie permet-elle d évaluer le risque de récidive? Les études épidémiologiques ont montré que le paramètre déterminant est l existence ou non d un facteur de risque initial. Le caractère non provoqué de la MTEC induite une majoration du risque supérieure à celle des FBR. L utilisation des traitements coagulants est ainsi fonction d une revue de la littérature. Les diagnostics de thrombophilie ne permettent pas de prédire le risque de récidive. Sur l intérêt du dépistage de facteurs biologiques de risque chez les sujets asymptomatiques (étude familiale), de nombreuses questions se posent. Il convient de savoir que toutes les thrombophilies constitutionnelles connues sont autosomiques dominantes, que l étude familiale peut être proposée mais jamais imposée, dans le respect des règles légales. Le rapport coût-bénéfice doit être discuté ; il varie suivant les anomalies. Il est recommandé de ne pratiquer l étude familiale que chez les asymptomatiques de premier degré de moins de 60 ans et de proposer l étude en cas de déficit en AT. -14-

17 L absence de facteur V veineuse dans une famille informative ne doit pas être considérée comme une protection. Dans le cas de la thrombophilie, les règles sont les mêmes que pour une maladie monogénique. Une consultation de génétique pluridisciplinaire est nécessaire. Le test nécessite une information et un consentement écrit dont le laboratoire doit disposer. Le résultat ne peut être rendu qu au prescripteur. Le rendu des résultats s effectue en consultation et les conséquences sont expliquées de manière détaillée, que le test soit positif ou négatif. L information familiale est suggérée. En conclusion, les circonstances de survenue d une embolie pulmonaire sont plus informatives sur le risque de récidive que la découverte d une thrombophilie banale. Nous manquons encore de données s'agissant des thrombophilies rares. Les études familiales font l objet d une gestion délicate. Christian HERVE N y a-t-il pas davantage de discriminations possibles dans l interrogation des patients, ce qui prend toutefois du temps et qui n est pas valorisé, notamment à l hôpital? Brigitte JUDE Nous essayons de favoriser le travail en réseau et de diffuser l information. La recommandation vise à tenir compte de l aspect clinique avant de prendre en considération la génétique et le caractère multifactoriel de cette maladie. Nous essayons d effectuer une prévention en amont. Christian HERVE Il semble que des travaux de recherche restent à mener pour structurer davantage les facteurs de risque. Brigitte JUDE Nous travaillons en effet dans ce sens. Par ailleurs, nous ne proposons des anticoagulants que dans des cas de récidive. Simone GILGENKRANTZ Pourquoi continuer à s interroger sur le traitement hormonal substitutif compte tenu des conséquences connues de ce traitement? Brigitte JUDE Je partage tout à fait votre point de vue. A mon sens, ce traitement constitue un élément de confort au prix d un risque. Mais ce point de vue n est pas celui de nombre de gynécologues et de femmes. -15-

18 Christian HERVE Ce choix ne relèverait-il pas des femmes, moyennant une information complète? Brigitte JUDE Je le crois. Cependant, le débat n est, sur ce point, malheureusement pas toujours serein. De la salle Il me semble que parmi les messages à faire passer, il faudrait insister sur l importance de rémunérer l acte intellectuel. Christian HERVE Je vous remercie de relayer un message qu il me semble indispensable de diffuser. Jacques MORNAT, Vice-président du Conseil National de l Ordre J ai entendu dire à deux reprises que tel examen ne coûtait rien du fait d une prise en charge intégrale. La démarche citoyenne qui doit être la nôtre ne doit pas nous inciter à croire cela. Par ailleurs, compte tenu de la démographie, les médecins généralistes seront beaucoup moins nombreux (baisse de 45 % prévue). Les médecins généralistes seront donc très sollicités. Il importe donc que les associations d usagers et de malades occupent une part plus importante dans les sujets évoqués au cours de cette matinée. Nombre d entre elles seront plus savantes sur des maladies spécifiques que les médecins de premier recours. Christian HERVE Votre première remarque est en effet très importante. La problématique réside toutefois dans l accès aux soins. Par ailleurs, le développement de la prévention primaire passera par les associations de malades. Bernard GUERRIER, Président d un Conseil départemental de l Hérault. Ma famille est confrontée à des problèmes d oncogénétique. Ma femme a effectué des tests génétiques il y a une semaine environ dont les résultats ne seront disponibles qu à l été. Pourquoi un tel délai? Par ailleurs, des études portent-elles sur les facteurs génétiques intervenant dans les cancers papillaires de la thyroïde? -16-

