Le fingolimod pour traiter la sclérose en plaques. Le syndrome coronarien aigu (1 re partie) p. 9. p. 15 L otite du baigneur. p. 5

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1 Volume 59 n 4 juillet août 2012 Le fingolimod pour traiter la sclérose en plaques p. 9 Le syndrome coronarien aigu (1 re partie) p. 15 L otite du baigneur p. 5 PP , avenue McGill College, bureau 800, Montréal (QC) H3B 4G7

2 Éditorial Le dernier Éditrice Groupe Santé Caroline Bélisle, Directeur des rédactions, Groupe Santé Rick Campbell, Directrice de la rédaction Caroline Baril, Rédactrice en chef Hélène-M. Blanchette, B. Pharm. Rédacteur en chef adjoint Jean-François Guévin, B. Pharm., M.B.A., Pharm. D. Adjointe à la directrice de la rédaction Mélanie Alain Direction artistique Dino Peressini Graphiste Jocelyne Demers Comité de rédaction Avez-vous entendu parler de... Mélanie Caouette, B. Pharm., M. Sc. Caroline Sirois, B. Pharm., M. Sc., Ph. D. À vos soins Sarah Saudrais Janecek, B. Pharm. Sophie Grondin, B. Pharm., M. Sc. À votre service sans ordonnance Nancy Desmarais, B. Pharm. Julie Martineau, B. Pharm. De la mère au nourrisson Caroline Morin, B. Pharm., M. Sc. D une page à l autre Nicolas Paquette-Lamontagne, B. Pharm., M. Sc., M.B.A. Inforoute Jean-François Bussières, B. Pharm., M. Sc., M.B.A. Les Pages bleues Stéphanie Biron, B. Pharm. Odette Grégoire, B. Pharm., M. Sc., M.A.P. Pharmacovigilance Christine Hamel, B. Pharm., M. Sc. Place aux questions Noura A. Shahid, B. Pharm. Santé publique Marie-Jahelle Desjardins, B. Pharm. Membre honoraire Georges Roy, M. Pharm. Publicité Directrices de comptes, Montréal Josée Plante Pauline Shanks Directrices/Directeurs de comptes Toronto Teresa Tsuji Norman Cook Sara Mills Stephen Kranabetter Carrières et professions, Montréal Nancy Dumont Gestionnaire des projets spéciaux Chantal Benhamron Coordonnatrice de la production Maria Tomassino Quand j ai pris le poste de rédactrice en chef de Québec Pharmacie, je ne me doutais pas que mon aventure durerait presque 10 ans. D année en année, à raison de 6-7 textes par an, je vous ai partagé ma profession à travers mes états d âme et mon quotidien. J essayais de mettre en mots mes pensées et mes espoirs, en espérant que je n étais pas toute seule sur ma planète. Souvent, c est un petit fait anodin de ma vie qui entraînait une transposition dans mon monde pharmaceutique. J attrapais alors le premier bout de papier qui me tombait sous la main pour noter l idée ou la phrase qui me permettrait d amorcer mon texte. Il doit même y avoir des mots quelque part derrière des prescriptions classées en filière C est comme ça que je vous ai parlé de mes enfants, de mes patients, de mes pétunias (quatre fois même!), de ma peur de plonger (ça, c est pas réglé, désolée!), des ballots de foin ressemblant à des guimauves, des Minimoys, du H1N1, des résolutions du Nouvel An, de ma relation avec les concessionnaires automobiles, de la résistance au changement. J ai parlé des pharmaciens communautaires, des pharmaciens en établissement, des étudiants, de l université, des infirmières, des médecins. J ai parlé de politique, de rémunération, de droit de propriété, de conflits d intérêts, de pénurie, de DSQ. J ai parlé de milieu de travail, de travail d équipe, de collaboration inter et intradisciplinaire. J ai écrit un peu partout : dans mon bureau à la maison, durant les matchs de hockey, à 2 h du matin parce que j avais dépassé ma date de tombée ou, comme en ce moment, dehors, face au lac Champlain et au vent chaud de cette fin d après-midi de juin, avec un petit verre de Moscato bien frais. C était pour moi un grand privilège et une plus grande responsabilité encore de prendre la plume (le clavier?) pour tenter d exprimer mes passions, mes amours, mes frustrations, mes espérances. J aurais pu être plus incisive, plus provocatrice, plus directive. Mais en même temps, j espérais naïvement permettre aux lecteurs de faire leur propre réflexion et de poser leurs propres gestes. Il y a 10 ans, on ne parlait que des ristournes indécentes et des enquêtes de la RAMQ. La délégation de la vérification contenant-contenu était reléguée aux oubliettes. On regardait les ordonnances collectives comme une espèce rare et un peu diabolique. En 10 ans, la pharmacie s est transformée. On parle du projet de loi 41 sur les nouveaux actes, la délégation s installe résolument et avec succès dans tous les coins du Québec et les ordonnances collectives fleurissent en région et dans les agences. En 10 ans, mes enfants ont grandi. Philippe rêve d étudier et d enseigner l histoire et de jouer à Indiana Jones, Marie revient d une expérience humanitaire au Nicaragua et commence ses cours de conduite et Catherine affine ses prédispositions à mener le monde et veut toujours devenir vétérinaire. À tous les auteurs et les responsables de chroniques qui, à travers les années, ont donné leur temps et leur expertise pour faire de Québec Pharmacie une référence francophone en formation continue, merci! Votre énergie est l essence même de la revue. Merci aussi à toute l équipe de Rogers, surtout à Caroline Baril et à Caroline Bélisle pour leur soutien, mais aussi pour leur engagement envers les pharmaciens. Elles ont à cœur la revue mais aussi ses artisans et la profession. Merci à Jean- François Guévin, mon ami et mon collègue, qui prendra la relève avec brio. En terminant, un merci bien spécial à mon plus fidèle lecteur et critique, qui a enduré les affres de la feuille blanche (de l écran vide?) qui me tourmentaient et mes innombrables lectures à haute voix de ce qui me semblait pourtant digne d un prix Goncourt! Ses questions et ses commentaires avaient le don de me ramener sur terre doucement mais fermement pour me permettre ensuite de mieux aligner mes idées et de trouver la meilleure façon de dire les choses. Et enfin, un grand merci à vous, chers lecteurs, pour votre présence au cours des années! Québec Pharmacie existe pour vous et grâce à vous. On fêtera en 2013 les 60 ans de Québec Pharmacie Ce n est pas rien! juillet - août 2012 vol. 59 n 4 Québec Pharmacie 3 Bises,

3 À votre service sans ordonnance L otite du baigneur Les Éditions Rogers Media Kenneth Whyte, Président Patrick Renard, Vice-président, Finances Janet Smith, Éditrice exécutive, Groupe Santé Sandra Parente, Directrice générale de Rogers Connecte, titres d affaires et professionnels WEB David Carmichael, Directeur général des activités en ligne Tricia Benn, Directrice principale, Études de marché Rogers connecte Pour nous joindre : Québec Pharmacie, 1200 avenue McGill College, bureau 800, Montréal (Québec) H3B 4G7. 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Envoi de poste publications, convention nº Québec Pharmacie est imprimé par Imprimeries Transcontinental et est publié 8 fois l an par Rogers Media. Vous pouvez consulter notre politique environnementale à : À la faveur du temps chaud et humide, et de la fréquentation des piscines et des lacs qui s ensuit, nous devons nous attendre à une augmentation des consultations au sujet de possibles otites du baigneur. Les personnes atteintes vont souvent se tourner vers le pharmacien afin de régler rapidement leur problème. Ce professionnel de la santé doit donc savoir distinguer les cas d otite du baigneur pouvant se traiter en automédication de ceux pour lesquels une consultation médicale est requise. Cet article servira de guide pour le pharmacien afin qu il soit en mesure de reconnaître les caractéristiques de l otite et de la traiter par les médicaments à sa disposition. Étiologie L otite externe aiguë (OEA), ou otite du baigneur, se définit par une inflammation diffuse de la membrane cutanée et des tissus mous recouvrant le canal auditif externe. L OEA est l une des infections les plus fréquentes dans la population en général. Elle peut se produire chez tous les groupes d âge, mais elle est plutôt rare chez les moins de deux ans. De plus, son incidence serait plus élevée de 5 à 14 ans, puis elle diminuerait avec l avancement en âge. Selon différentes études épidémiologiques, environ 10 % de la population des États-Unis souffrira d au moins une OEA durant sa vie 1-3. Par ailleurs, cette infection survient majoritairement durant la saison estivale. Cela s explique fort probablement par l augmentation de l humidité ambiante et de la participation accrue aux activités aquatiques. D après les données collectées par Rosenfeld et coll., la grande majorité des OEA en Amérique du Nord serait d origine bactérienne, soit près de 98 % 2. Une infection fongique est donc rarement à suspecter. Elle peut toutefois se manifester à la suite d un traitement antibiotique ou en présence d une infection chronique 1. Les pathogènes les plus souvent impliqués seraient Pseudomonas æruginosa (Gram négatif), avec une prévalence 20 % à 60 %, et Staphylococcus aureus (Gram positif), avec une prévalence de 10 % à 70 %. Les autres pathogènes seraient principalement des bactéries à Gram négatif, par exemple les entérobactéries, et elles ne seraient impliquées que dans 2 % à 3 % des cas d OEA 2. Par ailleurs, plusieurs facteurs peuvent favoriser l apparition d une telle infection bactérienne. Le nettoyage abusif du conduit auditif externe afin de retirer le cérumen y prédisposerait. Le cérumen, agent inerte possédant un ph légèrement acide, empêcherait la croissance des bactéries dans le conduit externe 1,4. Ainsi, en altérant l intégrité de cette «cire naturelle», on favoriserait en quelque sorte la croissance bactérienne. De plus, la baignade serait l un des facteurs les plus souvent associés à l OEA. L eau retenue dans le conduit auditif, en favorisant la macération du tissu, augmenterait le ph otique, ce qui favoriserait la prolifération des bactéries, surtout les grams Texte rédigé par Ghyslain Barrette, B. Pharm. Texte original remis le 3 mai Texte final remis le 14 mai Révision : Julie Martineau, B. Pharm., et Nancy Desmarais, B. Pharm. Tableau I Signes et symptômes de l otite externe 1,2,5,6 Otalgie intense (pouvant être exacerbée si on tire sur le pavillon) Démangeaison/prurit Sensation de plénitude ou de liquide dans l oreille Diminution possible de l acuité auditive Présence d un écoulement pouvant être purulent ou clair juillet - août 2012 vol. 59 n 4 Québec Pharmacie 5

4 À votre service sans ordonnance négatifs 1. Un traumatisme causé soit par un grattage trop intense de l oreille ou par l utilisation de cotons-tiges peut également prédisposer le patient à l infection. Les problèmes dermatologiques, tels que l eczéma et le psoriasis, ainsi que le port d un appareil qui crée une occlusion du canal externe (écouteurs, bouchons antibruits, prothèse auditive) sont aussi des facteurs pouvant favoriser une infection. Signes et symptômes Afin de pouvoir conseiller le patient le mieux possible, il est important que les pharmaciens soient en mesure de reconnaître les signes et les symptômes reliés à l OEA. Le patient risque fortement de se plaindre d une otalgie intense, généralement exacerbée au moment où l on tire sur le pavillon de l oreille ou bouge la mâchoire. Le prurit est également un symptôme fréquent chez le patient. Ce symptôme survient généralement après quelques heures suivant une exposition à l eau. De plus, il est possible que le patient ressente une sensation de plénitude de l oreille, pouvant s accompagner d une diminution de l acuité auditive. Par ailleurs, un écoulement purulent coloré et nauséabond peut également être un signe d infection 1,2,5,6. Le tableau I résume les signes et symptômes les plus courants de l otite du baigneur. Lorsque le patient manifeste d autres symptômes, plus rares toutefois, comme des vertiges, Tableau II Produits en vente libre Tableau III Technique d administration des gouttes otiques 2,12,13 6 Québec Pharmacie vol. 59 n 4 juillet - août 2012 un écoulement contenant du sang ou une douleur importante subite pouvant laisser croire à une perforation du tympan, le pharmacien se doit de lui recommander une consultation médicale. Cette consultation est également requise chez une personne diabétique ou immunosupprimée, car ce type de patient est plus à risque de faire une complication 6,7. Complications possibles L otite du baigneur n est généralement pas une affection très sérieuse. Cependant, si elle n est pas traitée adéquatement, des complications peuvent survenir. Une cellulite périauriculaire peut se développer, ce qui engendre un œdème ainsi qu une sensation de chaleur autour de l auricule. Cette complication nécessite un traitement antibiotique oral. Par ailleurs, l otite externe maligne (otite externe nécrosante) est une autre complication possible de l otite externe. Elle survient majoritairement chez les personnes âgées, les diabétiques, ainsi que chez les patients immunosupprimés. Cette infection peut s étendre jusqu au cartilage et aux os à l extérieur de l oreille et peut entraîner la formation d une nécrose tissulaire 1,5. D dosage Particularités Acétate d aluminium 0,5 % (Buro-Sol) 4-6 gouttes QID agent acidifiant A aucune résistance associée Polymixine b et Gramicidine 2 gouttes TID-QID La gramicidine couvre (Polysporin MC partiellement S. aureus. gouttes ophtalmiques/otiques) R résistance possible de P. æruginosa Polymixine b et Lidocaïne 2 gouttes TID-QID Ne couvre pas S. aureus. (Polysporin plus analgésique) R résistance possible de P. æruginosa R risque de dermatite de contact 1. Réchauffer les gouttes otiques à la température du corps pendant quelques minutes (ne pas faire chauffer au micro-ondes) 2. Pencher la tête ou se coucher sur le côté 3. Placer l embout de la bouteille près du canal auditif, sans toutefois l insérer à l intérieur. 4. Tirer l oreille vers le haut et l arrière pour ouvrir le canal auditif chez l adulte. Chez l enfant de moins de trois ans, tirer plutôt l oreille vers le bas et l arrière. 5. Après l application des gouttes, il est important de garder la position pendant quelques minutes afin qu elles puissent agir adéquatement. Stratégies de prévention Quelques mesures sont suggérées aux personnes sujettes aux otites à répétition afin de réduire le risque d infection du canal auditif externe. Après la baignade, il est conseillé d assécher le plus possible les oreilles, avec un mouchoir ou une serviette. Un conduit sec réduit le risque de prolifération des bactéries 4. De plus, l utilisation de bouchons de protection en silicone pourrait empêcher l eau de pénétrer dans le conduit, ces bouchons étant imperméables 2,8. Par ailleurs, l utilisation de quelques gouttes (4 à 6 gouttes) d une solution acidifiante peu après la sortie de la piscine réduirait le risque d infection puisque le ph otique en serait diminué; la prolifération des bactéries serait ainsi freinée. Autant une solution commerciale en vente libre comme l acétate d aluminium 0,5 % (Buro-Sol MC otique) qu une solution maison d alcool isopropylique 70 % et de vinaigre (rapport 2:1) pourrait être utilisée en prophylaxie 2,9. Cependant, il est important de mentionner qu il n est pas recommandé d utiliser en prophylaxie les gouttes antibiotiques (gramicidine + polymixine B) vendues sans ordonnance, car elles augmenteraient inutilement le risque de développer une résistance bactérienne. Traitement La prise en charge du traitement de l otite externe comprend généralement trois étapes importantes : le nettoyage du conduit, la maîtrise de la douleur et le traitement de l infection. Par ailleurs, il faudrait rappeler au patient l importance d éviter de mettre la tête dans l eau lors de la baignade pendant 10 jours après le début de l infection. Nettoyage Le nettoyage du canal externe avec un linge doux constitue la première étape. Le fait de retirer les desquamations de la peau et le matériel purulent du conduit auditif facilite généralement la pénétration des gouttes otiques dans le site de l inflammation et favorise la guérison 10. L utilisation de cotons-tiges est à proscrire dans ce cas, car ils risquent de causer un microtraumatisme ou d en exacerber l intensité. Maîtrise de la douleur La douleur associée à l otite du baigneur est le principal symptôme qui nuise au fonctionnement normal des patients dans la vie de tous les jours 3. Afin d améliorer leur qualité de vie, l utilisation d analgésiques systémiques oraux comme l acétaminophène ou l ibuprofène est conseillée. Les anesthésiques topiques comme la lidocaïne et la benzocaïne ne seraient pas à privilégier, car leur action n est que de courte durée et ils sont susceptibles de causer une dermatite de contact pouvant exacerber l OEA. De plus, aucune étude n aurait à ce jour démontré l efficacité de l association benzocaïne et antipyrine (Auralgan MC ) pour diminuer les symptômes d otalgie. Ainsi, l Auralgan ne devrait plus être considéré parmi les options pertinentes pour le soulagement de la douleur otique 2,3. Par ailleurs, aucune mesure non pharmacologique contre la

