DESCRIPTION DE L'EMBRYOPATHIE

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1 DESCRIPTION DE L'EMBRYOPATHIE EN FONCTION DE L'ANTI- CONVULSIVANT PRIS... D'après le site : Contributors Yu-tze Ng MD, author. Dr. Ng of the University of Arizona and St. Joseph's Hospital and Medical Center in Phoenix, Arizona, has received honorariums from Cyberonics, Novartis, Ovation Pharmaceuticals, and UCB Pharma for speaking engagements. Harvey B Sarnat MD, editor. Dr. Sarnat of the University of Calgary has no relevant financial relationships to disclose. Publication dates Originally released November 15, 1999; last updated September 11, 2009; expires September 11, 2012 Note historique et nomenclature En 1963, Müllers-Kuppers faisait état d'un enfant avec une fente palatine, une microcéphalie, une hernie de l'intestin, des troubles de la parole, et un léger retard mental après exposition in utero à méphénytoïne (Muller-Kuppers 1963). Janz et Fuchs ont étudié rétrospectivement 426 grossesses de mères épileptiques, bien que les mères ont démontré une augmentation du taux des fausses couches et de mortinatalité, l'incidence des malformations n'était pas significativement différente de celle de la population générale en bonne santé (Janz et Fuchs 1964). Par la suite, en 1965, Centa et Rasore-Quartino ont rapporté un cas dans lequel une cardiopathie congénitale développé après une exposition in utero à la phénytoïne et le phénobarbital (Centa et Rasore-Quartino 1965). Melchior et ses collaborateurs ont décrit fentes oro-faciales après une exposition in utero à la primidone et le phénobarbital (Melchior et al 1967). Meadow a rapporté les cas de 6 enfants qui ont été exposés à la médication anticonvulsivante in utero montrant fentes oro-faciales, s'accompagnant pour 4 d'entre eux d'autres malformations : une dysmorphie faciale et une cardiopathie congénitale (Meadow, 1968). Il a observé que de nombreux médicaments antiépileptiques détruisant l'acide folique. Il a également remarqué que la complémentation en acide folique était infructueuse et n'influencait guère le tableau des malformations induites par la prise d'anti-epileptiques. Par la suite, des modèles spécifiques de malformations fœtales associées à une exposition à des médicaments antiépileptiques ont été signalés. En 1970, German et ses collègues ont rapporté l'effet tératogène de triméthadione, et plus tard Zackai et ses collègues ont inventé le terme «syndrome de triméthadione fœtale» (Zackai et al 1975). Plusieurs autres rapports de syndromes d'exposition du fœtus aux anticonvulsivants ont été établis, mais l'un des plus connus est sans doute le syndrome fœtal hydantoïne (Loughnan et al 1973).

2 Avec le temps, il est devenu évident que la séparation des différents syndromes de l'exposition embryo-fœtale à des médicaments antiépileptiques n'était pas aussi claire qu'on le croyait auparavant (Speidel et Meadow, 1972; Kelly, 1984a; Aicardi, 1992). Des commentaires récents donnent des précisions sur la chronologie des rapports sur les effets tératogènes des antiépileptiques (Pennell 2003; Yerby 2003a, 2003b). Les manifestations cliniques Le syndrome fœtal anticonvulsivant (en général). De nombreuses tentatives ont été faites pour caractériser les différents modèles de malformations qui sont typiques de l'exposition in utero à un médicament antiépileptique. Néanmoins, il est maintenant généralement admis que la plupart des médicaments conventionnels anticonvulsivants, à l'exception peut-être de l'acide valproïque, peuvent produire un modèle similaire de malformations (Kelly, 1984a; Aicardi, 1992; Yerby et Collins, 1997). Bien qu'on croit que les médicaments antiépileptiques les plus récents peuvent être moins tératogènes, d'autres études complémentaires sont nécessaires pour confirmer ou infirmer cette théorie. Dans cette section, nous décrivons d'abord le modèle qui est commun à l'exposition au médicament antiépileptique in utero. Sachant qu'aucun cas ne se ressemble, nous décrirons les aspects les plus spécifiques. Le syndrome fœtal anticonvulsivant peut prendre diverses formes, y compris un retard de croissance intra-utérin, des anomalies mineures, de malformations congénitales majeures, une microcéphalie, et le dysfonctionnement