19 Dominique STOPPA-LYONNET S il s agit de la première étude dans votre famille, le temps expérimental est de l ordre de deux mois, délai auquel s ajoute le délai lié à la liste d attente. Le délai est donc d environ six mois. Dès lors qu une mutation a déjà été identifiée dans la famille, le résultat peut être connu au bout de quelques jours mais la consultation a généralement lieu au bout de 6 à 9 semaines environ. Des études sont par ailleurs en cours sur le point que vous mentionnez. Christian HERVE La place du médecin apparaît fondamentale et la pensée médicale est tout aussi importante. Au-delà de l élément scientifique, la cupidité peut jouer un rôle majeur. Le médecin doit résister à une certaine demande qui ne serait pas légitime. Nous sommes rentrés dans le champ de la prédiction et de l incertitude, à laquelle nous devons réfléchir. Notre devoir est d informer les patients et de nous en faire comprendre, ce qui impose de prendre le temps nécessaire. -17-

20 II - Réflexion multidisciplinaire sur les tests génétiques à visée prédictive dans les maladies génétiques à révélation tardive Modérateur : Emmanuel HIRSCH Professeur des universités, Directeur de l Espace éthique de l AP-HP. Une réunion du Conseil de l Ordre sur le thème de l éthique devrait l inciter à aller plus loin dans cette réflexion. Nous attendons parfois une position de sa part, de façon un peu désespérée. Au moment où des états généraux sur la bioéthique sont en passe d être organisés, qui mieux que les médecins se doivent d assumer cette problématique sur le terrain? Vous avez une légitimité dont vous doutez parfois mais nous attendons beaucoup de votre part. Vous aurez dans les prochains mois l opportunité de vous faire entendre sur ce sujet. -18-

21 Tests pré symptomatiques dans les maladies à révélation tardive sans possibilité actuelle de prise en charge thérapeutique ou préventive : L exemple de la maladie de Huntington Pr Sylvie MANOUVRIER Généticienne clinicienne, Présidente du Collège national des enseignants et praticiens de génétique médicale Je remercie le Conseil de l Ordre de m avoir invitée à participer à cette journée. De même que nous envisageons une prise en charge multidisciplinaire des patients asymptomatiques qui souhaitent recourir à un test génétique dit «prédictif» ou «pré-symptomatique», la table ronde est également multidisciplinaire, ce qui est important pour aborder un sujet si complexe et difficile aux plans psychologique et éthique. Les tests génétiques à visée pré symptomatique sont encadrés par la loi. Ils doivent être réalisés par un laboratoire et un médecin agréés et ne peuvent être prescrits que par un médecin œuvrant au sein d une équipe multidisciplinaire, comportant un généticien, déclarée à l Agence de biomédecine et dotée d un protocole. Cette prescription n est pas autorisée chez les mineurs sauf si elle débouche sur des mesures préventives immédiates. Le Conseil de l Europe stipule, au travers du protocole additionnel à la convention sur les droits de l homme, qu il ne peut être procédé à un test génétique à des fins médicales que si celui-ci s inscrit dans le cadre d un suivi médical individualisé et que, pour les tests génétiques prédictifs la personne doit disposer d un conseil génétique approprié. La forme et l étendue de ce conseil devront être définies en fonction des implications des résultats du test et de leur signification particulière pour la personne concernée ou les membres de sa famille, y compris des implications éventuelles pour les choix en matière de procréation. Nous avons choisi, comme exemple de maladie génétique à révélation (plus ou moins tardive) et sans possibilité actuelle de prévention ou de traitement la maladie de Huntington, mais celle-ci n est qu un exemple parmi d autres (ataxies spino-cerebelleuses, maladie d Alzheimer précoce ) La maladie de Huntington est une maladie rare qui se déclenche entre 30 et 45 ans. Mais il existe également des formes tardives et des formes précoces. Son expression est très variable. Elle associe des troubles du comportement (agressivité, anxiété, dépression), des troubles moteurs (maladresse, mouvements involontaires, troubles de l équilibre) et des troubles cognitifs (pertes de mémoire, troubles de la concentration). L évolution aboutit à une perte d autonomie puis au décès. Il n existe pas de traitement curatif mais une prise en charge médicamenteuse, psychologique, de kinésithérapie, orthophonique et ergothérapique est possible. -19-