5 L otite du baigneur douleur n a été étudiée comme telle, mais l utilisation d un coussin chauffant tiède placé sur l oreille semblerait produire un certain bienfait 11. Traitement de l infection Le traitement topique est à prioriser dans les cas d OEA, car il permet d obtenir des concentrations d antibiotiques très élevées au site d inflammation ainsi qu une concentration près de 100 à 1000 fois plus élevée que par voie systémique. Le second avantage d un traitement topique est la faible absorption systémique du médicament, d où un très faible risque d effets indésirables systémiques 2,3. La durée habituelle d un tel traitement est de 5 à 10 jours, ou jusqu à 3 jours après la résolution des symptômes. On trouve plusieurs solutions contre l otite du baigneur en pharmacie. Cependant, elles requièrent presque toutes une ordonnance médicale. Seuls les agents topiques en vente libre seront abordés dans ce segment. Tout d abord, mentionnons qu il existe un produit qui n est pas à proprement parler un antibiotique, mais dont l efficacité est reconnue dans le traitement de l OEA. Cet agent est l acétate d aluminium 0,5 % (Buro-Sol otique), produit acidifiant qui vient diminuer le ph du canal auditif externe. En abaissant le ph sous la barre de 6, il inhibe la croissance de Pseudomonas æruginosa et de Staphylococcus aureus. Ces bactéries nécessitent un ph variant entre 6 et 7 afin de croître dans leur environnement 10. La dose recommandée est de quatre à six gouttes quatre fois par jour et le traitement doit se poursuivre jusqu à trois jours après la fin des symptômes 6. Aucune résistance bactérienne ne serait associée à cet agent. L acétate d aluminium est un traitement généralement bien toléré, toutefois, il est parfois associé à de l irritation locale qui se manifeste par une sensation de brûlure 10. Les deux antibiotiques en vente libre sont la polymyxine B et la gramicidine. Nous les retrouvons en association au laboratoire pharmaceutique. La combinaison idéale doit couvrir adéquatement les deux bactéries les plus communes dans l OEA, soit Pseudomonas et Staphylococcus aureus. De plus, elle doit causer le moins d effets indésirables possible. Dans cette partie, chaque antibiotique sera analysé de façon individuelle afin d en connaître le spectre et les inconvénients. La polymixine B est un polypeptide antimicrobien qui couvre presque exclusivement les bactéries Gram négatif. Elle est efficace contre le principal agent causal de l otite externe, Pseudomonas 9,10. Par contre, une résistance de ce dernier s installerait rapidement. Cet antibiotique semble bien toléré par les patients. De son côté, la gramicidine est un antibiotique dont le mécanisme est plutôt inconnu. Son spectre d action vise majoritairement les bactéries Gram positif. Elle ne serait donc pas efficace contre Pseudomonas et aurait une activité partielle contre Staphylococcus aureus. Cependant, cet agent serait lui aussi bien toléré. Deux combinaisons sont offertes sans ordonnance, soit l association de U de polymixine B et de 0,025 mg de gramicidine par millilitre de solution, ou une association de U de polymixine B et de 50 mg de lidocaïne par millilitre de solution (Polysporin plus analgésique). Ces produits otiques sont généralement bien tolérés. Le prurit (7 %) et une réaction au site de dépôt des gouttes (5 %) sont les effets indésirables les plus susceptibles de se présenter. Par contre, l association avec la lidocaïne risque en plus de causer une dermatite de contact et ainsi d exacerber l infection 2. Les deux produits antibiotiques doivent être administrés de la même façon, soit deux gouttes dans l oreille atteinte trois à quatre fois par jour, et ce, jusqu à trois jours après la disparition des symptômes. Vous trouverez au tableau II un résumé des doses et des particularités de chacune des options en vente libre. Habituellement, la réponse au traitement est assez rapide, si bien que l on peut s attendre à une diminution importante de l otalgie après deux à trois jours de traitement, alors que la résolution complète des symptômes apparaît environ en quatre à sept jours 3. En cas d absence de réponse adéquate après 48 à 72 heures, il faut penser à diriger le patient vers une consultation médicale, car on fait possiblement face à un échec du traitement. Certaines causes d échec, comme un mauvais diagnostic (présence d une infection fongique, par exemple) ou une résistance bactérienne, ne sont pas du ressort du pharmacien. Cependant, il est de notre responsabilité de prévenir les causes d échec liées à une mauvaise technique d administration ou à une inobservance de la part des patients. Ainsi, lors du conseil à donner, il est primordial d enseigner au patient la technique d application des gouttes de façon adéquate, en plus d insister sur l importance d une administration fréquente (trois à quatre fois par jour). Le tableau III vient préciser les informations pertinentes à communiquer au sujet de cette technique d administration des gouttes. Références 1. Goguen L. External otitis : Pathogenesis, clinical features, and diagnosis. [En ligne. Page consultée le 14 avril 2012.] 2. Rosenfeld RM, Brown L, Cannon CR, et coll. Clinical practice guideline: Acute otitis externa. Otolaryngol Head Neck Surg. 2006; 134: S4-S Trinh Truc Ba. Les otites du baigneur. Le médecin du Québec, novembre 2007 vol 42; 11: PasseportSanté.net. Otite du baigneur : le rôle protecteur de la cire d oreille. [En ligne. Page consultée le 21 avril 2012.] 5. Mayo Clinic. Swimmer s ear. [En ligne. Page consultée le 21 avril 2012.] 6. Ang A, Bouchard P, Champagne MC, et coll. Le Guide pratique de l automédication 2007, 2 e édition : Drug information online. Otitis externa. [En ligne. Page consultée le 19 avril 2012.] 8. Shevchuk Y. Otitis media and otitis externa. Dans: Repchinsky C, éd. Patient self-care, Helping patients make therapeutic choices. Ottawa: Canadian Pharmacists Association 2010: Gilbert DN, Sande MA, Moellering RC, et coll. The Sanford guide to antimicrobial therapy. 35 e édition. Hyde Park: Antimicrobial Therapy Inc Goguen L. External otitis: Treatment. [En ligne. Page consultée le 15 avril 2012.] Vigilance santé. Otite du baigneur. [En ligne. Page consultée le 21 avril 2012.] Osguthorpe JD, Nielsen DR. Otitis externa: Review and clinical update. Am Fam Physician 2006; 74: Meunier P. Les bouchons de cérumen. À votre service sans ordonnance. Québec Pharmacie. 2008; 55(3): Questions de formation continue 1) Parmi les énoncés suivants, lequel est faux? A. L otite externe survient surtout chez les enfants de moins de deux ans. B. La majorité des otites du baigneur est d origine bactérienne. C. Le cérumen aurait un ph acide qui viendrait freiner la croissance bactérienne et aiderait à prévenir une infection. D. Lorsqu un patient diabétique se présente à la pharmacie avec une otite externe, le pharmacien devrait lui recommander fortement de consulter un médecin. 2) Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai? A. Les entérobactéries sont les bactéries les plus souvent impliquées dans une otite externe. B. L Auralgan est l analgésique le plus recommandé en cas d otalgie liée à l otite externe. C. Le traitement topique de l otite du baigneur est à prioriser par rapport aux antibiotiques per os. D. Chez l adulte, il faut tirer l oreille vers le bas et l arrière pour ouvrir le canal auditif. Répondez maintenant en ligne. Voir section Ma FC en ligne; rechercher Québec Pharmacie, juillet-août juillet - août 2012 vol. 59 n 4 Québec Pharmacie 7

6 Avez-vous entendu parler de... Le fingolimod (Gilenya MD ) La sclérose en plaques (SP) est une maladie auto-immune chronique qui entraîne des lésions au système nerveux central 1,2. Elle se caractérise par une variété de symptômes imprévisibles touchant les systèmes moteurs, sensoriels, visuels et autonomes qui réduisent considérablement la qualité de vie des personnes qui en sont affectées, la plupart du temps de jeunes adultes 1,2. On reconnaît habituellement quatre formes à la maladie : 1) cyclique (poussée-rémission) ou rémittente; 2) progressive primaire; 3) progressive secondaire; et 4) progressive récurrente ou progressive avec poussées 2. Malheureusement, les thérapies disponibles pour freiner la progression de la SP sont non seulement restreintes, mais elles présentent une efficacité limitée et s avèrent très coûteuses. Ainsi, jusqu à récemment, les options de traitement dans le cas de la SP rémittente comprenaient : les interférons bêta-1a (Avonex PS MD, Rebif MD ), les interférons bêta-1b (Betaseron MD ), l acétate de glatiramer (Copaxone MD ) et, en dernier recours, le natalizumab (Tysabri MD ). Toutes ces thérapies s administrent par voie injectable. Le chlorhydrate de fingolimod est le premier médicament par voie orale à être indiqué dans le traitement de la SP. Fabriqué par Novartis Pharma, il est commercialisé au Canada sous le nom de Gilenya MD depuis avril Le produit a également été approuvé en septembre 2010 par la Food and Drug Administration (FDA) américaine et, en janvier 2011, par l Agence européenne des médicaments. Au Canada, le fingolimod est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients atteints de la forme rémittente, afin de réduire la fréquence des poussées cliniques et de ralentir la progression de l invalidité physique 3. L emploi du fingolimod est généralement recommandé pour les patients qui n ont pas bien répondu à un ou plusieurs traitements ou qui y sont intolérants 3. La venue de traitements par voie orale comme le fingolimod pourrait avoir un impact important sur la qualité de vie et l adhésion au traitement des personnes atteintes. Cet article propose une revue du fingolimod afin de mieux situer sa place dans la thérapie. Pharmacologie et mécanisme d action Rappelons d abord brièvement que les causes de la SP ne sont pas encore totalement élucidées. Toutefois, il semblerait que l activation des lymphocytes dans le système nerveux central jouerait un rôle prédominant. Cette activation entraînerait de l inflammation, une démyélinisation, des lésions des axones, une gliose et, éventuellement, une neurodégénérescence 1. L emploi du fingolimod entraverait l action des lymphocytes. De fait, le fingolimod est un modulateur des récepteurs de la sphingosine- 1-phosphate 3. Ces récepteurs sont nécessaires pour que les lymphocytes sortent des tissus lymphoïdes 1. Lorsque le fingolimod se lie aux récepteurs, les lymphocytes sont retenus dans les tissus lymphoïdes. Il s ensuit une réduction importante du nombre de lymphocytes circulants, de l ordre de 20 % à 30 % des valeurs initiales, ce qui réduit du coup la migration des lymphocytes vers d autres organes, dont le système nerveux central 4. La diminution du nombre de lymphocytes autoagressifs dans le système nerveux central contribuerait ainsi à la diminution des lésions caractéristiques de la SP. Pharmacocinétique Les paramètres pharmacocinétiques du fingolimod sont présentés au tableau I. En résumé, le fingolimod s administre par voie orale sans égard à la nourriture. L absorption est lente (t max de 12 à 16 heures), mais assez complète (biodisponibilité d environ 93 % 3 ). Le produit se lie fortement aux protéines plasmatiques, mais cette liaison n est pas altérée par l insuffisance rénale ou hépatique 3. La biotransformation du fingolimod s effectue par trois mécanismes principaux : phosphorylation en l énantiomère actif (fingolimod phosphate), oxydation par le cytochrome P450 4F2 avec dégradation subséquente en métabolite inactif et formation d analogues de fingolimod inactifs 3. Plus de 80 % de la dose est excrétée lentement dans l urine sous forme de métabolites inactifs 3. La demi-vie d élimination est de six à neuf jours 3. On pourrait donc considérer qu une période d environ deux mois est nécessaire pour que le produit soit complètement éliminé de l organisme. Premier produit de sa classe pharmacologique à être commercialisé au Canada, il n est pas possible de comparer les paramètres pharmacocinétiques du fingolimod à ceux d autres produits semblables. Par ailleurs, il s avère difficile de le comparer aux autres produits utilisés dans la SP parce que ces derniers sont administrés par voie injectable. Texte rédigé par Caroline Sirois, B. Pharm., M. Sc., Ph. D., chercheuse postdoctorale, Université McGill. Texte original remis le 11 août Texte final remis le 18 novembre Révision : Stéphanie St-Pierre, B. Pharm. Tableau I Paramètres pharmacocinétiques du fingolimod (Gilenya) 3 Absorption T max : heures Biodisponibilité orale absolue : ~ 93 % Distribution Volume de distribution : ~ 1200 L Liaison aux protéines plasmatiques : > 99,7 % Métabolisme Métabolite actif : fingolimod phosphate (phosphorylation du fingolimod en énantiomère actif) Métabolites inactifs (oxydation du fingolimod par le cytochrome P450 4F2 avec dégradation subséquente et formation d analogues de fingolimod inactifs) Élimination Urinaire sous forme de métabolites inactifs : ~ 81 % Fèces (fingolimod et fingolimod phosphate) : < 2,5 % T1/2 : 6-9 jours juillet - août 2012 vol. 59 n 4 Québec Pharmacie 9

