Prise d Antiepileptiques. pendant la grossesse: que deviennent les enfants?

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Raoul Drapeau
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1 Prise d Antiepileptiques pendant la grossesse: que deviennent les enfants? Brigitte CHABROL, Véronique d Halluin Service de Neurologie Pédiatrique, Hôpital d Enfants, CHU Timone, Marseille France

2 Effets fœtaux des anticonvulsivants 1968: Meadow 1ères descriptions 1992: Pr Weber: «laissons de grâce les femmes épileptiques développer une grossesse comme les autres» : Long term health and neurodevelopment in children exposed to antiepileptic drugs before birth, J Med Genet ; 39:

3 Effets fœtaux des anticonvulsivants Plus de 700 publications référencées

4 Etude Rétrospective 2001 à enfants issus de 19 mères 13 adressés en consultation de génétique ou de neuropédiatrie motivée par : malformations dysmorphie retard des acquisitions 11 suivis au CAMSP de la Timone pour troubles neurologiques cognitifs ou comportementaux

5 Circonstances de la grossesse Expositions : 18 au VPA 8 polythérapies (associé au BZP dans tous les cas) 5 trithérapies Indications 18 épilepsies 3 indications psychiatriques Durée : 14 durant toute la grossesse ATCD obstétricaux 3 dysgravidies 3 crises convulsives per partum Supplémentation en acide folique: 3

6 Malformations congénitales Cardiopathies : 7 (4 suite au VPA en monothérapie) septales valvulaires Anomalies génito-urinaires : hypospadias (3) cryptorchidies (2) Spina bifida : 1 IMG Fentes labiales ou palatines: 0 Craniosténoses : 3

7 Malformations mineures Dysmorphie: Microcéphalie (8) Saillie métopique (4) Lèvre supérieure fine (11 cas, 8 VPA) Oreilles basses (5) Hypertélorisme (4), épicanthus (3) Racine nez saillante (3) Long philtrum (3)

8 Dysmorphie Exposition au valproate : saillie métopique racine du nez large lèvre supérieure fine

9 Tableau d immobilité fœtale : exposition au VPA + CBZ + BZP

10 Développement psychomoteur Acquisitions station assise : 11 mois (14 enfants) marche : 21 mois (11 enfants) langage : 10 retards, 2 écholalies, 1 dysarthrie Imagerie : 7 IRM ventriculomégalie (3 cas) anomalie de la substance blanche (de densité ou gliose) (3 cas) Associé à une dysmorphie

11 Autres troubles Troubles du comportement : difficultés d attention et troubles de la concentration : 7 enfants/16 étudiés auto et hétéroaggressivité : 5 colères réactionnelles : 5 comportement autistique : 2 Syndrome de sevrage néonatal : 1 Troubles neurosensoriels : surdité centrale (3) nystagmus (1), cécité (1)

12 Mécanismes PHT PB CBZ Antagonistes de l acide folique CBZ PB PHT Folates Gènes parentaux M Canal potassique Cœur Foetal Arythmie & Hypoxie Formation d Acides nucleiques Radicaux Libres Epoxides AE homocysteine MTHFR - VPA methionine A.D.N. VPA PPAR ð N CAM

13 1 ère Anticonvulsivants et malformations ère génération: Phénobarbital, Phenytoine: malformations cardiaques, fentes labiales 2 ème génération : Valproate: spina bifida Carbamazépine: hypospadias, aplasie radiale.. 3 ème génération :????? Rôle des polythérapies

Effets des convulsions maternelles Profonde altération de l équilibre acido-basique maternel, hypoxie fœtale Augmentation de la pression intra abdominale, réduction de la circulation intra-utérine 1

14 Effets des convulsions maternelles Profonde altération de l équilibre acido-basique maternel, hypoxie fœtale Augmentation de la pression intra abdominale, réduction de la circulation intra-utérine 1 ères descriptions: taux plus élevés d avortements spontanés et de morts périnatales, Rapports + récents: pas d augmentation significative Crises partielles et non convulsives: pas de modifications métaboliques et circulatoires fœtales

15 Effets fœtaux des convulsions maternelles Pas d effets tératogènes prouvés Effets liés aux anticonvulsivants +++

16 Troubles psychomoteurs Imputabilité des antiépileptiques VPA : baisse QI verbal et retard de langage Adab N, Jacoby A. additionnal educational needs in children born to mother with epilepsy.. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70(1): Eriksson et al: Children exposed to valproate in utero-population based evaluation of risks and confounding factors for long-term neurocognitive development. Epilepsy Res, July 2005 Effet dose dépendant : VPA >1000 mg/j Mawer G, Clayton Smith J, Coyle H. Outcome of pregnancy in women attending an outpatient epilepsy clinic: : adverse features associated with higher doses of sodium valproate. Seizure 2002;11(8): Relation avec dysmorphie Holmes LB, Harvey EA, Coull BA.The teratogenicity of anticonvulsant drugs.. N Engl J Med 2001;344(15):

17 Conduite pratique d une grossesse chez la femme épileptique 1. Avant la grossesse Programmer Réévaluer la nécessité du traitement épilepsie partielle ou absence période de latence sans crise Envisager un arrêt du traitement plus de 6 mois avant la conception

18 Conduite pratique d une grossesse chez la femme épileptique 2. Pendant la grossesse monothérapie éviter CBZ + VPA ou PHT + PB dose minimale efficace (VPA<1000 mg/j ou <70mg/l) éviter tout pic sérique éviter les antiépileptiques connus pour risque particulier dans les familles à risque

19 Au Total Tératogénicité 6 à 9% des enfants exposés aux anticonvulsivants Troubles neurodeveloppementaux : incidence? : rôle des registres +++ parfois sans foetopathie, lien avec dysmorphie? Troubles du comportement Planification des grossesses chez les mères épileptiques

20 Effets fœtaux des anticonvulsivants Rôle des pédiatres p +++ Suivi à long terme +++ Dépistage des troubles Prise en charge précoce Réflexion commune : neurologues, psychiatres gynécologues-obstétriciens obstétriciens et pédiatres

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