Unbesoincontinu d innovations

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1 ENQUÊTE EXCIPIENTS Unbesoincontinu d innovations Entre la perte de brevet de nombreux blockbusters et le développement de matières actives de plus en plus complexes et difficiles à solubiliser, les excipients pharmaceutiques ont d importants challenges à relever en matière de formulation. 30IndustriePharma N 59 Novembre 2011 Le marché mondial des excipients pharmaceutiques se porte plutôt bien. Évalué à 4,9 milliards de dollars en 2011 par le cabinet BCC Research, il devrait enregistrer une croissance moyenne de 6,5 % par an sur les cinq prochaines années pour atteindre 6,7 Mrds $ à l horizon À ce niveau mondial, la croissance des excipients est tirée par un marché pharmaceutique global qui progresse entre 4 et 6%. «L industrie des médicaments et l industrie des excipients entretiennent une relation symbiotique», explique le cabinet dans un tout récent rapport. «Tous les deux sont DR sujets aux mêmes fluctuations apportées par les changements d usage des médicaments». Si le marché mondial se porte si bien, c est encore une fois grâce aux Brics qui constituent des zones de croissance. En France, comme en Europe, les marchés sont plus matures et la croissance tourne au ralenti. Mais elle reste toutefois régulière, selon Olivier Midler, directeur général délégué de Gattefossé, spécialiste des excipients lipidiques. «Les cycles de développement et de ventes sont très longs», justifie le directeur marketing. Le marché des excipients a aussi la particularité de se complexifier avec l avènement de nouvelles matières actives biotechnologiques, souvent proposées en administration parentérale. Mais dans le même temps, la montée en puissance des génériques redonne du souffle aux formulations (et excipients) plus classiques. Dans un médicament, l excipient regroupe tout ce qui n est pas de la matière active. Charge, diluant, désintégrant, lubrifiant, plastifiant il peut remplir toutes sortes de fonctions. Ainsi, il y aurait près de types d excipients sur le marché, mais seulement 300 seraient couramment utilisés. Ces excipients sont à plus de 90 % des molécules organiques comme des sucres, des dérivés de l amidon, de cellulose, oléochimiques ou des dérivés pétroliers. Le reste du marché est occupé par des produits inorganiques (par exemple des carbonates, des sulfates de calcium) et l eau qualité USP pour les produits injectables. Conséquence de cette grande diversité, l offre est fragmentée. Derrière ces fournisseurs d excipients se cachent souvent des chimistes ou des agroindustriels internationaux, ou locaux, qui ne consacrent

2 Excipients Un besoin continu d innovations ENQUÊTE qu une partie infime de leur production à cette catégorie de produits qui a pourtant la vertu de générer des marges plus confortables. Parmi ces producteurs, il y a encore peu d acteurs asiatiques, même s ils commencent à prendre de l essor. Ce point constitue une différence majeure avec le marché des matières actives, dominé à plus de 80% par des acteurs asiatiques. Une autre différence se joue sur les volumes dans la mesure où le rapport entre Excipient et API dans une formulation est de l ordre de 75/25, avec des formulations possibles dans un ratio 99/1. Par contre en termes de valeur, l excipient n excède guère les 5%. Dans ce jeu mondial des producteurs d excipients, la France occupe une place non négligeable avec des acteurs qui investissent dans de nouvelles capacités ou de l innovation. Quatrième sucrier mondial, le groupe français Tereos est avant tout un acteur de l agroalimentaire. Pour autant, il occupe une place clé sur le marché français des excipients avec toute une gamme de sucres, principalement du saccharose, utilisés comme charges et comme agents masquants. La totalité de sa production d excipients est réalisée sur le sol français dans quatre sites en conformité avec la nouvelle réglementation sur les matières premières à usage pharmaceutique. En conséquence, la France reste un marché local de référence pour le groupe, même s il est largement présent en Europe ainsi qu à l international. En dépit de l avènement des édulcorants dans certaines formulations, Jérôme Cournil, responsable des ventes sur le marché pharmaceutique, estime que le