7 Avez-vous entendu parler de... Indications et essais cliniques Tel que précédemment mentionné, le fingolimod est indiqué dans le traitement de la forme rémittente de la SP afin de réduire la fréquence des poussées cliniques et de ralentir la progression de l invalidité physique 3. On réserve généralement son usage à la deuxième ligne de traitement, pour les patients qui n ont pas bien répondu à un ou plusieurs traitements ou qui y sont intolérants 3. Deux essais cliniques randomisés de phase III ont évalué l innocuité et l efficacité du fingolimod (tableau II) 5,6. Dans le premier essai, l étude FREEDOMS, on a comparé deux doses de fingolimod (0,5 mg et 1,25 mg) à un placebo 5. D une durée de deux ans, cet essai a inclus 1272 patients de 18 à 55 ans. Le taux annuel de rechute s est avéré plus faible dans les deux groupes traités par le fingolimod (0,18 pour la dose de 0,5 mg et 0,16 pour la dose de 1,25 mg), comparativement à celui du groupe traité par placebo (0,40) (p < 0,001 dans les deux comparaisons). Dans le second essai, l étude TRANSFORMS, les deux mêmes doses de fingolimod (0,5 mg et 1,25 mg) ont cette fois été comparées à l interféron bêta-1a (30 mcg/semaine) 6. Au total, 1292 individus de 18 à 55 ans ont été suivis pendant 12 mois. Le taux annuel de rechute a une fois de plus été moindre dans les groupes traités par le fingolimod (0,16 pour la dose de 0,5 mg et 0,20 pour la dose de 1,25 mg), comparativement à celui du groupe traité par l interféron bêta-1a (0,33) (p < 0,001 pour les deux comparaisons). Plusieurs paramètres secondaires ont été évalués dans les deux essais cliniques. On a entre autres étudié la progression de l invalidité à l aide de l échelle Expanded Disability Status Scale (EDSS). Cette échelle s étend de 0 à 10 points, les scores les plus élevés démontrant une plus grande invalidité. Tableau II Essais cliniques aléatoires portant sur le fingolimod dans le traitement de la sclérose en plaques Étude et devis Population à l étude Groupes de traitement Résultats Commentaires TRANSFORMS 6 : N = 1292 fin 0,5 mg/jour taux de rechute annualisé : Faible taux de rechute dans tous les Étude de phase III, patients de ans (n = 431) fin 0,5 mg groupes; comparateur idéal (premier randomisée, double avec forme cyclique (n = 429 analysés) : 0,16 choix de traitement de la SP); efficacité insu, groupes parallèles (poussée-rémission) FIN 1,25 mg/jour (52 % réduction relative vs similaire groupes 0,5 mg et 1,25 mg; (n = 426) infb-1a; p < 0,001) 2 infections fatales (Varicella-zoster et Durée : 52 semaines Score EDSS au début fin 1,25 mg Herpes simplex) dans le groupe (médiane): 2,0 INFb-1a 30 mcg/semaine (n = 420 analysés) : 0,20 1,25 mg (n = 435) (38 % réduction relative vs T taux de poussée infb-1a; p < 0,001) NRT pour éviter une rechute à 1 an : (moyenne): 1,5 l année infb-1a fin 0,5 mg = 6; FIN 1,25 mg = 8 précédente et 2,2 les (n = 431 analysés) : 0,33 2 dernières années C changements du score EDSS (moyenne): FIN 0,5 mg : -0,08 ± 0,79 (p = 0,06 vs infb-1a) fin 1,25 mg : -0,11 ± 0,90 (p = 0,02 vs INFb-1a) infb-1a : 0,01 ± 0,78 FREEDOMS 5 : n = 1272 fin 0,5 mg/jour taux de rechute annualisé : Durée de l étude intéressante; effets Étude de phase III, patients de ans (n = 425) fin 0,5 mg : 0,18 indésirables menant à l arrêt du randomisée, double avec forme cyclique (54 % réduction relative vs traitement plus fréquents dans le insu, groupes parallèles (poussée-rémission) FIN 1,25 mg/jour PBO, p < 0,001) groupe 1,25 mg (n = 429) fin 1,25 mg : 0,16 Durée : 104 semaines Score EDSS au début (60 % réduction relative vs NRT pour éviter une rechute à 2 ans : (médiane): 2,0 PBO (n = 418) pbo, p < 0,001) fin 0,5 mg = 5; FIN 1,25 mg = 5 P pbo : 0,40 T taux de poussée (moyenne): 1,5 l année C changements du score EDSS précédente et 2,2 les (moyenne): FIN 0,5 mg : 2 dernières années 0,00 ± 0,88 (p = 0,002 vs P pbo) fin 1,25 mg : -0,03 ± 0,88 (p = 0,002 vs PBO) P pbo : 0,13 ± 0,94 Abréviations : EDSS : Expanded Disability Status Scale; FIN : fingolimod; INFb-1a : interféron bêta-1a; PBO : placebo; NRT : nombre de patients qu il est requis de traiter 10 Québec Pharmacie vol. 59 n 4 juillet - août 2012

8 Le fingolimod (Gilenya MD ) On a donc défini la progression de l invalidité comme l augmentation d au moins un point sur l échelle EDSS ou d un demi-point si le score EDSS de base était égal à 5,5 (valeur maximale pour être incluse dans l étude). L augmentation du score devait être confirmée après trois mois, en l absence de rechute au moment de l évaluation. Dans l étude FREEDOMS, la progression de l invalidité a été inférieure dans les deux groupes traités par le fingolimod, comparativement au groupe placebo (rapports de taux d incidence : 0,70 [dose de 0,5 mg] et 0,68 [dose de 1,25 mg], p = 0,02 pour les deux comparaisons) 5. On n a toutefois pas noté de différence statistiquement significative entre les groupes en ce qui a trait à la progression de l invalidité dans l étude TRANSFORMS. Il est possible qu un manque de puissance ou la courte durée de suivi puisse expliquer l absence de différence dans cette étude. Parmi les autres paramètres secondaires évalués, mentionnons les images par résonance magnétique (IRM) servant à décrire les lésions cérébrales. Les groupes recevant le fingolimod ont démontré de meilleurs résultats aux mesures par IRM, autant dans l étude FREEDOMS que dans l étude TRANSFORMS. Des données préliminaires suggèrent que l effet positif du fingolimod sur le risque de rechute pourrait être soutenu dans le temps. Un groupe de 250 patients qui avait pris part à une étude de phase II comparant le fingolimod à un placebo a participé à l extension de l étude en essai ouvert (open-label) 7,8. Plus de la moitié (155; 62 %) a complété quatre ans de suivi. Le taux de rechutes annuel est demeuré faible (0,21 à 48 mois) et l activité inflammatoire, minimale. Les premiers résultats des essais cliniques s avèrent donc encourageants, puisque le fingolimod a semblé freiner la progression de la maladie et le nombre de rechutes. Bien que les comparaisons n aient pas été faites directement dans les études, il apparaît que la dose de 0,5 mg de fingolimod apporte les mêmes bénéfices que la dose plus élevée. De fait, seule la posologie de 0,5 mg a été retenue pour la mise en marché. Quant aux essais cliniques précédemment discutés, plusieurs éléments méritent d être soulignés : on a confirmé l efficacité du traitement par des mesures cliniques et biologiques; le suivi était assez long pour que l on puisse constater l effet du traitement; les patients semblaient présenter des caractéristiques similaires aux patients rencontrés en pratique clinique (certains avaient notamment déjà été traités par d autres médicaments). La comparaison du fingolimod avec une thérapie standard de la SP (interféron bêta-1a dans l étude TRANSFORMS) permet aussi de bien le situer dans l arsenal thérapeutique. Pour l instant, la monographie du fingolimod le place en deuxième ligne de traitement, si un traitement antérieur a été inefficace ou non toléré. Il est possible que cette place soit appelée à changer dans le temps en fonction des résultats d autres études. De fait, d autres informations seront nécessaires pour brosser un tableau plus complet du traitement par le fingolimod, notamment la qualité de vie, l acceptation du traitement et l adhésion et surtout, les effets indésirables. La section suivante propose d ailleurs de réviser les effets indésirables qui ont été observés avec l emploi du fingolimod. Effets indésirables Les paramètres d innocuité du fingolimod sont encore préliminaires. Au moment de mettre sous presse, Santé Canada pratiquait toujours un examen d innocuité concernant le fingolimod. Cet examen est mené en raison de plusieurs signalements d effets indésirables, plus particulièrement en lien avec 11 décès survenus à l étranger. Quatre de ces décès seraient d origine cardiaque (trois crises cardiaques et une arythmie), alors que les sept autres demeurent inexpliqués. Parmi ces derniers, notons particulièrement un cas survenu aux États-Unis, où le patient est décédé dans les 24 heures suivant la première dose du médicament. Au tableau III, on résume les effets indésirables survenus dans les groupes traités par la dose de 0,5 mg dans les deux essais cliniques de phase III. Parmi les effets indésirables les plus fréquents, on note les nasopharyngites et autres infections des voies respiratoires supérieures, les maux de tête, la fatigue et l élévation de certaines enzymes hépatiques. Une diminution transitoire de la fréquence cardiaque est également survenue après la première dose de fingolimod chez certains patients. La diminution débutait dans les deux heures suivant l ingestion et s atténuait dans la sixième heure. On a aussi observé des blocs auriculo-ventriculaires, majoritairement asymptomatiques. Les anomalies de conduction rentraient habituellement dans l ordre durant les 24 heures après la première dose. De manière générale, la fréquence cardiaque retourne progressivement aux valeurs de base en un mois après le début du traitement 3. Si le fingolimod est repris après une interruption de plus de deux semaines, ses effets sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire pourraient se produire de nouveau; il faut donc prendre les mêmes précautions que lors de l administration initiale (voir section «Mise en garde et contre-indications»). Enfin, 13 cas d œdème maculaire sont survenus chez les individus recevant le fingolimod dans les essais cliniques; 10 d entre eux se sont résolus à l arrêt du traitement. Autrement, les effets indésirables les plus fréquents associés au fingolimod dans l étude TRANSFORMS se comparent généralement bien à ceux associés à l interféron bêta-1a. Un nombre moindre de patients a ressenti les symptômes du syndrome grippal avec le fingolimod qu avec l interféron bêta-1a. Toutefois, considérant son mode d action, les effets indésirables les plus redoutés avec le fingolimod s avèrent les infections opportunistes et les cancers. Ces effets rares sont possiblement mortels. De fait, dans l étude TRANSFORMS, deux individus sont décédés à la suite d infections virales : une personne a succombé à une infection disséminée à Varicella-zoster et la seconde à une encéphalite à Herpex simplex 6. Ces deux cas sont survenus dans le groupe d individus recevant la dose de 1,25 mg de fingolimod. La plupart des effets indésirables liés à des infections sont survenus dans les groupes recevant cette dose, mais la vigilance est de mise pour les patients recevant la dose de 0,5 mg 9. En effet, la chute lymphocytaire étant similaire entre les deux doses, la différence pour le système immunitaire pourrait être faible 9. Par ailleurs, des cas de cancer ont été observés dans les essais cliniques. Dans l étude TRANSFORMS 6, on a recensé trois mélanomes, trois carcinomes basocellulaires et deux cancers du sein dans le groupe recevant 0,5 mg de fingolimod, de même que deux carcinomes basocellulaires et deux cancers du sein dans le groupe recevant 1,25 mg de fingolimod. Dans le groupe recevant l interféron bêta-1a, seul un carcinome basocellulaire a été recensé. Par contre, dans l étude FREEDOMS 5, la répartition des cas de cancer a été fort différente. Quatre cancers ont été observés dans le groupe fingolimod 1,25 mg (carcinome basocellulaire, cancer du sein, mélanome malin, maladie de Bowen) et quatre dans le groupe fingolimod 0,5 mg (carcinome basocellulaire), alors que 11 cas de cancer ont été répertoriés dans le groupe placebo (carcinome basocellulaire [3], cancer du sein [3], mélanome malin [1], carcinome cervical [1], cancer de l endomètre [1], cancer de la prostate [1]). Il est encore difficile de tirer des conclusions face à ces différents scénarios. En théorie, le fingolimod pourrait compromettre le système de surveillance immunitaire et affaiblir les défenses contre les néoplasies et les infections virales, notamment lorsque de fortes doses de corticostéroïdes sont utilisées 9. Les études à plus long terme et sur un plus grand nombre de patients permettront de mieux expliquer les mécanismes en cause et d évaluer les liens possibles entre la survenue de ces effets indésirables et la prise du médicament. Mise en garde et contre-indications Plusieurs mises en garde et contre-indications doivent être respectées avec l emploi du fingolimod. D abord, comme il s agit d un médicament agissant sur le système immunitaire, on devrait éviter de l administrer aux individus à risque élevé d infections opportunistes, tels que les patients immunosupprimés en raison d un traitement (agents antinéoplasiques, immunosuppresseurs, immunomodulateurs, irradiation lymphoïde totale ou greffe de moelle juillet - août 2012 vol. 59 n 4 Québec Pharmacie 11

