NOUVELLES FORMES GALÉNIQUES POUR LA VOIE OPHTALMIQUE

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1 1 NOUVELLES FORMES GALÉNIQUES POUR LA VOIE OPHTALMIQUE Dr Véronique ANDRIEU Maître de Conférences Universitaire Faculté de Pharmacie Aix-Marseille Université

2 2 Introduction 90% formulations ophtalmiques = formes conventionnelles. 1-5% des substances actives dans tissus intraoculaires après instillation: fixation aux protéines, métabolisme enzymatique, absorption conjonctivale (voie systémique), larmes, drainage, cornée peu perméable. Challenge pharmaceutique: Augmenter le temps de résidence Modifier la cinétique de libération Augmenter perméabilité memb. Facile d utilisation Stable en conditions d utilisation Biodégradable et biocompatible.

3 3 Améliorer la biodisponibilité oculaire Pro-drogues: augmenter la lipophilie de la SA augmenter le passage à travers la cornée Améliorer la solubilité de la SA Exemple: Propine 0,1%, contenant la dipivefrine, ester de l épinephrine: 600 fois plus lipophile Perméabilité à travers la cornée augmentée 17 fois Concentration intracornéenne 10 fois supérieure par rapport à la molécule mère.

4 4 Améliorer la biodisponibilité oculaire Utilisation des cyclodextrines (CD): augmentation de la solubilité, de la stabilité, et diminution de l irritation locale. Exemple: Chloramphénicol Clorocil Edol Diclofenac Voltarene Ophtalmic Novartis Indométhacine Indocid Merck Sharp &Dohme Chibret Quantité optimale de CD: quantité suffisante pour obtenir une SA dissoute, mais quantité minimale pour obtenir une absorption au niveau des membranes.

5 5 Améliorer la biodisponibilité oculaire Facilitateurs d absorption: augmentent la perméabilité membranaire. Exemple: acide éthylène diamine tétraacétique EDTA, chlorure de benzalkonium BAC Amélioration de la biodisponibilité, mais risque d irritation locale ou de cytotoxicité.

6 6 Nouvelles formes galéniques ophtalmiques Gels polymériques: augmentation du temps de résidence oculaire et augmentation de la diffusion intracornéale par augmentation de la viscosité de la solution. Gel classique préformé Gel formé in situ, gel visco-élastique formé dans le cul-de-sac Hydrogels bioadhésifs: Dérivés de la cellulose: MC, HPMC Dérivés polyacryliques: carbomère, povidone, poly(vinyl)alcool Hyaluronate de sodium Alginate de sodium Utilisés pour syndrome de l œil sec, améliorent la biodisponibilité en augmentant le temps de résidence (1 20min), mais vision trouble.

7 7 Nouvelles formes galéniques ophtalmiques Gels polymériques: Hydrogels bioadhésifs Hydrogels in situ: Gels thermosensibles: Poloxamer, type Pluronic F127 ± MC, Alginate de Na libération prolongée Gels ph-dépendants: Carbomer (ph>5.5): mucoadhésif et non Newtonien (viscosité, lorsque vitesse cisaillement ) Gels osmotiques: Gomme gellane, Gelrite forme un gel en présence de Na+, Ca2+, Mg2+. Timoptol XE : la présence de Gelrite permet une administration par jour. (augmentation de la biodisponibilité) Combinaison de polymères Carbomer + Pluronic; CD + HPMC; alginate + HPMC libération sur 8h (in vivo chez le lapin)

8 8 Nouvelles formes ophtalmiques Systèmes colloïdaux: Liposomes: intérêt des liposomes chargés positivement à cause de la mucine chargée négativement libération prolongée; action pharmacologique, car viscosité et solubilité lipidique. Liposomes dans hydrogels Concentration SA au site d action et durée d action (6h au lieu de 2). Mais stabilité et % d encapsulation faibles. Niosomes composés de surfactants non ioniques; biodisponibilité améliorée (x2) pour acétazolamide dans niosomes comparée à une suspension. Absence d irritation locale et nombre d administrations.

9 9 Nouvelles formes ophtalmiques Systèmes colloïdaux: Cubosomes nanoparticules composées d une phase cristalline liquide, selon une symétrie cubique, par association de molécules de surfactant (monoglycéride glycérol monooléine); phase cubique est bioadhésive, facilitateur d absorption. Testés avec AINS; amélioration de la perméabilité à travers la cornée. SA hydrophiles ou lipophiles

10 10 Nouvelles formes ophtalmiques Systèmes colloïdaux: Microémulsions (et Nanoémulsions) Dispersion eau huile surfactant co-surfactant. + stables que émulsions.10 à 150 nm, souvent chargées positivement. Ainsi, amélioration de concentration en Indométacine au niveau de humeur aqueuse et sclera-retina. Nanoémulsions: résultats in vivo démontrent une libération prolongée de la SA (ex: dorzolamide), avec une biodisponibilité améliorée. Nanoparticules Diamètre < 1 µm, excipients biodégradables

11 11 Nouvelles formes ophtalmiques Systèmes colloïdaux: Nanoparticules: Utilisation de poly(εcaprolactone) pour des nanocapsules de Betaxolol: amélioration du passage intra-oculaire, par résidence dans sac conjonctival augmentée et forme non ionisée de la SA. Essais avec nanoparticules de chitosan pour propriétés mucoadhésives, absence de toxicité démontrée chez le lapin. Gentamycine dans nanoparticules : Ocusolin des laboratoires Alpha Rx (en cours de développement). Administration 2 fois/ j au lieu de 4/j. Non traité: formes injectables intravitréennes, implants oculaires (inserts ophtalmiques).

12 12 Nouvelles formes ophtalmiques Conclusion: Nombreuses avancées dans la composition des formes oculaires, en particulier formes liquides ou colloïdales pour administration locale: Amélioration de la biodisponibilité locale Augmentation de la pénétration au niveau de la cornée Interaction avec membranes Faible toxicité expérimentale Efficacité clinique. Toutefois, progrès sur modèles animaux nécessaires et l innovation galénique a un rôle majeur à jouer. La forme pharmaceutique, permettant de traiter les pathologies ophtalmiques, reste à inventer.