sucre a encore de beaux jours devant lui en raison d un atout de poids : sa pureté. Le sucre est en effet obtenu par cristallisation et peut ensuite subir toutes sortes d opérations de broyage, d agglomération et de tamisage pour obtenir différentes granulométries et morphologies. Autre atout mis en avant par Tereos : l innovation. La mise au point de sucres atomisés permet ainsi d utiliser le saccharose en compression directe, ou encore dans des mélanges délicats de poudres hétérogènes. Jérôme Cournil ajoute par ailleurs que, dans un contexte de fortes tensions sur les marchés de matières premières, le saccharose, obtenu à partir de betteraves plantées par les agriculteurs français associés-coopérateurs de Tereos, est une valeur sûre en termes de disponibilité pour l industrie. Un autre acteur de référence en France est l amidonnier Roquette qui se partage entre les domaines de la nutrition humaine, la cosmétologie, le papier, la nutrition animale, la chimie agrosourcée et la pharmacie. Dans ce dernier domaine, qui ne représente qu une infime partie de ses productions, il propose des dérivés de l amidon, plus ou moins hydrolysés tels que le dextose, la maltodextrine, ainsi que des polyols de type mannitol, xylitol, maltitol ou sorbitol. Ces dérivés sont notamment produits dans les quatre sites industriels français du groupe. Si Roquette adresse en premier lieu le marché des formes sèches, certains de ses produits peuvent aussi entrer dans des formulations liquides et injectables. La production d excipients, c est aussi l un des métiers du Français Novacarb. Sur une production totale de t/an de bicarbonate de sodium dans ses installations de Laneuville-devant-Nancy, il consacre aujourd hui 10% de ses tonnages à la production d excipients pharmaceutiques. «Notre objectif est d arriver à 20%», confie Charles-Elie Lefaucheur, en charge du développement. En effet, si le marché de l effervescence a une croissance régulière mais modérée, le bicarbonate de Novacarb est en train de trouver de nouveaux débouchés dans le domaine de l hémodialyse. Un marché qui progresse de 5 à 10% par an, en lien avec le vieillissement de la population, observe M. Lefaucheur. Pour ce faire, Novacarb a développé un grade de bicarbonate avec une granulométrie plus élevée. Les fractions basses recueillies par tamisage partent sur le marché du food ou de l environnement, la fraction haute est réservée à la pharmacie, en particulier au marché de l hémodialyse qui affiche des taux de croissance de 10 %. Lorsque l on est à la fois chimiste multi applications et fournisseurs d excipients pharmaceutiques, on ne sort qu un seul produit de ses lignes. En revanche, il doit d emblée répondre aux exigences des pharmacopées européennes et américaines. Producteur à 100% d excipients pour les cosmétiques et la pharmacie, le groupe français Gattefossé fait finalement figure d exception au milieu d acteurs plus diversifiés. Opérant sur un marché en croissance régulière, «nous avons récemment dégoulotté notre outil de production et à la mi-octobre, nous inaugurons un nouveau bâtiment dédié à la R&D et au développement d applications», explique Olivier Midler. D un montant de 6 M, ce bâtiment aura pour vocation de démontrer les performances d excipients de Gattefossé. Il est implanté sur l unique site de production de Gattefossé basé à Saint- Priest en Rhône-Alpes. «Nous avions des projets d extension, surtout en cosmétique avec l installation de salles blanches et l introduction de nouvelles technologies de culture cel > LES EXCIPIENTS DE ROQUETTE SONT DES DÉRIVÉS DE L AMIDON. Lesacteursfrançais investissentdans denouvellescapacités etdansl innovation. Roquette IndustriePharma N 59 Novembre