9 Avez-vous entendu parler de... osseuse ) ou d une maladie (syndrome d immunodéficience ) 3. Pour éviter une flambée infectieuse, on évitera également d administrer ce médicament aux patients atteints d infections évolutives graves ou d infections bactériennes, fongiques ou virales chroniques (telles qu hépatite ou tuberculose) 3. Une formule sanguine complète devrait par ailleurs être effectuée avant d amorcer le traitement pour s assurer que le décompte lymphocytaire est adéquat 3. Enfin, les patients souffrant de cancer évolutif connu (à l exception du carcinome basocellulaire) et ceux atteints d une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) ne devraient pas recevoir le fingolimod 3. Par ailleurs, l usage de fingolimod sera plus sécuritaire si les précautions suivantes sont respectées 3 : S assurer que le patient est immunisé contre le virus Varicella-zoster (infection antérieure ou vaccination). Si le patient doit être vacciné, commencer le traitement au moins un mois après l injection. Évaluer l état cardiovasculaire avant le traitement. La monographie du produit suggère d effectuer un électrocardiogramme avant l administration de la première dose 3. Le médecin doit également assurer un suivi des symptômes de bradycardie dans les six heures suivant la prise de la première dose. Par ailleurs, la première dose de fingolimod a été associée à une diminution de la tension artérielle, alors que le traitement chronique a été associé à une augmentation. Un suivi régulier de la tension artérielle est donc recommandé. Surveiller les enzymes hépatiques avant et pendant le traitement, environ tous les trois mois pour la première année, et périodiquement par la suite. Effectuer un examen ophtalmologique trois à quatre mois après le début du traitement en raison du risque potentiel d œdème maculaire. Dans le cas des patients atteints de diabète, ayant des antécédents d uvéite ou d œdème maculaire provoqué, effectuer aussi l examen avant de commencer le traitement et le faire régulièrement par la suite. On notera finalement les précautions suivantes pour diverses populations spéciales : Pédiatrie : Le produit n est pas indiqué pour les patients de moins de 18 ans puisqu il n a pas été étudié dans cette population. Tableau III Principaux effets indésirables du fingolimod (0,5 mg/jour) en relation avec ses comparateurs dans les études FREEDOMS 5 et TRANSFORMS 6 FREEDOMS TRANSFORMS Placebo Fingolimod Fingolimod Interféron bêta-1a Effet indésirable n = 418 n = 425 n = 429 n = 431 n (%) n (%) n (%) n (%) Infections Nasopharyngite 115 (28) 115 (27) 88 (21) 88 (20) Infection voies respiratoires supérieures a 211 (51) 212 (50) 31 (7) 27 (6) Influenza 41 (10) 55 (13) 29 (7) 32 (7) Infection voies urinaires 47 (11) 34 (8) 26 (6) 22 (5) Infection virus herpétique 33 (8) 37 (9) 9 (2) 12 (3) Céphalées 96 (23) 107 (25) 99 (23) 88 (20) désordres généraux Fatigue 45 (11) 48 (11) 44 (10) 45 (10) Pyrexie nd nd 18 (4) 77 (18) Syndrome grippal nd nd 15 (4) 159 (37) Myalgie nd nd 14 (3) 44 (10) Valeurs de laboratoire anormales Alanine aminotransférase /autres b 21 (5) 67 (16) 28 (7) 8 (2) Lymphocytopénie 2 (0,5) 15 (3,5) 1 (0,2) 0 effets indésirables graves 1) Infections appendicite (0,5) infection virus herpétique (0,2) 1 (0,2) 2) Désordres cardiovasculaires Bradycardie ou bradycardie sinusale 1(0,2) 4 (0,9) 2 (0,5) 0 Bloc auriculoventriculaire (1 ou 2 e degré) (0,4) 0 3) Néoplasie Carcinome basocellulaire 3 (0,7) 4 (0,9) 3 (0,7) 1 (0,2) Mélanome (incluant in situ) c nd nd 3 (0,7) 0 cancer du sein (incluant in situ) 3 (0,7) 0 2 (0,5) 0 autres d 4 (0,8) 0 a : Les IVRS dans FREEDOMS comprenaient toutes les infections, mais pas dans TRANSFORMS. Cela explique l incidence beaucoup plus grande dans la première étude, en plus du fait que le suivi de cette étude était plus long. b : Autres : toute valeur de laboratoire anormale pour les enzymes hépatiques (p. ex., augmentation des aspartates aminotransférases, gamma-glutamyltransférases) notée au dossier était considérée dans l étude FREEDOMS c : «Mélanome» dans FREEDOMS n incluait pas les mélanomes in situ d : Autres : mélanome malin, maladie de Bowen, carcinome cervical stade 0, cancer de l endomètre, cancer de la prostate. Abréviations : ND : non disponible. 12 Québec Pharmacie vol. 59 n 4 juillet - août 2012

10 Le fingolimod (Gilenya MD ) Grossesse : Les études chez l animal ont montré un potentiel tératogène. Le récepteur de la sphingosine-1-phosphate joue un rôle dans la formation vasculaire durant l embryogenèse, laissant présager un effet possible du fingolimod sur le développement du fœtus. Il existe peu de données sur l innocuité du produit durant la grossesse. Il est donc recommandé d éviter son emploi. Les femmes aptes à procréer doivent recourir à une méthode de contraception efficace durant le traitement et au cours des deux mois suivant son arrêt. Allaitement : Dans les essais menés chez les animaux, le fingolimod a été excrété dans le lait. Les femmes recevant le fingolimod devraient donc s abstenir d allaiter pour éviter des effets indésirables graves chez leur nourrisson. Personnes âgées : Peu de personnes de plus de 65 ans ont participé aux essais cliniques. L efficacité et l innocuité du produit n ont donc pas été évaluées dans cette population. L administration devra se faire avec prudence en tenant compte des caractéristiques physiologiques et des traitements concomitants des patients. Une surveillance accrue ou plus fréquente pourrait être requise. Insuffisance hépatique et insuffisance rénale : Hormis dans le cas d insuffisance hépatique grave, le fingolimod peut être administré, avec prudence, chez les individus atteints d insuffisance hépatique légère ou modérée ou d insuffisance rénale. Interactions médicamenteuses Outre les interactions pharmacodynamiques avec les médicaments agissant sur les systèmes cardiaque et immunitaire, il existe peu d interactions connues avec le fingolimod. Par exemple, le risque d interaction avec les enzymes du CYP-450 est faible 3. Des interactions médicamenteuses sont susceptibles de survenir avec les bêtabloquants, les bloqueurs des canaux calciques et les antiarythmiques de classes Ia et III, en raison de l effet potentiel du fingolimod sur la fréquence et la conduction cardiaque durant le premier mois de traitement 3. De même, les médicaments qui augmentent l intervalle QT pourraient accroître le risque de torsade de pointes, s ils sont administrés avec le fingolimod durant le premier mois de traitement, puisque le fingolimod a été associé à une prolongation de l intervalle QT pendant cette période 3. On devait donc faire preuve de prudence au début du traitement si ces classes de médicaments doivent être utilisées conjointement avec le fingolimod. Comme le fingolimod module le système immunitaire, la prise de médicaments antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs risque d entraîner des effets additifs sur l immunité 3. Ainsi, on devrait éviter d utiliser conjointement ces classes de médicaments avec le fingolimod 3. L administration de vaccin vivant atténué devrait aussi être évitée afin de réduire le risque de contracter l infection 3. Par ailleurs, l efficacité des vaccins en tant que telle risque d être moindre pendant le traitement par le fingolimod, et jusqu à deux mois suivant la fin de la thérapie 3. Posologie et coûts de traitement La posologie du fingolimod est de 0,5 mg une fois par jour, avec ou sans nourriture. Le prix de 28 capsules serait de l ordre de 2385 $. Plus élevé que celui des thérapies de première ligne, ce prix Tableau V Conseils aux patients se compare au coût mensuel du natalizumab (Tysabri), traitement de deuxième ligne de la SP (tableau IV). Toutefois, dans son avis d octobre 2011, l Institut d excellence en santé et services sociaux (INESSS) n a pas recommandé d inscrire le fingolimod sur les listes de médicaments, en raison de critères économiques et pharmaco-économiques. En conséquence, les adhérents du système public d assurance médicaments ne pourront pas être remboursés pour la thérapie. Les conseils que devrait prodiguer le pharmacien lors de la remise d une ordonnance de fingolimod figurent au tableau V. Tableau IV Comparaison des coûts mensuels du traitement de la sclérose en plaques Médicament Posologie Coût (28 jours)* Fingolimod (Gilenya) 0,5 mg PO die ~2385,00 $ Acétate de glatiramer (Copaxone) 20 mg SC die 1209,60 $ Interféron bêta-1a (Avonex PS) 30 mcg IM 1 fois par semaine 1373,32 $ Interféron bêta-1a (Rebif) 44 mcg SC 3 fois par semaine 1701,36 $ Interféron bêta-1b (Betaseron) 250 mcg SC tous les deux jours 1391,03 $ Natalizumab (Tysabri) 300 mg IV toutes les quatre semaines 2387,80 $ * Contrairement aux autres médicaments, le coût mensuel du fingolimod ne provient pas de la liste des médicaments de la Régie de l assurance-maladie du Québec puisque son inscription n a pas été approuvée par l Institut national d excellence en santé et services sociaux (INESSS). Le montant inscrit est donc sujet à changement. (Source utilisée pour le coût : avis de refus aspects économique et pharmaco-économique, INESSS, octobre 2011) Le Gilenya est utilisé dans le traitement de la sclérose en plaques. Le produit ne guérit pas la maladie, mais il devrait permettre de ralentir sa progression et de réduire la fréquence des poussées (rechutes). Le Gilenya diminue le nombre de lymphocytes (sortes de globules blancs) dans le sang. Ainsi, il peut prédisposer à certaines infections pendant le traitement et jusqu à deux mois après la fin du traitement. Vous devrez parler à votre médecin si vous pensez être atteint d une infection, si vous faites de la fièvre ou avez un rhume. Vous devez prendre le médicament une fois par jour, par la bouche, avec ou sans nourriture. Les effets indésirables les plus fréquents sont les maux de tête, la fatigue et les infections des voies respiratoires supérieures. Avisez également votre médecin si vous vous sentez étourdi, ressentez des palpitations ou perdez conscience. Faites de même si vous notez que votre peau ou vos yeux jaunissent, que votre urine est foncée ou si vous êtes fatigué, manquez d appétit, avez mal à l estomac et souffrez de nausées ou vomissements inexpliqués. Avant d entreprendre un nouveau traitement ou de recevoir un vaccin, vérifiez avec un pharmacien s il n y a pas d interaction potentielle avec le Gilenya. Le médecin effectuera plusieurs examens de suivi (tension artérielle, fréquence cardiaque, examen de la vue, prises de sang pour évaluer la formule sanguine et la fonction hépatique). Il importe de bien suivre les recommandations pour s assurer de l usage sécuritaire du produit. De plus, vous devrez contacter votre médecin ou votre pharmacien si vous avez arrêté de prendre le médicament pendant plus de deux semaines. Pour les femmes : une méthode contraceptive efficace doit être utilisée pendant l emploi du Gilenya et jusqu à 2 mois après l arrêt du médicament, compte tenu des effets néfastes possibles sur le fœtus. Si vous désirez tomber enceinte et que vous êtes toujours sous traitement, veuillez en discuter avec votre médecin. juillet - août 2012 vol. 59 n 4 Québec Pharmacie 13