cognitif chez les enfants de femmes atteintes d'épilepsie, et a été décrit à l'utilisation de pratiquement tous les médicaments antiépileptiques (Arpino 2000; Pennell 2003). Plus précisément, le syndrome fœtal anticonvulsivant comprend une combinaison d'un retard mental, une diminution de circonférence de la tête, et cranio-faciales dysmorphies, ainsi que des anomalies digitales (Aicardi, 1992). Les malformations cranio-faciales incluent un hypertélorisme, un arête nasale plate, oreilles basses, une microcéphalie, trigonocéphalie, un cou court. Plus graves malformations faciales ou une fente palatine peut également se produire. La principale anomalie des doigts observés dans cette population est l'une hypoplasie des phalanges distales ou des clous (Gaiement et al, 1988). Même si les effets sur la croissance et la taille de la tête sont réversibles dans la plupart des cas, cela peut provoquer à plus ou moins long terme des problèmes de comportement et des déficits cognitifs (Gal et Sharpless, 1984; Holmes et Flannery, 1988; Aicardi, 1992). Une exposition à la carbamazépine pour induire un effet plus marqué sur la circonférence de la tête (Jones et al, 1989). Les anomalies des doigts peuvent être plus fréquentes à l'exposition phénytoïne (Gaiement et al 1988; Aicardi, 1992). Des plis palmaires transversaux, des cardiopathies congénitales, des myéloméningocèles peuvent également être observé dans ce syndrome (Kunze et Wiedemann, 1997). Une augmentation des anomalies du tube neural peut être vu, surtout en association avec de l'acide valproïque (Ardinger et al 1988; Ayme 1990; Omtzigt et al, 1992) et l'exposition in utero carbamazépine (Rosa et Lindhout 1990). L'exposition fœtale et le syndrome hydantoïne. Les descriptions initiales de la tératogénicité de la phénytoïne chez les humains ont été publiées dans les années 1960 et début des années 1970 (Pantarotto 1965; Meadow, 1968; Hill et al 1973; Loughnan et al 1973). En 1966, Massey a signalé l'effet tératogène de la phénytoïne chez la souris (Massey, 1966). Hanson et Smith a inventé le terme «syndrome hydantoïne fœtale» (Hanson et Smith, 1975). Beaucoup de ces premiers résultats d'analyses (Hill et al 1973; Loughnan et al 1973; Hanson et Smith, 1975) ont été aggravés par l'exposition in utero à d'autres médicaments antiépileptiques. Les principales anomalies et les plus constamment observés chez les patients exposés à hydantoïnes pendant la grossesse sont : une hypoplasie des phalanges distales ou des clous et retard de croissance (Hill et al, 1973; Hanson et al 1976; Gaily et al 1988; Buehler et Hanson, 1990). Fente labiale et palatine, un retard de développement, retard mental, et une hypoplasie (Hill et al 1973; Buehler et Hanson, 1990). Une étude a montré que 11% des enfants exposés in utero à la phénytoïne développaient le syndrome complet et 30% ont seulement quelques-unes des caractéristiques (Hanson et al

3 1976). Dans une étude de la descendance des 98 femmes qui ont pris la phénytoïne pendant la grossesse, 30% seulement des descendants présentaient uniquement une hypoplasie (Kelly, 1984b). Une hypoplasie des ongles est souvent décrite comme étant typique du syndrome d'exposition foetale à l'hydantoïn, mais cette tendance est également observée avec l'exposition au phénobarbital (Siep 1976), primidone (Rudd et Liberté 1979), et la carbamazépine (Jones et al, 1989). Les hypoplasie des ongles peut s'améliorer ou se résoudre au fil du temps (Hill et al 1973). Un cas de polydactylie et d' hypoplasie a été rapportée chez un patient exposé à la phénytoïne in utero (Yalcinkaya et al 1997). Un rapport de cas de syndrome hydantoïne foetal avec fente unilatérale et main atypique est indicatif d'une perturbation vasculaire (De Smet et Debeer 2002). Fente labiale et palatine a été liée à l'exposition pendant la gestation à la phénytoïne depuis le début de (Hill et al 1973). Dans une étude norvégienne, l'incidence des fentes labio-palatines chez les nourrissons de mères atteintes d'épilepsie ont diminué en proportion directe avec la diminution de l'utilisation du phénobarbital et la phénytoïne (King et al, 1996). D'autres anomalies cranio-faciales comprennent fontanelle antérieure large, hypertélorisme, nez plat pont, nez court, et