22 La transmission est autosomique dominante. Une aggravation avec un avancement de l âge au déclenchement de la maladie est parfois observée au fil des générations. La maladie s explique par la mutation du gène de la Huntingtine localisé sur le bras court du chromosome 4. L anomalie génétique est une augmentation de la répétition d un codon CAG, normale au-dessous de 27, au-delà de ce chiffre elle devient instable lors de la transmission et est responsable de signes cliniques au-delà de Plus le nombre de répétitions du codon concerné est élevé, plus la maladie a tendance à apparaître tôt. Néanmoins il n y a pas de corrélation précise entre le nombre de CAG et l âge de début de la maladie et l avenir reste incertain. Cette maladie grave et mortelle n a pas de traitement. Sa mutation est en revanche connue et peut donc être recherchée chez les personnes asymptomatiques de la famille, qui le souhaitent. Celles-ci peuvent théoriquement alors choisir de savoir ou de ne pas savoir. Pourquoi (les raisons avancées par ces personnes sont variées : ne pas transmettre la maladie, prévenir ses enfants, préparer l avenir )? Pour qui (soi-même, le conjoint, les enfants, les parents, la société )? Quel est le rôle des médecins, le poids de la société? Je me propose de répondre à ces questions à partir d un exemple particulièrement dramatique mais malheureusement assez représentatif des cas de maladie de Huntington. Arthur consulte alors qu il est âgé de 20 ans environ. Il est jeune étudiant et vit dans un milieu socioculturel très élevé et explique qu il est le second d une fratrie de trois enfants, que son père a quitté sa mère avec les deux aînés, alors qu il était âgé de deux ou trois ans. Il n a jamais revu sa mère, est en conflit avec son père et sa belle-mère et cherche à reprendre contact avec sa mère et son petit frère. Il retrouve sa mère dans un état cognitif dramatique et son frère qui sait depuis plusieurs années que sa mère souffre de la maladie de Huntington et que cette maladie a également été diagnostiquée chez son grand-père maternel. C est ainsi qu il décide de consulter car il se pense porteur de l anomalie. Il suit seul le protocole défini (consultations avec un généticien, un neurologue et un psychologue ; période de réflexion de plusieurs mois aidé par le psychologue). Il lui est notamment expliqué que de lui seul dépend le choix de savoir ou de ne pas savoir et qu il peut à tout moment abandonner le processus, même une fois le prélèvement réalisé. Arthur n est pas porteur de l anomalie. Quelques mois plus tard, son frère aîné nous consulte également. Il réalise assez mal ce qu est la maladie. Il vit en couple et souhaite avoir des enfants sans leur transmettre la maladie. Il suit seul la démarche, sans sa compagne mais celle-ci est présente le jour des résultats. Le frère d Arthur est malheureusement porteur de la maladie et ce résultat est très mal accueilli par sa compagne. Ce couple est désormais engagé dans une démarche de diagnostic préimplantatoire. Quant à Louis, il a un vécu très lourd de la maladie maternelle puisque sa mère est malade et qu il s en occupe depuis longtemps tout en gérant le quotidien du foyer. Il veut à tout prix savoir et se pense non porteur car il estime qu une telle situation serait «trop injuste». Il suit seul la démarche et nous lui imposerons une très longue période de réflexion (presque un an) en raison de son jeune âge (19ans) et du décès de sa mère durant cette période. Il est accompagné d une voisine plus âgée, qui joue en quelque sorte le rôle de grand-mère le jour du résultat, qui s avère malheureusement défavorable. Depuis, nous n avons plus de nouvelles de Louis qui ne s est pas rendu à la consultation de suivi. Nous savons toutefois par ses frères qu il se porte bien sans avoir pu reprendre contact avec lui. Cette histoire illustre parfaitement les difficultés des tests génétiques pré symptomatiques dans les maladies à révélation plus ou moins tardive sans réelle thérapeutique. Quelle est l utilité médicale de ce test? L information génétique n est-elle pas source de vulnérabilité plutôt qu un gage d une meilleure préparation à l avenir, qui reste incertain? Les précautions prévues par le protocole constituent une aide. La multidisciplinarité de l équipe est capitale tant pour le candidat au test que pour les personnes de l équipe qui ne sortent pas indemnes de ces consultations. Il importe de faire attention au désir du patient lui-même. Le droit de savoir est un choix ; il n y a aucun devoir de savoir. Le délai de réflexion est primordial même si le patient n en comprend pas toujours le sens au départ. Enfin, faire preuve d empathie est une qualité indispensable chez le praticien. -20-