11 Avez-vous entendu parler de... Conclusion Le fingolimod est le premier médicament par voie orale à être commercialisé au Canada pour le traitement de la SP. Dans les études cliniques, il a été plus efficace que le placebo et l interféron bêta-1a pour réduire le taux de rechute annualisé. Il faudra encore attendre quelques années toutefois pour bien connaître le profil d effets indésirables à long terme. La place du fingolimod dans la thérapie de la SP sera alors mieux Références 1. Menge T, Weber MS, Hemmer B, et coll. Diseasemodifying agents for multiple sclerosis: recent advances and future prospects. Drugs. 2008; 68(17): Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2008; 372(9648): Novartis Pharma Canada Inc. Monographie du chlorhydrate de fingolimod (Gilenya). Dorval, Québec. Date de révision : 21 mars Matloubian M, Lo CG, Cinamon G, et coll. Lymphocyte egress from thymus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1. Nature. 2004; 427: définie au regard de l efficacité hors du contexte des essais cliniques, des coûts de la thérapie, des effets secondaires et de l impact sur la qualité de vie des patients. Nul doute, néanmoins, que la voie orale demeure un avantage important pour plusieurs patients atteints de SP et que le fingolimod aura un effet potentiel sur l acceptation du traitement et sur son adhésion. D autres solutions de rechange par voie orale feront potentiellement leur apparition sur le marché dans les prochaines années, dont la cladribine 10, déjà commercialisée en Australie. De fait, il y a beaucoup d effervescence dans l univers du traitement de la SP, des nouvelles thérapies médicamenteuses en passant par les essais cliniques de la méthode Zamboni. Une effervescence bienvenue, surtout si elle se traduit par des résultats concrets quant au bien-être des patients. 5. Kappos L, Radue EW, O Connor P, et coll. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362(5): Cohen J, Barkhof F, Comi G, et coll. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362(5): Kappos L, Antel J, Comi G, et coll. Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006; 355(11); Montalban X, O Connor P, Antel J, et coll. Oral fingolimod (FTY720) show sustained low rates of clinical and MRI disease activity in patients with relapsing multiple sclerosis: four-year results from a phase II extension. Neurology 2009; 72: Suppl 3: A313. Abrégé de communication. 9. Ingwersen J, Aktas O, Kuery P, et coll. Fingolimod in multiple sclerosis: Mechanisms of action and clinical efficacy. Clin Immunol (sous presse). 10. Giovannoni G, Comi G, Cook S, et coll. A placebocontrolled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362(5): Questions de formation continue Gratuit! Dans ce numéro de Québec Pharmacie Répondez en ligne à L E Ç O N D E Formation continue Juillet-août 2012 N o de dossier CCEPP : I-P Valide jusqu au 25 avril Approuvée pour 2,0 UFC Les agents topiques dans le traitement du psoriasis en plaques fondé sur des données probantes Par Michael Boivin, B. Sc. Pharm Après avoir réussi cette leçon, les pharmaciens seront en mesure de : 1. discuter de l épidémiologie du psoriasis en plaques dans la population générale et des lacunes des traitements actuels; 2. parler de l impact du psoriasis sur la qualité de vie et sur les activités quotidiennes d un patient; 3. examiner les différences entre les préparations de stéroïdes topiques utilisées dans le traitement du psoriasis en plaques; 4. donner des conseils fondés sur des données probantes sur l utilisation des stéroïdes topiques dans le traitement du psoriasis en plaques; 5. intégrer les clients dans une prise en charge axée sur le patient du psoriasis en plaques afi n : a. d améliorer le taux de suppression des lésions; b. d améliorer l acceptation du régime thérapeutique par les patients; c. d améliorer le taux d adhésion globale au traitement. Leçon offerte grâce à une subvention à visée éducative de : 3) Quel énoncé parmi les suivants est vrai? A. Le fingolimod s est avéré plus efficace que l interféron bêta-1a pour réduire la fréquence des rechutes dans l étude TRANSFORMS. B. Le fingolimod ne modifie pas l efficacité des vaccins. C. Un suivi rigoureux de la fonction cardiaque (notamment des intervalles QT et PR) doit être institué pendant toute la durée du traitement chez un patient traité par le fingolimod. D. Le fingolimod peut être administré une fois par mois. E. Le fingolimod est sécuritaire pendant la grossesse et l allaitement. 4) Quel est l avantage du fingolimod, comparativement aux autres thérapies actuelles contre la sclérose en plaques? A. Il est le seul à arrêter totalement la progression de la maladie en bloquant l action des lymphocytes dans le système nerveux central. B. Il est le seul à pouvoir être utilisé chez les enfants. C. Il est le seul à être administré par voie orale, ce qui est susceptible d améliorer l acceptabilité du traitement et son adhésion. D. Il n a pas été associé à des effets indésirables graves durant les essais cliniques, ce qui constitue un avantage par rapport aux thérapies existantes. E. Il n existe pas d interaction significative avec d autres médicaments, ce qui permet d ajouter le fingolimod à toute autre thérapie déjà instaurée chez un patient. Répondez maintenant en ligne. Voir section Ma FC en ligne; rechercher Québec Pharmacie, juillet-août Québec Pharmacie vol. 59 n 4 juillet - août 2012

12 LES pages bleues Syndrome coronarien aigu (1 re partie) L angine instable et les NSTEMI Dans la majorité des cas, le syndrome coronarien aigu (SCA) survient lorsqu une plaque d athérome, située dans une artère coronaire, se fissure ou s érode. Cette urgence thérapeutique se manifeste chez plus de Canadiens chaque année et représente la deuxième cause de décès au pays. La mortalité liée au SCA a toutefois considérablement diminué ces 30 dernières années, notamment par la pratique d interventions sophistiquées et l emploi de thérapies médicamenteuses efficaces. Cet article propose de réviser les principes de traitement du SCA en se focalisant sur les agents pharmacologiques utilisés et sur les nouveautés de traitement. La première partie porte sur l angine instable et les infarctus sans élévation du segment ST; la seconde, sur les infarctus avec élévation du segment ST. Définition et épidémiologie Le syndrome coronarien aigu (SCA) comprend trois problématiques intimement liées et progressives : l angine instable, l infarctus du myocarde sans élévation du segment ST et l infarctus du myocarde avec élévation du segment ST. Pour faciliter la référence aux formulations anglophones, les acronymes des deux dernières entités, NSTEMI (Non-ST elevation myocardial infarction) et STEMI (ST elevation myocardial infarction), seront utilisés dans le texte. On estime que les deux tiers des cas de SCA sont constitués d angine instable et de NSTEMI 1. Le SCA représente un lourd fardeau pour le système de santé. Chaque année, on recense environ infarctus du myocarde au Canada, et individus meurent de SCA 2. Aux États-Unis, environ 1,4 million de personnes sont hospitalisées annuellement en raison d un SCA 1. Or, le nombre de personnes à risque de souffrir d un SCA ne cesse de croître en raison, notamment, du vieillissement de la population et de la présence de nombreux facteurs de risque en plein essor dans la société : augmentation de l obésité, du diabète, des habitudes de vie malsaines (manque d activité physique, stress, alimentation de piètre qualité), etc. Au final, le SCA risque d être une menace pour la santé pendant plusieurs années. Mince consolation dans la foulée, on a assisté à une réduction des décès associés aux SCA 3. En effet, plusieurs traitements ont contribué à réduire les conséquences de ce syndrome. Physiopathologie Le SCA constitue une manifestation aiguë et dramatique d un processus chronique au long cours, l athérosclérose. En effet, l instabilité de la plaque athéromateuse dans les artères coronaires est généralement responsable du SCA. La plaque athéromateuse est constituée d un éventail complexe de dépôts adipeux, de cellules musculaires et fibreuses, et de cellules inflammatoires (figure 1). Grossièrement, on peut considérer la plaque comme un cœur central de lipides et de macrophages, entouré d une couche fibreuse. Lorsque cette couche s érode ou se rompt, une réponse de protection se met en branle, avec la formation d un thrombus (figure 2). Dans l angine instable et les NSTEMI, on retrouve habituellement des «caillots blancs» (white clots), principalement formés de plaquettes, qui bloquent partiellement l artère 4. Les STEMI sont plutôt caractérisés par des «caillots rouges» (red clots), constitués surtout de fibrine et résultant de l activation de la cascade de coagulation 4. Les caillots rouges se superposent souvent sur les caillots blancs, causant une occlusion totale de la lumière de l artère 4. L entrave provoquée par les thrombus déclenche des douleurs ischémiques chez le patient. Les principaux signes et symptômes sont énumérés au tableau I. L ischémie du muscle cardiaque amène des conséquences différentes selon son étendue et sa durée. Dans l angine instable, la diminution de la vascularisation cause d abord de l ischémie dans la région sous l endocarde puisqu elle est la plus éloignée des vaisseaux sanguins 5. À l électrocardiogramme (ECG), on ne voit pas de modification du segment ST. Si le thrombus se lyse de manière spontanée, les symptômes d ischémie disparaissent 5. Autrement, l ischémie peut entraîner des atteintes aux cellules cardia- Texte rédigé par Caroline Sirois, B. Pharm., M. Sc., Ph. D., chercheuse postdoctorale, Université McGill, pharmacienne, Institut national de santé publique du Québec. Texte original soumis le 1 er mars Texte final remis le 16 mai Révision : Odette Grégoire, pharmacienne, M. Sc., M.A.P., Pharmacie Christian Ouellet, et Dr André Roussin, professeur agrégé de médecine et chercheur clinicien, chef adjoint du service de médecine interne, Hôpital Notre-Dame, CHUM. Source de financement : Caroline Sirois reçoit une bourse de formation postdoctorale du Fonds de recherche en santé du Québec. Tableau I Signes et symptômes du SCA (adapté de Fitchett et coll. 2 ) Douleur à la poitrine ou inconfort S A A Autres symptômes F S N C Symptômes d instabilité clinique Centrale ou sous le sternum, abdominale haute, inconfort épigastrique Douleur radiante vers le cou, les mâchoires, les épaules, le dos, un bras ou les deux sensation de pression, d oppression, de lourdeur, de crampes, de brûlure, de douleur accompagnée de dyspnée, d indigestion, de nausées, de vomissements, de diaphorèse associée à de l hypotension ou à des arythmies ventriculaires Dyspnée isolée faiblesse Diaphorèse sensation de tête légère ou syncope nausée chez les aînés, les femmes et les individus souffrant de diabète, les symptômes peuvent être équivalents à de l angine ou ne pas être typiques de l ischémie myocardique Angine progressive Douleur à la poitrine prolongée (20 minutes et plus) juillet - août 2012 vol. 59 n 4 Québec Pharmacie 15

13 LES pages bleues ques, conduisant ainsi à l infarctus. Les lésions sous l endocarde se présentent à l ECG sous la forme d un sous-décalage du segment ST. Si les lésions sont plus importantes, telles les lésions transmurales (qui traversent toute l épaisseur de la paroi du muscle cardiaque), on observe plutôt une élévation du segment ST 4,5. À l ECG, l absence d élévation du segment ST peut conduire à deux hypothèses : une angine instable ou un NSTEMI. Les dosages sanguins de biomarqueurs permettent de départager les deux entités. Comme les infarctus du myocarde résultent de la nécrose des cellules cardiaques, les enzymes contenues dans ces cellules se retrouvent dans la circulation sanguine. La présence de créatinine kinase MB (CK-MB) et de troponine cardiaque, notamment, signe l existence d un NSTEMI; leur absence permet de poser un diagnostic d angine instable 4. Les patients souffrant de NSTEMI évoluent habituellement vers l infarctus du myocarde sans onde Q (caractérisé à l ECG par un sousdécalage du segment ST et une anomalie de l onde T) 5. La vascularisation par les artères collatérales permet de garder viable la zone distale du myocarde, de sorte que la zone nécrosée est confinée au tissu sous l endocarde 5. À l opposé, les patients qui souffrent de STEMI évoluent habituellement, sans traitement, vers l infarctus du myocarde avec onde Q 5. L onde Q pathologique signe un infarctus transmural, caractérisé Figure 1 Mécanisme de formation de la plaque athéromateuse LDL susceptible de pénétrer l endothélium Monocytes : se déplacent vers l endothélium malade ENDOTHÉLIUM C 16 Québec Pharmacie vol. 59 n 4 juillet - août 2012 par une ischémie très importante et une nécrose considérable des cellules cardiaques 5. En raison des différences dans leur pathophysiologie et dans leurs conséquences sur la santé, on traite les STEMI différemment de l angine instable et du NSTEMI 2. Le STEMI constitue une urgence médicale. L objectif de traitement est de rétablir rapidement la vascularisation pour limiter l ischémie et éviter l IM transmural. Les objectifs thérapeutiques dans le cas de l angine instable et du NSTEMI sont plutôt de prévenir la progression du thrombus afin d éviter l occlusion complète du vaisseau, de limiter la thromboembolisation de la plaque et, de ce fait, les infarctus 2. Principes de traitement : premières interventions Avant même de déterminer le type de SCA, plusieurs thérapies devront rapidement être instaurées. Elles sont résumées sous l acronyme MONA (morphine-oxygène-nitrate-acide acétylsalicylique [AAS]). En raison des processus thrombotiques impliqués dans le SCA, l AAS s avère incontournable; on administre de 160 à 325 mg dans une forme à croquer, pour améliorer l absorption 6. On recourt à l oxygénation si la saturation atteint un seuil inférieur à 94 % 6. Ensuite, la nitroglycérine en inhalation ou sublinguale est administrée pour réduire la douleur ischémique, à raison d une dose toutes les trois à cinq minutes, pour un maximum de adventice intima MÉDIA cellules spumeuses amas de graisse (cœur lipidique) cellules musculaires (vont migrer vers l intima pour former la couche fibreuse) La figure 1 représente la coupe transversale d une artère atteinte d athérosclérose. C est dans la couche la plus interne de l artère, l intima, que se développe la plaque athéromateuse. Au départ, des LDL pénètrent dans la paroi endothéliale. En réponse à cette intrusion, des monocytes migrent du sang vers l endothélium. Ils s y transforment alors en macrophages pour capter les LDL qui ont été oxydés dans la paroi. C est la naissance des cellules spumeuses (foam cells), qui produisent des cytokines inflammatoires, induisant dès lors une réaction inflammatoire chronique. Puis, les lipides de la plaque se regroupent pour former le cœur lipidique. Parallèlement, les cellules musculaires lisses qui ont migré de la média vers l intima s amalgament entre le cœur lipidique et l endothélium pour constituer la couche fibreuse. La plaque athéromateuse est donc formée 57,58. (Figure originale, inspirée notamment de Lusis et coll. 59 ) trois doses. Si cette thérapie ne résorbe pas la douleur, on pourra envisager l administration de morphine intraveineuse. Traitement de l angine instable et du NSTEMI Sans égard à la priorité, les objectifs thérapeutiques poursuivis dans le traitement de l angine instable et du NSTEMI peuvent être résumés ainsi : 1. Identifier les individus à haut risque; 2. Cesser l angine; 3. Prévenir l évolution du thrombus; 4. Stabiliser la plaque vulnérable 7. Objectif : Identifier les individus à haut risque Les patients souffrant d angine instable ou de NSTEMI forment un groupe hétérogène quant au risque cardiovasculaire qu ils encourent. Le risque individuel de complications et récidives doit donc être évalué afin de déterminer quelle intervention siéra le mieux aux caractéristiques du patient. Plusieurs échelles de stratification permettent d estimer le risque d un individu, notamment l échelle TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) 8,9 et l algorithme GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) 10 (figure 3). Certaines variables de base devraient aussi influer sur l évaluation du risque, telles que les résultats de l ECG, les niveaux de marqueurs biologiques, les signes vitaux anormaux, l insuffisance cardiaque, l insuffisance rénale et l âge du patient 11. Les données récentes dans le traitement de l angine instable et des NSTEMI privilégient une approche interventionniste afin d éliminer les symptômes d angine chez les patients à haut risque. On recommande des angiographies coronaires, suivies par de possibles revascularisations à l aide d interventions coronariennes percutanées (ICPC) ou des pontages coronariens 6. Par ailleurs, il est généralement admis qu un traitement effractif des patients à haut risque gagne à être entrepris rapidement afin de limiter les complications 12. Objectif : éliminer l angine Nitrates Les nitrates constituent des médicaments antiangineux de premier recours dans la prise en charge du SCA. Ils procurent des effets hémodynamiques bénéfiques, comme la dilatation des artères coronaires (notamment dans la région de la plaque), la dilatation du lit artériel périphérique et l augmentation de la capacitance des vaisseaux veineux 6. Ces effets réduisent l ischémie du muscle cardiaque et atténuent la douleur. Néanmoins, les résultats de plusieurs études de grande envergure démontrent que l usage de nitrates ne diminue pas la mortalité dans le SCA 13,14. Il convient donc d utiliser les nitrates pour traiter une ischémie