3 ENQUÊTE Excipients Un besoin continu d innovations Novacarb LE PORTEFEUILLE D EXCIPIENTS DE NOVACARB SE COMPOSE DE BICARBONATE ET DE CARBONATE DE SODIUM. > lulaire. Mais ces installations nous serviront également pour mimer le comportement de nos excipients au niveau de cellules intestinales», commente Olivier Midler. Cette bonne santé des excipients oléochimiques est corroborée par le rapport du cabinet BBC Research. «Sur les 5 prochaines années, l utilisation d excipients oléochimiques devrait croître de plus de 10% par an. La première raison de cette croissance est que les médicaments faiblement solubles sont mieux délivrés avec ce type d excipients et un très grand nombres de molécules actuellement en développement sont dans ce cas». Cognis, Croda, Evonik, Gattefossé et Sasol ont de solides lignes d excipients oléochimiques et ont tout à gagner de développer leur intérêt dans ce type de produits. L innovation toujours en marche En dépit de la très grande diversité d excipients, les besoins de l industrie pharmaceutique restent immenses. «Il se peut que le besoin d innovation double dans les cinq années à venir», évalue le rapport qui cite comme illustration le cas des superdésintégrants. Dans ce domaine, trois molécules se partagent l essentiel du marché : glycolate d amidon sodique, croscarmellose sodium et la crospovidone. «Ce nombre peut sembler suffisant. Cependant, tous ces produits posent des problèmes et ne sont pas toujours utilisables dans toutes les formulations. Si, par exemple, un médicament est incompatible avec un sel de sodium - et un certain nombre sont - alors il sera incompatible avec le glycolate d amidon sodique et le croscarmellose. De nouveaux superdésintégrants seraient les bienvenus», souligne le rapport. Les industriels de la pharmacie ne plébiscitent cependant pas les nouvelles molécules qui nécessiteraient de coûteuses études toxicologiques et pourraient retarder l enregistrement des médicaments au niveau des agences. Pourtant, en cas d avancée majeure, «les industriels de la pharmacie ne sont pas totalement fermés à l utilisation de nouvelles molécules.», estime Sophie Chesnoy, responsable Marketing et Développement chez Roquette. L un des derniers cas connus d introduction d un nouvel excipient remonte aux années 90, selon les consultants de BBC research. Il s agit du Captisol, une cyclodextrine de la société Cydex qui a été développée pour une nouvelle matière active de Pfizer, particulièrement instable et insoluble. Depuis, Pfizer a gagné des AMM pour Vfend I.V. et Zeldox/Geodon et Cydex a pu se constituer un nouveau portefeuille. Le cas le plus courant reste l adaptation de produits existants. La question de la solubilité est en effet l un des grands défis à relever pour les années à > 3 questions à Aude Plantefève API & Excipients Product manager chez Safic-Alcan Life Sciences Il y a trois ans, la filiale française de Safic-Alcan, qui est une spécialiste de la distribution chimique, a décidé de compléter son portefeuille d API avec des excipients de spécialités. Quels excipients avez-vous retenu pour bâtir un portefeuille? Safic-Alcan France a commencé à commercialiser des excipients avec le soutien de la filiale espagnole du groupe, présente dans ce domaine depuis plus de 15 ans. Nous avons voulu nous orienter vers des produits plus techniques qui nécessitent d entrer en contact avec les services de R&D de nos clients. Nous avons opté pour une gamme d excipients multifonctionnels et avec des fonctionnalités recherchées et innovantes comme les orodispersibles de SPI Pharma ou la libération prolongée avec Asahi Kasei. Les produits de SPI Pharma sont essentiellement des polyols de type mannitol, fructose, maltose Nous avons été tout particulièrement intéressés par leur gamme de combinaisons d excipients prêts à l emploi pour les comprimés et poudres orodispersibles. Dans la gamme d Asahi Kasei, le Swelstar est un amidon prégélatinisé traité thermiquement. Il est utilisé comme liant de granulation, désintégrant et agent matriciel pour la libération contrôlée. C est un vieil excipient qui répond à la monographie de l amidon mais auquel on a appliqué un nouveau process de fabrication qui lui confère des propriétés améliorées. Avez-vous l ambition de trouver de nouveaux commettants pour étoffer votre gamme? Entrer sur le marché des excipients n est pas un travail facile. Nous avons passé trois ans à bâtir une gamme et convaincre nos interlocuteurs de l intérêt de nos produits. Aujourd hui, nous commençons à récolter les fruits de notre travail. Nous avons des projets et nous espérons rentrer une nouvelle gamme d excipients au début de l année prochaine. Quelle est votre vision du marché français de l excipient? Pour ce qui est du marché pharmaceutique, il se caractérise par un grand nombre de façonniers qui sont surtout préoccupés par des transferts de production. Heureusement, certains d entre eux essaient d innover en proposant de nouvelles formules. À l échéance , un très grand nombre d actifs seront tombés dans le domaine public. Le challenge sera d apporter un plus aux médicaments au niveau de la formule. L innovation passera alors par l excipient. Je dirai donc que le marché de l excipient est un marché calme, mais avec un dynamisme sous-jacent qui ne demande qu à s exprimer. 32IndustriePharma N 59 Novembre 2011