se prosterna la lèvre supérieure (Jones, 1997). Les nourrissons exposés in utero à la phénytoïne peuvent présenter un retard du développement psychomoteur ou un retard mental (Hill et al 1973). Le retard mental est souvent bénin, ou l'intelligence peut être limitée (Jones, 1997). L'association entre l'arriération mentale et l'exposition in utero phénytoïne a été remise en question. Dans une étude de 103 enfants nés de mères épileptiques exposés à la phénytoïne pendant la grossesse, seulement 1,4% ont eu ce problème, une fréquence similaire à celle rapportée dans la population générale (Gaiement et al, 1988). Les troubles d'apprentissage peuvent être présents chez les enfants qui ne sont pas franchement retardé (Weiner et al 1998). Un retard de croissance pré-natal et postnatal a également été remarqué chez ces enfants (Hill et al 1973 et Hanson et Smith, 1975; Buehler et Hanson, 1990). D'autres malformations occasionnellement observés après l'exposition gestationnel à la phénytoïne comprennent: l'hypospadias, cardiopathie congénitale (tétralogie de Fallot, malformations septales, coarctation de l'aorte, etc), la dislocation de la hanche, dural kyste épidermique, sténose du pylore, les hernies diaphragmatiques et inguinales, hirsutisme, un cou court, et colobome (Hill et al 1973; Meadow, 1991; Jones, 1997). Une tumeur maligne rare associée à la phénytoïne in utero exposition est un lymphome lymphoblastique (Murray et al, 1996). Le syndrome de l'exposition carbamazépine. En 1981, Hiilesmaa signalé une réduction statistiquement significative de la taille de la tête chez les nourrissons de mères épileptiques exposés à la carbamazépine in utero; cette différence de taille était encore persistante à 18 mois (Hiilesmaa et al 1981). Ces résultats ont été corroborés par une autre étude en monothérapie (Bertollini et al, 1987). Bien que la circonférence de la tête des patients exposés à la carbamazépine in utero est plus faible chez les témoins, les tailles de tête dans la plupart des cas se situent dans la gamme normale et ont tendance à croître "dans" la normale avec le temps (Yerby 1996). L'exposition maternelle à la carbamazépine a été impliqué dans la genèse de spina bifida chez les nourrissons de mères atteintes d'épilepsie. Le spina-bifida a été mentionné dans 8 des 20 études publiées et non publiées de l'exposition maternelle carbamazépine (Rosa et Lindhout 1990). Les enquêtes dernières trouvé 11 cas de spina bifida chez 1457 des expositions maternelle à la carbamazépine (sans exposition valproate), ce qui implique une incidence de cas. C'est à peu près 10 fois le rapport attendu dans la population générale. Jones décrit un syndrome caractérisé par une dysmorphie faciale, une microcéphalie, des anomalies digitales, et un retard de développement (Jones et al, 1989). Les traits du visage dysmorphiques incluent upslanting

4 fentes palpébrales, un épicanthus, nez court et à long philtrum. L'étude révèle que 20% des enfants exposés avaient un retard de développement. Ces déficits moteurs et cognitifs ont été interrogés (Yerby 1996; Yerby et Collins, 1997). La similitude évidente entre les malformations du syndrome fœtal carbamazépine et ceux de l'exposition à d'autres médicaments anticonvulsivants tels que la phénytoïne et le phénobarbital faire l'utilité du diagnostic limité. L'association entre l'encéphalocèle et exposition in utero carbamazépine a été rapporté à la fois seul et en combinaison avec une exposition acide valproïque (Rosa et Lindhout 1990). L'exposition barbiturique foetal et les effets. Bien que le phénobarbital avait la réputation d'être sans danger pendant la grossesse, Siep décrit les enfants présentant un retard de croissance pré-et postnatal, un retard du développement, un faciès dysmorphique et des anomalies mineures en association avec l'utilisation du phénobarbital pendant la grossesse (Siep 1976). Les anomalies faciales inclus nez court, large arête nasale, un hypertélorisme, un épicanthus, ptosis, des oreilles basses, et la bouche large aux lèvres saillantes. Il a recommandé que le syndrome foetal nouvelle barbiturique pas être créé à cause des similitudes entre les effets du phénobarbital, la phénytoïne ou expositions alcool in utero. Phénobarbital, phénytoïne, et