14 Le syndrome coronarien aigu (1 re partie) L angine instable et les NSTEMI persistante ou de l hypertension résiduelle, malgré l usage d autres antiangineux 15. Lorsqu elle est nécessaire, la perfusion intraveineuse est ajustée selon les symptômes d ischémie et les paramètres hémodynamiques du patient. Le passage à la voie orale ou topique s effectue lorsque les symptômes d ischémie sont résolus et que le patient ne ressent plus de douleur depuis 12 à 24 heures 6. Les nitrates sous toutes leurs formes sont contre-indiqués si : la tension artérielle systolique est inférieure à 90 mm Hg; le pouls est inférieur à 50 battements par minute; le pouls est supérieur à 100 chez un patient insuffisant cardiaque; et chez les patients atteints d un infarctus du ventricule droit 6. On évite aussi l emploi de nitrates si les patients ont consommé un inhibiteur de la phosphodiestérase-5 dans les 24 (sildénafil, vardénafil) ou 48 (tadalafil) heures précédentes 6. Bêtabloquants À moins d une contre-indication, tous les individus souffrant d angine instable/nstemi devraient recevoir un bêtabloquant. En inhibant les récepteurs bêta-1 adrénergiques dans le myocarde, ils diminuent la contractilité du muscle cardiaque et la fréquence du cœur, réduisant par le fait même les demandes d oxygène 4. En 1988, Yusuf et collaborateurs 16 ont démontré, à partir de la synthèse des résultats de cinq études, que l usage de bêtabloquants dans l angine instable réduisait le risque d infarctus de 13 % (IC 95 % : 1-23). La thérapie bêtabloquante devrait débuter dans les 24 heures suivant le début du SCA 6,15. On privilégie la voie orale pour les patients dont l état est stable. Les bêtabloquants sans activité sympathique intrinsèque devraient être privilégiés puisque la présence d une telle activité a été associée à une réduction possible des bénéfices 17. La dose de bêtabloquant est augmentée toutes les 12 heures (ou toutes les 24 heures en administration uniquotidienne) si le patient tolère bien la thérapie, jusqu à ce que la fréquence cardiaque atteigne 50 à 60 battements par minute 4. Les bêtabloquants sont contre-indiqués lors de bradycardie sinusale sévère (< 50/min), de bloc auriculaire, d hypotension persistante, d œdème pulmonaire, de bronchospasme, d oligurie ou de risque de choc cardiogénique 4. Bloqueurs des canaux calciques (BCC) Les BCC sont généralement réservés aux patients qui reçoivent des doses optimales de nitrates et de bêtabloquants, mais souffrent de symptômes ischémiques persistants ou récurrents 7. Ils s avèrent également une option de traitement pour les patients présentant des contreindications aux bêtabloquants 7. Les BCC diminuent la demande d oxygène en inhibant la contraction myocardique. Ils réduisent aussi la contractilité du muscle vasculaire lisse, ce qui entraîne la vasodilatation des coronaires et améliore l irrigation du myocarde 4. Néanmoins, il existe peu de données probantes soutenant l efficacité des BCC dans le contexte d angine instable et de NSTEMI. L étude DAVIT-1 a évalué l efficacité du vérapamil dans le traitement du SCA; 3498 patients ont été enrôlés de juin 1979 à août ; 796 d entre eux (23 %) auraient eu des symptômes typiques d angine instable ou de NSTEMI 19. L usage de vérapamil a été associé à une réduction du risque d infarctus, comparativement au placebo (RR : 0,80; IC 95 % : 0,72-0,99) 19. Dans un contexte plus global d infarctus du myocarde sans précision du type, une méta-analyse a révélé que le vérapamil diminue le risque d infarctus, comparativement au placebo, mais que la mortalité n est pas réduite 20. D autres analyses suggèrent que, si un BCC doit être utilisé, le diltiazem ou le vérapamil constitue un choix adéquat 21,22. Ces produits sont néanmoins contreindiqués en présence de dysfonction ventriculaire gauche ou d œdème pulmonaire 4. Enfin, la nifédipine devrait être évitée en raison de l absence de bénéfices quant aux complications ou à la mortalité à la suite d un infarctus 23. Cas clinique 1 Un homme de 75 ans se présente à l urgence avec des douleurs angineuses persistantes depuis 20 minutes. À la suite de l ECG et des analyses sanguines, on diagnostique de l angine instable. L homme indique qu il ne prend pas de médicaments régulièrement; il utilise l AAS quand il a mal à la tête. Lorsque vous le questionnez, il vous apprend toutefois qu il utilise aussi ses «petites pilules bleues» à l occasion. Quelles sont les meilleures options de traitement pour cet homme? Inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine (IECA) et antagonistes des récepteurs de l angiotensine (ARA) Les experts recommandent, en l absence d hypotension et des contre-indications habituelles, qu un IECA soit administré par voie orale dans les 24 heures de la survenue de l angine instable/ NSTEMI chez les patients souffrant de congestion pulmonaire ou dont la fraction ventriculaire gauche est 40 % 2,15. Ils recommandent également de considérer l usage d IECA chez les autres patients 15. L action des IECA sur le système rénine-angiotensine-aldostérone serait bénéfique, car elle diminuerait le remodelage après un infarctus du myocarde. Dans une méta-analyse comprenant patients issus de 14 essais cliniques, l administration d IECA dans un délai de 0 à 36 heures suivant l infarctus du myocarde a été associée à une réduction significative de la mortalité 24. Les bénéfices sur la mortalité seraient également appréciables lorsque l IECA est instauré plus de 48 heures après l infarctus 25. Comme presque tous les patients inclus dans ces études avaient été victimes de STEMI, les preuves dans un contexte d angine instable/nstemi sont peu étayées. Néanmoins, les experts extrapolent les bénéfices aux cas d angine instable et de NSTEMI. La voie intraveineuse devrait être évitée durant les 24 premières heures suivant le SCA en raison des risques d hypotension, mais elle pourrait s avérer utile dans des cas d hypertension réfractaire 15. Enfin, rappelons que certaines études ont fait craindre que l effet des IECA soit moindre chez les individus traités par l AAS, en raison d une réduction possible des effets vasodilatateurs des IECA 26,27. D autres études et méta-analyses, notamment chez les patients ayant subi un infarctus, n ont toutefois pas confirmé cette interaction. En l absence de preuves irréfutables d un effet délétère, on suggère de poursuivre l emploi simultané d AAS et d IECA lorsqu ils sont indiqués cliniquement Quant aux ARA, ils s avèrent une solution de rechange pour tout individu qui ne peut recevoir d IECA 2,15. Dans une étude comprenant patients ayant subi un infarctus du myocarde compliqué d une dysfonction ventriculaire gauche ou d insuffisance cardiaque, le valsartan s est révélé aussi efficace que le captopril pour réduire la mortalité 31. Toutefois, l usage simultané de valsartan et de captopril a engendré plus d effets secondaires, sans accroître la survie 31. Il n y a donc pas d avantages à combiner IECA et ARA. Objectif : prévenir l évolution du thrombus Le traitement antithrombotique joue un rôle prédominant dans le traitement de l angine instable/nstemi. Il cible deux aspects : 1. avec les antiplaquettaires, on vise la réduction de l activation et l agrégation plaquettaires, essentielles dans la formation du thrombus après la fissure de la plaque; 2. avec l anticoagulation, on cible la cascade de coagulation, afin de prévenir le dépôt de fibrine dans le caillot 4. Ces deux types de thérapie visent donc à réduire, respectivement, la formation du caillot blanc et du caillot rouge. Antiplaquettaires Acide acétylsalicylique (AAS) À moins d une contre-indication (allergie, saignement gastro-intestinal actif ou maladie plaquettaire), tous les patients souffrant d un SCA devraient recevoir de l AAS 11,15. L AAS inhibe de manière irréversible l enzyme cyclo-oxygénase, ce qui empêche la formation de thromboxane A2 et réduit ainsi l agrégation plaquettaire. Quatre essais cliniques aléatoires ont obtenu des résultats impressionnants : le risque de décès ou d infarctus du myocarde a diminué lorsque juillet - août 2012 vol. 59 n 4 Québec Pharmacie 17

15 LES pages bleues l AAS était utilisé en angine instable ou NSTEMI Globalement, comparativement aux patients qui recevaient le placebo, le risque des patients recevant l AAS était réduit d environ 50 %. L AAS a donc été introduit dans la thérapeutique des SCA au milieu des années La dose initiale d AAS recommandée est de 162 à 325 mg 15. Elle sera suivie d une dose quotidienne de 75 à 162 mg 15. Toutefois, il existe encore des incertitudes quant aux doses optimales d AAS 2. Dans l essai clinique aléatoire CURRENT-OASIS 7, la comparaison des doses élevées d AAS ( mg/jour) et faibles ( mg/jour) n a pu mettre en évidence aucune différence dans les résultats 36. Comme les doses plus fortes d AAS entraînent un plus grand risque de saignements, il vaut mieux privilégier les doses les plus faibles. Thiopéridines : clopidogrel et prasugrel Clopidogrel Le clopidogrel est utilisé conjointement avec l AAS depuis plusieurs années pour accroître l activité antiplaquettaire 37. Il constitue également une solution de rechange en monothérapie chez un patient qui ne peut recevoir d AAS 15. De fait, la majorité des patients souffrant d angine instable/nstemi présentent des indications cliniques pour recevoir le clopidogrel 4. Pour les patients traités par une thérapie non effractive, le clopidogrel devrait être débuté aussi vite que possible après l admission et poursuivi pendant au moins un mois (idéalement un an) 15. Quant aux patients qui subissent une ICPC, la thérapie antiplaquettaire complémentaire par l AAS devrait comprendre soit le clopidogrel, soit un inhibiteur GP IIb/IIIa 15. Le clopidogrel est un antagoniste irréversible du récepteur ADP P2Y12 de la plaquette 37. En se liant à ce récepteur, il diminue l activation et l agrégation plaquettaires, augmente le temps de saignement et réduit la viscosité sanguine 4. Le clopidogrel est un promédicament qui doit être oxydé par le système P450 afin d en obtenir le métabolite actif 37. L efficacité du clopidogrel dans le contexte d angine instable/nstemi a notamment été démontrée dans l essai clinique CURE. Dans cette étude, individus ont reçu de l AAS seul (75 à 325 mg/jour) ou une association d AAS et de clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg/jour) 38. Le risque de mort cardiovasculaire, d infarctus du myocarde et d AVC était moindre dans le groupe recevant l AAS et le clopidogrel (9,3 %), comparativement à celui du groupe recevant l AAS seul (11,4 %; RR = 0,80; 0,72-0,90). De plus, chez les patients qui devaient subir une ICPC, l administration de clopidogrel a réduit les événements cardiaques (4,5 % vs 6,4 %; RR = 0,70; 0,50-0,97) 39. Plusieurs controverses entourent toutefois l usage de clopidogrel. D une part, il subsiste des incertitudes quant aux doses optimales à administrer, notamment pour la dose de charge 15. Une dose de 300 mg correspond à la dose approuvée dans la monographie et celle avec laquelle s est bâtie l expérience clinique. Or, des doses de 600 à 900 mg pourraient permettre d obtenir un effet antiplaquettaire plus rapidement, sans compromettre la sécurité du patient en regard aux saignements 40,41. Comme les données probantes demeurent limitées, la dose de charge habituelle est de 300 mg dans le cas d un traitement médical 2,15. Si une ICPC est prévue, la dose de charge est plutôt de 600 mg 2. D autre part, la réponse antiplaquettaire demeure insatisfaisante chez 4 % à 30 % des patients 42. Parmi les hypothèses avancées pour expliquer cette diminution d effet figurent les polymorphismes dans l activité du CYP2C19, l effet des interactions médicamenteuses, notamment avec les inhibiteurs de la pompe à protons, et certaines caractéristiques du patient (IMC élevé, diabète) 43. L emploi de doses élevées pourrait en partie contrer le manque d efficacité, mais l efficacité clinique du clopidogrel demeure incertaine chez plusieurs individus. Enfin, le clopidogrel engendre des risques de saignements qui peuvent s avérer difficiles à gérer, notamment si le patient doit subir un pontage aortocoronarien 44. Dans un tel contexte, cet agent devrait être cessé de cinq à sept jours avant la chirurgie 2,4. Prasugrel Les récidives d événements thrombotiques demeurant élevées malgré l emploi conjoint d AAS et de clopidogrel, la venue de nouvelles thérapies antiplaquettaires est souhaitable 4. Le prasugrel s inscrit dans cette lignée. Cette thiénopyridine offrirait une meilleure efficacité antiplaquettaire et un délai d action plus rapide que le clopidogrel. Pour les individus souffrant d angine instable/nstemi, elle est indiquée dans le cadre d ICPC à raison de 60 mg en dose de charge, suivi d une dose quotidienne de 10 mg. La conversion du prasugrel en métabolite actif ne serait pas influencée par les polymorphismes du cytochrome P450. Cependant, des cas d allergie croisée avec le clopidogrel ont été rapportés 2. Les patients qui présentent des saignements, ont des antécédents d AVC, sont âgés de 75 ans et plus, et ceux dont le poids est inférieur à 60 kg ne devraient pas recevoir le prasugrel en raison des Figure 2 Illustration des processus d occlusion présents dans les différentes formes de syndrome coronarien aigu Rupture ou fissure de la plaque Adhésion et activation Agrégation plaquettaire, Artère obstruée athéromateuse plaquettaires activation de la cascade de coagulation Début du syndrome caillot blanc artère coronarien aigu partiellement obstruée caillot rouge Angine instable/nstemi STEMI Figure inspirée de la présentation du Dr Bertrand Guignard «Syndrome coronarien aigu, pharmacothérapie» du 17 mars 2011; disponible à : 18 Québec Pharmacie vol. 59 n 4 juillet - août 2012