23 La famille d Arthur nous montre qu aucun milieu familial n est un gage de meilleure prise en charge des patients et que l aspect génétique traduit comme inéluctable peut briser les familles. Le vécu joue un rôle important dans l évaluation de sa propre probabilité d être porteur. La prise en compte des conjoints est essentielle. Le diagnostic pré symptomatique peut parfois déboucher sur le diagnostic prénatal ou préimplantatoire afin de choisir de ne pas donner naissance à un enfant porteur de la même anomalie génétique que soi-même, ce qui peut toutefois revenir à nier la valeur de sa propre vie et tout espoir de thérapeutique, au prix de difficultés psychologiques et techniques importantes. Le résultat du diagnostic pré symptomatique est favorable dans 50 % des cas mais l annonce n en est pas pour autant toujours facile compte tenu de l incrédulité du patient et de la culpabilité ressentie par rapport à la fratrie. Emmanuel HIRSCH La question de l autonomie du choix est très discutable. La liberté est de plus en plus remise en question compte tenu de la pression idéologique. En outre, que faire d un savoir qui nous laisse impuissant? Il est particulièrement important d entendre le désarroi d un professionnel dans le débat actuel sur les questions de bioéthique. -21-

24 Diagnostic pré symptomatique prise en charge de la demande : inscription dans la temporalité Mme Marcela GARGIULO Psychologue clinicienne, Institut de myologie, CHU Pitié-Salpêtrière J ai eu la chance il y a 15 ans d être appelée pour participer à la première consultation de médecine prédictive mise en place à la Pitié-Salpêtrière. La temporalité constitue un élément fondamental dans la prise en charge de la demande. Il permet d affiner le désir de savoir de chaque personne demandant le test. L abandon constitue pour nous une victoire car notre rôle vise notamment à faire l éloge de l incertitude et du doute. Dans le cadre de la médecine prédictive, le patient qui vient consulter n est pas malade. Il demande à être soulagé d un doute. Le patient est souvent «malade du doute». Cette situation est digne d une tragédie Shakespearienne. Si le désir de savoir l emporte sur le désir de ne pas savoir, c est au prix d une lutte dont les patients ne sortent pas indemnes. S il est difficile de vivre avec un résultat défavorable, il est également très difficile de vivre en se sachant porteur du risque, ce qui revient à vivre sous une épée de Damoclès, avec l angoisse de la mort qui prend son origine dans le réel, mais également avec l angoisse de la déchéance, de la dégradation physique et de la détérioration mentale. Freud disait que dans l inconscient, il n y a pas de représentation de la mort mais indiquait également que la mort n est qu un mort et que la vision du cadavre ou la perception d une absence peuvent être utilisées par le sujet pour se représenter sa propre mort. Dans les familles concernées par la maladie de Huntington, cette vision de la déchéance de l autre entraîne aussi une représentation de la possibilité de sa propre mort. Ainsi, si pour certains, la question de la mort peut être niée, l idée de sa propre mort est présente chez les personnes à risque pour la maladie de Huntington. Etre à risque génère une grande anxiété. Certains se sentent déjà malades. Il faut toutefois savoir que seule la moitié des patients qui se rendent à la consultation de la Pitié-Salpêtrière accomplissent la démarche jusqu au bout. Dans le cadre de cette consultation, l entretien psychologique revêt une grande importance. Il ne s agit pas d un entretien psychanalytique. Ce dernier permet néanmoins de répondre à plusieurs questions. Pourquoi maintenant? Comment la demande du test s inscrit-elle dans l histoire du consultant? Quel est le risque subjectif? L entretien permet également de travailler sur l anticipation du résultat. -22-