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5 > Excipients Un besoin continu d innovations venir. Beaucoup de médicaments du passé étaient relativement solubles ; aujourd hui, jusqu à 60 à 70% des nouvelles entités chi miques découvertes par l industrie pharma ceutique sont peu solubles, ce qui conduit à une faible biodisponibilité et d autres pro blèmes à résoudre. Et c est justement le défi que Gattefossé entend relever. En effet, les lipides se révèlent particulièrement perfor mants pour la dissolution de nouvelles molé cules chimiques peu solubles. Et ce, dans le but d améliorer leur biodisponibilité. En parallèle, Olivier Midler explique que son groupe travaille sur le développement de nouveaux excipients pour les molécules bio technologiques (protéines thérapeutiques, anticorps monoclonaux ), à la fois dans des formes orales et parentérales. «La galénique est très différente de celle des petites molé cules, mais c est un challenge intéressant», ajoute-t-il. Et puis, il y a tous ces blocksbus ters qui vont tomber dans le domaine public d ici à Pour Aude Plantefève, API & Excipients Product manager chez Safic-Alcan Life Sciences, un défi à relever sera aussi celui de la reformulation, notamment avec des excipients qui permettront d améliorer encore la solubilité, et donc de réduire la quantité d actifs et leurs effets secondaires. Sa société a ainsi entamé un partenariat avec une start-up française pour le dévelop pement de nouveaux polymères qui amé lioreraient très sensiblement la solubilisation de très nombreux actifs. Outre les problèmes de solubilité, il faudra gérer la prolifération de matières actives com plexes, instables, et très actives (high potent). «Environ 20% des médicaments dans le pipe line de développement sont aujourd hui hau tement actifs, contre 5 % dans les années 1990», selon BBC Research. Avec certains de ces API très puissants, les industriels de la pharmacie ont la difficile tâche de disperser Novacarb ENQUÊTE LE SITE DE NOVACARB À LANEUVILLE-DEVANT-NANCY CONSACRE 10% DE SA PRODUCTION DE BICARBONATE AUX EXCIPIENTS. des quantités très petites de matière active dans un très grand volume d excipients. Parallèlement, les fabricants de médicaments réclament des excipients aux fonctionnalités multiples (par exemple, des excipients qui peuvent agir simultanément comme diluant, liant et désintégrant). Ceci se traduit par le développement de compounds contenant deux molécules, voire davantage, constate Sophie Chesnoy. Son groupe, Roquette, a d ailleurs développé récemment le pearlitol Flash qui associe mannitol et amidon pour obtenir un excipient à désintégration rapide pour la formulation de comprimés orodispersibles. Face aux autorités réglementaires, ce type d excipient a l avantage de ne pas apparaître comme une nouvelle entité chimique. Et pour le formulateur, un mélange d exci- pients revient à n avoir à gérer qu un seul produit. «Un autre créneau qui commence à apparaître est celui de formes galéniques plus adaptées pour la pédiatrie et la géria trie», observe Sophie Chesnoy. Elle cite éga lement le développement du marché sénior avec une prise de comprimés journalière au travers de médicaments de confort ou de compléments alimentaires. Ces nouveaux marchés requièrent des textures plus variées et plus agréables pour améliorer l observance au long cours de ce type de médicament. Néanmoinssuruneéchellede1à10,10repré sentant le niveau maximum d innovation, le cabinet BBC Research estime que le niveau de créativité des excipients se situe entre 2 et 3. Les fournisseurs d excipients innovants ont encore de beaux jours devant eux. SYLVIE LATIEULE Les données sur le marché des excipients sont extraites du rapport BCC Research report Excipients in Pharmaceuticals Edition. in-pharmaceuticals.html