16 Le syndrome coronarien aigu (1 re partie) L angine instable et les NSTEMI risques élevés de saignement. Enfin, un arrêt de la thérapie pendant sept jours est requis avant de procéder à un pontage aortocoronarien 2. Dans l étude TRITON-TIMI 38, on a comparé le prasugrel avec le clopidogrel chez patients souffrant d angine instable ou de NSTEMI à risque modéré/élevé, chez qui on avait planifié d entreprendre une ICPC 45. La proportion d individus morts de cause cardiovasculaire, d infarctus du myocarde ou d accident vasculaire cérébral (AVC) après un suivi de 6 à 15 mois était moindre dans le groupe traité par le prasugrel (9,9 %) que dans celui recevant le clopidogrel (12,1 %) (RR : 0,81; 0,73-0,90). Le groupe sous prasugrel présentait toutefois un risque accru de saignement majeur (RR : 1,32; 1,03-1,68). Le risque de saignement était particulièrement critique pour les patients de 75 ans et plus, pour ceux qui avaient déjà subi des événements vasculaires cérébraux, ceux pesant moins de 60 kg et ceux subissant un pontage aortocoronarien. Par ailleurs, une des critiques répétées concernant l étude TRITON-TIMI 38 repose sur le fait que la dose de charge de clopidogrel (300 mg) est inférieure à la dose généralement recommandée pour une ICPC; le clopidogrel était également administré au moment de l angiographie, et non rapidement à l admission 11. La place du prasugrel dans la thérapie de l angine instable/ NSTEMI reste donc encore à définir clairement, notamment pour le traitement médical (l étude TRILOGY ACS en cours évalue cette option). Pour l instant, le prasugrel s avère particulièrement intéressant pour les cas présentant un risque accru de sténose du tuteur (p. ex., patients atteints de diabète ou ayant déjà subi une thrombose de tuteur), puisque le risque de sténose était réduit avec le prasugrel dans l étude TRITON TIMI-38 2,45. Ticagrélor Le ticagrélor constitue une nouvelle option de rechange au clopidogrel comme agent antiplaquettaire. Il est indiqué chez les patients atteints d un SCA, quel que soit le type de traitement (conservateur ou effractif). Le ticagrélor est un antagoniste réversible du récepteur P2Y12 des plaquettes 37. Il prévient l activation et l agrégation plaquettaires sans conversion métabolique préalable 37. L inhibition plaquettaire serait plus intense et rapide que celle obtenue avec le clopidogrel, et similaire à celle que procure le prasugrel 37. La réversibilité de l action serait plus rapide avec le ticagrélor qu avec ces deux agents 37. Dans l étude PLATO, individus souffrant de SCA ont reçu le ticagrélor (180 mg en dose de charge, suivie de 90 mg deux fois par jour) ou le clopidogrel (300 mg en dose de charge; 300 mg supplémentaires étaient permis, à la discrétion de l investigateur), suivi de 75 mg par jour) 46. Les patients pouvaient être pris en charge médicalement, subir une ICPC, ou un pontage aortocoronarien. Le critère d évaluation principal comprenait la mort de causes vasculaires, les infarctus du myocarde et les AVC survenant l année suivant le SCA. Une proportion de 9,8 % des patients sous ticagrélor ont subi ces événements, comparativement à 11,7 % des patients sous clopidogrel (RR : 0,84; IC 95 % : 0,77-0,92). La proportion de saignements majeurs ne différait pas entre les groupes (11,6 % [ticagrélor] vs 11,2 % [clopidogrel] p = 0,43). Toutefois, les risques de saignement intracrânien et de saignement non lié aux pontages aortocoronariens s avéraient plus grands dans le groupe traité par le ticagrélor. Le risque moindre de saignement lié aux pontages constitue néanmoins un avantage de la molécule, conséquence de la rapidité à renverser l effet antiplaquettaire 37. Un délai de quatre à cinq jours après l arrêt du ticagrélor pourrait être suffisant pour réduire les risques de saignement lors d un pontage aortocoronarien 2. La prudence demeure de mise pour les patients présentant des risques élevés de saignement 37. Enfin, l usage de ticagrélor a été associé à une augmentation des cas de dyspnée. Cette dernière serait transitoire et bénigne dans la majorité des cas 2. Inhibiteurs des GP IIb/IIIa Les inhibiteurs GP IIb/IIIa sont de puissants inhibiteurs de l agrégation plaquettaire. Ils agissent en interrompant la dernière phase de liaison des plaquettes médiée par le fibrinogène 4. Cette classe contient trois agents : l abciximab, l eptifibatide et le tirofiban. L usage d abciximab se restreint aux cas où l angiographie s effectue très rapidement et où une ICPC doit être pratiquée 15. L eptifibatide et le tirofiban sont, quant à eux, indiqués lors d ICPC, de même que dans la prise en charge non invasive des patients 15. Plusieurs études ont confirmé le rôle des inhibiteurs des GP IIb/IIIa dans le traitement des patients atteints d angine instable/nstemi à haut risque 47,48 et des patients soumis à une ICPC Une méta-analyse a compilé les résultats de six essais cliniques portant sur patients souffrant d angine instable/nstemi que l on ne destinait pas à la revascularisation coronarienne 53. Les bénéfices se sont révélés modestes : la différence de risque absolu pour la mort ou l infarctus du myocarde était de 1 % entre les groupes traités et non traités. Les patients présentant un risque élevé (p. ex., élévations des troponines ou dépressions du segment ST) semblaient retirer le plus d avantages. Enfin, le risque de saignements majeurs était significativement accru avec les GP IIb/IIIa (2,4 % vs 1,4 %, p < 0,0001). En somme, les GP IIb/IIIa seraient bénéfiques (avec ou sans clopidogrel) lors d ICPC pour les patients souffrant d angine instable/nstemi; les bénéfices s avéreraient modestes pour ceux chez qui de telles interventions ne sont pas planifiées; et les gains seraient discutables pour les patients à faible risque qui ne subissent pas de revascularisation 15. La surveillance hématologique est de mise avec l emploi des GP IIb/IIIa. Il importe d observer les valeurs d hémoglobine, le décompte plaquettaire et les saignements 15. Les thrombocytopénies associées aux GP IIb/IIIa surviennent rarement et sont réversibles, mais elles accroissent le risque de saignement 15. Cas clinique 2 Une dame souffrant de NSTEMI doit subir une ICPC. Or, elle est allergique à l héparine (antécédent de thrombocytopénie). Quelles sont les options possibles? Anticoagulants À moins de contre-indications, tous les patients souffrant d angine instable/nstemi devraient recevoir une anticoagulation rapidement 15. Quatre options de traitement sont offertes : l héparine non fractionnée (HNF), l énoxaparine, le fondaparinux et la bivalirudine (pour cette dernière, seulement dans le cas de traitement effractif) 4. La durée optimale d anticoagulation est difficile à définir; au moins 48 heures sembleraient requises 15. Enfin, pour les patients présentant une fonction rénale sévèrement altérée, l énoxaparine, le fondaparinux et la bivalirudine sont contre-indiqués ou présentent peu ou pas de preuves robustes pour une utilisation sécuritaire 2. Héparine non fractionnée (HNF) Nombre de données probantes soutiennent l emploi d HNF pour réduire la mortalité ou les infarctus du myocarde dans l angine instable/ NSTEMI 33,35. Elle exerce son action anticoagulante via l activation de l antithrombine, une enzyme qui inactive les facteurs IIa (thrombine), IXa et Xa. Les doses usuelles sont de 60 U/kg (max : 4000 U) pour la dose de charge et une perfusion de 12 U/kg/h (max : 1000 U/h), titrée selon la réponse anticoagulante 15. Le suivi hématologique est essentiel; la thrombocytopénie induite par l HNF constitue une complication rare (< 0,2 %), mais dangereuse, qui commande un arrêt immédiat de la perfusion 15. Héparine de faible poids moléculaire (énoxaparine) Les héparines de faible poids moléculaire ont été mises au point afin d améliorer l anticoagulation obtenue avec l HNF 4. Elles inhibent les facteurs Xa et IIa, ne requièrent pas de monitorage régulier des niveaux d anticoagulation et induisent peu de thrombocytopénie 4. Seule l énoxaparine a démontré un bénéfice clair dans le traitement de l angine instable/nstemi 4. Une méta-analyse révèle que l énoxaparine diminue les risques de mortalité ou d événements coronariens d environ 20 %, comparativement à l HNF 54. L effet anticoagulant de l énoxaparine ne peut être renversé aussi rapidement que celui de l HNF. Cette dernière est donc privilégiée si le patient doit subir un pontage aortocoronarien dans les 24 heures juillet - août 2012 vol. 59 n 4 Québec Pharmacie 19