l'alcool peut causer une carence en acide folique et des mécanismes communs pour ces malformations (Siep 1976). Les données actuelles sont sujettes à controverse. Dans les études animales, une fréquence accrue de fentes labio-palatine, cardiopathies congénitales, et d'autres anomalies congénitales mineures ont été retrouvées dans la progéniture de souris enceintes ou de rats traités avec le phénobarbital (Friedman et Polifka 1994). Mais il est difficile de comparer les résultats de ces études, avec ce qui se passe chez l'homme car la dose de phénobarbital utilisé chez la souris était plusieurs fois plus élevé (par rapport au poids corporel) que celle normalement utilisée chez l'homme (Fritz et al 1976; Nishimura et al, 1979; Finnell et Dansky 1991). La fréquence des anomalies congénitales incluant des malformations majeures et mineures ne s'est pas avérée être supérieure à femmes traitées avec le phénobarbital (pas nécessairement pour les saisies) dans les 4 premiers mois de la grossesse dans le projet national Collaborative Perinatal (Heinonen et al 1977). D'autres études ont montré une fréquence accrue d'anomalies congénitales chez les enfants nés de mères prenant du phénobarbital pendant la grossesse pour les troubles épileptiques (Shapiro et al, 1976). Des résultats similaires ont été observés dans les autres séries qui ont signalé une augmentation de l'incidence des fentes palatines et des cardiopathies congénitales chez les fœtus nés de mères épileptiques prenant du phénobarbital par rapport aux témoins (Greenberg et al 1977; Rothman et al, 1979; Nakane et al 1980). Les fœtus exposés de façon chronique au phénobarbital in utero ont été montré pour avoir une incidence de 10% à 20% des malformations, y compris les problèmes graves comme les maladies cardiaques congénitales (Speidel et Meadow, 1972; Annegers et al 1974). L'incidence des malformations du fœtus peut être augmenté chez les patients prenant du phénobarbital en combinaison avec d'autres médicaments antiépileptiques (Rosa et Fryns 1990). La seule exception à cette règle est l'abaissement du risque de spina bifida chez les patients exposés à l'acide valproïque en combinaison avec le phénobarbital. Cet effet n'est pas surprenant parce que le phénobarbital a un effet accélérateur sur le catabolisme de l'acide valproïque, et des niveaux inférieurs de médicaments antiépileptiques ont été associés à un faible risque de malformation fœtale (Dansky et al, 1980; Rosa et Fryns 1990). Un rapport mentionné à l'association d'une sténose aortique avec l'exposition in utero à forte dose de barbituriques (amobarbital et sécobarbital) (Rosa, 1986). Dans le Projet National Collaborative Perinatal, le quotient intellectuel des enfants exposés et non exposés in utero au phénobarbital a été comparé (Shapiro et al, 1976). Aucune différence statistiquement significative n'a pu être démontrée dans cette étude. Le phénobarbital exposition in utero a été associée à une sédation néonatale transitoire et les symptômes de sevrage chez le nourrisson (Desmond et al, 1972; Koch et al 1985). Les symptômes de sevrage sont similaires à

5 ceux observés avec d'autres médicaments provoquant une dépendance expositions in utero comme la cocaïne et les opiacés. Les nouveau-nés ont tendance à être irritables, ont modifié les habitudes de sommeil, il est difficile de se nourrir, ont augmenté réflexe de sursaut, et ont hyperréflexie. Le calendrier des symptômes de sevrage semble être différente, avec l'apparition moyenne autour du septième jour et une moyenne de 3 mois la durée (Desmond et al 1972). Un syndrome similaire, mais avec l'apparition précoce de l'irritabilité dans les premières heures de vie, a été décrit après une exposition in utero méphobarbital (Hill et al 1973). L'irritabilité a continué jusqu'à ce que le quatrième mois de vie. Maladie hémorragique du nouveau-né à cause de carence en vitamine K a été décrit après l'exposition phénobarbital pendant la grossesse (Davis, 1970; Hill et al 1973). La vitamine K doit être administré à tous les nouveau-nés exposés in utero aux barbituriques (Morrell, 1998). Primidone exposition et embryopathie. Les connaissances sur les effets de l'exposition in utero primidone sont basées principalement