17 LES pages bleues Inhibiteur du facteur Xa (fondaparinux) Le fondaparinux est un pentasaccharide synthétique qui inhibe de façon indirecte le facteur Xa 4. Il s administre par voie sous-cutanée une fois par jour et ne requiert pas de monitorage de l activité anticoagulante. Il est indiqué, entre autres, chez les patients souffrant d angine instable/nstemi, pour la prévention des décès et des infarctus du myocarde. Cette recommandation repose sur l étude OASIS-5, qui incluait individus atteints d angine instable/nstemi à haut risque. On y a comparé l usage de fondaparinux 2,5 mg/ jour avec celui de l énoxaparine (1 mg/kg bid ou 1 mg/kg die si la clairance à la créatinine était < 30 ml/min) 55. Le fondaparinux s est révélé non inférieur à l énoxaparine pour la réduction des décès, des infarctus du myocarde ou de l ischémie réfractaire au jour 9 (RR = 1,01; 0,90-1,13). Par ailleurs, le risque de saignement était fortement inférieur dans le groupe fondaparinux. Toutefois, parmi les Figure 3 Échelles de risque SCORE TIMI (8) Caractéristiques (1 point chacune) Âge : 65 ans et plus Au moins trois facteurs de risque pour une MCAS MCAS connue (sténose de 50 % et plus) Utilisation d aspirine dans les sept derniers jours Angine sévère récente (24 h ou moins) Déviation du segment ST d au moins 0,05 mv Augmentation des troponines ou CK-MB patients traités par une ICPC, la proportion de ceux qui subissaient une thrombose du tuteur était plus élevée dans le groupe fondaparinux (0,9 % vs 0,3 %). Compte tenu de ces résultats, le fondaparinux pourrait s avérer un choix intéressant dans le cadre d un traitement conservateur chez les individus à haut risque de saignements 15. Enfin, l action anticoagulante du fondaparinux ne peut être renversée rapidement; l HNF devrait être utilisée si un patient est susceptible de subir un pontage aortocoronarien 15. Risque de mortalité, d infarctus ou d ischémie sévère nécessitant une revascularisation dans les 14 jours Total des points : 0-1 : 4,7 % 2 : 8,3 % 3 : 13,2 % 4 : 19,9 % 5 : 26,3 % 6-7 : 40,9 % Inhibiteur direct de la thrombine (bivalirudine) La bivalirudine est un inhibiteur direct de la thrombine indiquée pour les patients avec angine instable/nstemi chez qui ont planifie une ICPC. La bivalirudine ne cause pas de thrombocytopénie 4. L étude ACUITY a inclus patients avec angine instable/nstemi, subissant une intervention effractive 56. Les patients recevaient soit : 1) HNF (ou énoxaparine) + inhibiteur des GP IIb/IIIa; 2) bivalirudine + inhibiteur des GP IIb/ IIIa; 3) bivalirudine seule. Le nombre de décès, d infarctus du myocarde, de revascularisations et de saignements majeurs dans les 30 jours suivant l intervention n était pas significativement différent entre le premier et le deuxième groupe. Cependant, l usage de bivalirudine seule a engendré un risque moins élevé de saignements majeurs, comparativement au premier groupe de traitement (3,0 % vs 5,7 %; RR : 0,53; 0,43-0,65). Au vu de ces résultats, les lignes directrices considèrent acceptable d administrer la bivalirudine sans inhibiteur des GP IIb/IIIa si une dose d au moins 300 mg de clopidogrel a été ingérée au moins six heures avant l ICPC 15. Enfin, il importe de cesser la bivalirudine au moins trois heures avant un pontage aortocoronarien et d instaurer une perfusion d HNF 15. Objectif : Stabiliser la plaque Statines Les statines exercent un effet stabilisant sur la plaque athéromateuse. Elles réduisent le noyau lipidique en plus de rendre la couche fibreuse plus dense et calcifiée, diminuant ainsi le risque de rupture. En outre, elles agissent sur l inflammation qui joue un rôle dans l instabilité de la plaque. En l absence de contre-indications, les statines devraient être instaurées chez tous les patients souffrant d angine instable ou de NSTEMI, sans égard à leur taux initial de cholestérol LDL 4. Conclusion La venue de nouvelles thérapies a accru le nombre de possibilités dans le traitement de l angine SCORE GRACE (10) Histoire médicale Âge : 0 (ad 39 ans) à 100 points (90 ans et plus) Histoire d insuffisance cardiaque : 24 points Histoire d infarctus du myocarde : 12 points Données hospitalières Créatinine sérique initiale : de 1 (0-0,39 µmol/l) à 20 points (4 µmol/l et plus) Enzymes cardiaques élevées : 15 points Aucune intervention coronarienne percutanée pratiquée : 14 points Présentation à l hôpital Pouls au repos : de 0 (49,9 battements/min) à 43 points (200 battements/min) TAS : de 24 (79,9 mm Hg) à 0 points (200 mm Hg) Dépression segment ST : 11 points Risque de mort à toutes causes à six mois : Près de 0 % pour un score total de 70 Près de 50 % pour un score total de 210 Retour sur le cas clinique 1 Tout porte à croire que le patient se situe dans la catégorie à faible risque, puisqu il possède un score TIMI faible (1, en raison de l âge supérieur à 65 ans), ne démontre pas d instabilité hémodynamique et ne présente pas d autres facteurs augmentant le risque de récidive ou de complications. Il convient donc d entreprendre un traitement médical seul. Pour réduire les douleurs angineuses, on commence un traitement par bêtabloquant. Le patient n a pas consommé de sildénafil depuis les dernières 24 heures, ce qui permet l usage de nitrates si la douleur angineuse persiste malgré l emploi du bêtabloquant. Le traitement antithrombotique comprend de l AAS à croquer, du clopidogrel et de l HNF. Retour sur le cas clinique 2 La bivalirudine pourrait être un choix adéquat. Le fondaparinux est aussi une option acceptable, mais il est associé à un plus grand nombre de sténoses de tuteur. 20 Québec Pharmacie vol. 59 n 4 juillet - août 2012

18 Le syndrome coronarien aigu (1 re partie) L angine instable et les NSTEMI instable et des NSTEMI. Toutefois, elles compliquent l établissement de lignes directrices claires puisque les combinaisons des diverses thérapies n ont pas toutes été étudiées. Il peut donc Références être difficile de déterminer le traitement optimal pour chaque patient en se basant sur les données probantes actuelles. Par ailleurs, le traitement à long terme des patients ayant subi de 1. Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, et coll. Executive Summary: Heart Disease and Stroke Statistics-2010 Update. Circulation 2010; 121(7): Fitchett DH, Theroux P, Brophy JM, et coll. Assessment and management of acute coronary syndromes (ACS): A Canadian perspective on current guideline-recommended treatment - Part 1: Non-ST-segment elevation ACS. Can J Cardiol. 2011; 27: S387-S Agence de la santé publique du Canada. Suivi des maladies du cœur et des accidents vasculaires cérébraux au Canada Kumar A, Cannon CP. 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19 LES pages bleues Questions de formation continue 5) Quelle proposition parmi celles-ci correspond le mieux à la définition du syndrome coronarien aigu (SCA)? A. Le SCA comprend l angine stable, l angine instable et l infarctus du myocarde avec onde Q. B. Le SCA comprend l angine instable, l infarctus du myocarde sans élévation du segment ST et l infarctus du myocarde avec élévation du segment ST. C. Le SCA est synonyme d infarctus du myocarde. D. Le SCA comprend des syndromes liés à l hypoxie cardiaque qui n engendrent pas de nécrose myocardique. E. Le SCA comprend l infarctus du myocarde, l insuffisance cardiaque aiguë et la péricardite. 6) Un patient se présente avec de l angine instable. Quelle caractéristique laisserait envisager qu un traitement effractif serait approprié? A. Score TIMI de 1 B. Score GRACE de 70 C. Pas d usage d AAS durant la dernière semaine D. Antécédents de pontages aortocoronariens E. Tension artérielle stable à 130/80 mm Hg 7) Lequel de ces énoncés concernant les antiangineux est véridique? A. Les nitrates réduisent la mortalité dans l angine instable/ NSTEMI et constituent des antiangineux de premier choix. B. Les bloqueurs des canaux calciques doivent être utilisés avant les bêta -bloquants puisqu ils entraînent une réduction de la demande d oxygène. C. Les bêtabloquants ne devraient pas être utilisés seuls, mais toujours en concomitance avec un BCC ou un nitrate. D. Les IECA sont des agents de premier plan en angine instable/nstemi, car plusieurs études ont prouvé les bénéfices sur la mortalité dans ce groupe de patients. E. À moins de contre-indications, les bêtabloquants devraient être utilisés chez tous les patients souffrant d angine instable/nstemi. 8) Un patient avec angine instable est considéré comme à haut risque et sera dirigé vers la salle d hémodynamie pour subir une intervention coronarienne percutanée. Il est âgé de 75 ans et présente une fonction rénale normale. Quelle serait la meilleure combinaison antithrombotique pour ce patient? A. AAS, prasugrel et énoxaparine B. Clopidogrel, héparine non fractionnée et inhibiteur GP IIb/IIIa C. AAS, ticagrélor, GP IIb/IIIa, héparine non fractionnée et bivalirudine D. AAS, clopidogrel, GP IIb/IIIa, héparine non fractionnée E. AAS, fondaparinux et énoxaparine 9) Quel énoncé concernant les antithrombotiques est vrai? A. Le fondaparinux est un choix pertinent pour un patient à haut risque de saignement. B. La bivalirudine est un anticoagulant de choix pour un patient allergique à l héparine et traité de manière pharmacologique (traitement conventionnel). C. Le prasugrel devrait être cessé 48 heures avant un pontage aortocoronarien. D. La dose de charge de clopidogrel recommandée est de 900 mg avant une intervention coronarienne percutanée. E. L énoxaparine devrait être évitée chez les patients susceptibles de subir une intervention coronarienne percutanée. Répondez maintenant en ligne. Voir section Ma FC en ligne; rechercher Québec Pharmacie, juillet-août Jean-François Guévin reçoit le prix Mérite du CIQ Chaque année, le Conseil interprofessionnel du Québec (CIQ) souligne la contribution significative d un pharmacien à son ordre professionnel et au rayonnement de sa profession. Le prix Mérite du CIQ 2012 a été remis à Jean-François Guévin, également rédacteur en chef adjoint de Québec Pharmacie. Membre de plusieurs comités et représentant de l OPQ au sein de différentes instances, Jean-François Guévin a été élu administrateur de 2003 à Au comité exécutif, il a occupé les fonctions de deuxième vice-président et premier vice-président. Jean-François Guévin est aujourd hui adjoint au chef du département de pharmacie du CHUM et responsable de la pratique professionnelle et de l innovation en pratique. Félicitations Jean-François! Jean-François Guévin a reçu son prix des mains de François Renauld, président du Conseil interprofessionnel du Québec 22 Québec Pharmacie vol. 59 n 4 juillet - août 2012

20 licence de mise en marché Numéro de produit : Marque nominative : Lavement Fleet Émise à : Nom du titulaire : Johnson & Johnson Merck Produits aux consommateurs du Canada 88 McNabb Street Markham (Ontario) L3R 5L2 Canada Autorisé pour ce qui suit : Forme pharmaceutique : Solution Voie d'administration recommandée : Voie rectale Dose recommandée : Adultes et enfants de 12 ans et plus : 120 ml suivant les besoins ou tel que prescrit. Éviter l usage répété à intervalles rapprochés. Enfants de 2 à 12 ans : 60 ml suivant les besoins ou tel que prescrit. Éviter l usage répété à intervalles rapprochés. On recommande le décubitus latéral gauche avec genou droit fléchi ou la position genupectorale. L auto-administration peut être pratiquée en s allongeant sur une serviette, sur le carrelage de la salle de bains ou dans la baignoire. ADMINISTRATION DU LAVEMENT : Il n est pas nécessaire de chauffer le lavement; on peut l utiliser à la température de la pièce. Enlever le capuchon de la canule rectale lubrifiée. Insérer la canule délicatement dans l ouverture anale, en pointant vers le nombril. Presser le flacon lentement pour injecter la quantité voulue. Retirer ensuite la canule du rectum. Remarque : Il n est pas nécessaire de vider complètement le flacon. (Le flacon contient un surplus de solution pour compenser la quantité qui reste habituellement au fond.) Le patient doit maintenir la même position jusqu à ce qu un besoin urgent de défécation se fasse sentir, ce qui prend habituellement de 2 à 5 minutes. Le contenu de l intestin doit alors être évacué. Enfants de moins de 2 ans : Consulter un médecin. Durée d'emploi recommandée : Les laxatifs ne doivent pas être employés pendant plus d une semaine sauf sur l avis d un médecin. Emploi recommandé : Soulagement de la constipation; agit en quelques minutes. Comme lavement d utilisation courante avant un examen rectal pour nettoyer l ampoule rectale; avant ou après une intervention chirurgicale; pour dégager un bouchon fécal ou une accumulation de baryum; pour prélever un échantillon de selles; pendant la grossesse, ainsi qu avant et après un accouchement. Renseignements sur les risques : Ne pas employer en présence de douleur abdominale, de nausées, de fièvre ou de vomissements, d affection cardiaque, de déshydratation sévère ou d affaiblissement. Un usage fréquent ou prolongé peut entraîner la dépendance de la fonction intestinale. N utiliser qu en cas de besoin ou sur recommandation d un médecin. Les enfants et les personnes âgées sont plus sensibles aux effets des lavements et présentent un plus grand risque de faiblesse, de transpiration accrue et de convulsions. NE PAS ADMINISTRER AUX ENFANTS DE MOINS DE DEUX ANS SAUF SUR L AVIS D UN MÉDECIN. Chez les personnes déshydratées ou affaiblies, il faudra déterminer judicieusement le volume à administrer car la solution est hypertonique et peut aggraver la déshydratation. Veiller à ce qu il y ait évacuation du contenu intestinal après le lavement et éviter de répéter ce dernier à intervalles trop rapprochés. Les laxatifs ne doivent pas être employés pendant plus d une semaine sauf sur l avis d un médecin. Ne pas administrer en présence des affections suivantes : appendicite (ou symptômes d appendicite), occlusion intestinale, colite ulcéreuse, iléite, maladie du cœur, saignement rectal, hypertension, maladie rénale. Non recommandé chez les nourrissons de moins de 6 mois. Ingrédient médicinal Nom propre Phosphore Phosphore Nom commun Phosphate monobasique de sodium Phosphate dibasique de sodium Quantité par unité posologique Extrait Pouvoir Matière brute 16 g/100 ml s.o. s.o. Synthétique 6 g/100 ml s.o. s.o. Synthétique Cette licence est émise par la ministre de la Santé en vertu de l article 7 du Règlement sur les produits de santé naturels. La vente du produit de santé naturel décrit dans la présente, y compris toute modification afférente au sens de l article 11 du Règlement, est assujettie à la Loi sur les aliments et drogues et au Règlement sur les produits de santé naturels. Publié le : 27 juin 2008 Modifié le : s.o. Nous sommes à la recherche d un pharmacien(ne) passionné(e) qui veut devenir rédacteur en chef adjoint Travaillant en étroite collaboration avec le pharmacien rédacteur en chef et l équipe de Québec Pharmacie chez Rogers, la personne recherchée a le désir de contribuer à la formation continue de ses pairs en participant à l édition de la revue de formation professionnelle des pharmaciens du Québec. En alternance avec le rédacteur en chef, elle rédigera un éditorial et révisera les chroniques avant leur publication. Une bonne maîtrise de la langue française et le respect des délais font partie des aptitudes requises. De plus, ce pharmacien ou cette pharmacienne comprend bien les enjeux de la pharmacie au Québec, est à l aise de porter un jugement éclairé sur les chroniques de Québec Pharmacie et a la volonté de s impliquer dans l évolution de la revue. Les pharmaciens souhaitant poser leur candi dature peuvent envoyer, par courriel, un CV (ou un résumé de carrière) ainsi qu un court texte mettant en lumière leur intérêt et leurs dispositions : quebecpharmacie@rci.rogers.com (inscrire Poste de rédacteur en chef adjoint dans l objet).