sur des rapports de cas. L'exposition in utero à la primidone exposition in utero se caractérise par une dysmorphie faciale spécifique. Celle-ci comprend : l'apparition d'une pilosité accrue sur le visage (surtout sur le front), un nez anormal avec narines antéversées, philtrum long et épaisses racines nasales (Rudd et Liberté 1979; Gustavson et Chen, 1985). Des cas de fentes labiales et palatines ont également été rapportés (Rosa, 1990). Certains de ces patients semblent avoir des caractéristiques similaires à du syndrome de Goldenhar (Gustavson et Chen, 1985). Les patients souffrant d' embryopathie à la primidone peuvent aussi avoir des retards cognitifs et moteurs, un retard global, et des cardiopathies congénitales. Ils sont souvent petits pour l'âge gestationnel à la naissance (Rudd et Liberté 1979; Gustavson et Chen, 1985). Ces rapports mentionnent également des doigts et des ongles avec des anomalies similaires à celles observées lors d'une exposition à la phénytoïne. Les cardiopathies congénitales ont également été rapportées, y compris coarctation de l'aorte et dextrocardie (Rosa, 1990). D'autres associations rares comprennent l'anencéphalie et oculo-auriculo-vertébrale anomalie (Rosa, 1990). Deux cas de spina bifida ont été signalés, l'un après l'exposition monothérapie primidone et l'autre en polythérapie avec de l'acide valproïque et la carbamazépine (Rosa, 1990). Maladie hémorragique du nouveau-né à cause de carence en vitamine K a été décrit après une exposition in utero primidone. La vitamine K doit être administré à tous les nouveau-nés exposés in utero à la primidone. Le syndrome triméthadione fœtale (syndrome dione fœtale). Ce syndrome est maintenant rare en raison de la diminution de l'utilisation des dérivés d'oxazolidine comme triméthadione et paraméthadione. German et ses collaborateurs ont rapporté un cas d'une femme épileptique traitée avec triméthadione qui a eu 4 grossesses infructueuses suivies par la livraison de 2 enfants en bonne santé après avoir cessé de prendre le médicament (allemand et al 1970). Zackai et ses collègues ont décrit un phénotype clinique du syndrome triméthadione fœtale (Zackai et al 1975). Ce syndrome comprend un retard de croissance intra-utérin, une microcéphalie, des malformations faciales, des cardiopathies congénitales et des anomalies génito-urinaires. Les malformations faciales incluent les sourcils en forme de V, un épicanthus, implantation basse des oreilles et des dents irrégulières. Des malformations du système nerveux central peuvent également être observées. Le retard mental est présent dans près de 29% des patients, retard de langage chez 47%, et un retard de développement dans 53% (Rosen et Lightner 1978). Les cardiopathies congénitales sont une hypoplasie du cœur gauche, la tétralogie de Fallot et la transposition des gros vaisseaux (Rosen et Lightner 1978). Malformations peut être vu dans les reins, de la trachée, du larynx et de l'oesophage. Le taux élevé de malformations, beaucoup d'entre eux sévère, a été associée à un taux de mortalité néonatale élevée pouvant aller près de 40%. Dans une étude de 53 grossesses dans lesquelles

6 triméthadione a été utilisé, 46 cas de perte fœtale ou d'anomalies congénitales ont été enregistrés (Feldman et al 1977). Une étude de suivi des patients qui ont été exposés in utero à triméthadione démontré un taux de 29% d'un retard mental, une microcéphalie dans 50% des cas, et une petite taille dans 53% (Rosen et Lightner 1978). Syndrome de valproate fœtal. Les premiers rapports d'un effet tératogène de l'acide valproïque sont apparus dans les années 1980 (Dalens et al, 1980; Clay et al, 1981; Gomez 1981). Par la suite, Robert et Guiband ont décrit l'association entre l'acide valproïque et les anomalies du tube neural (Robert et Guiband 1982). DiLiberti et ses collègues ont consolidé l'idée de la constellation spécifique de malformations du syndrome de valproate fœtal (DiLiberti et al, 1984). Les malformations considérées comme caractéristiques de ce syndrome sont : une dysmorphie faciale typique et des anomalies du tube neural (Ayme 1990; Jones, 1997). Ces malformations semblent être liées à la dose prises : les mères ayant utilisé plus de 1000 mg d'acide valproïque par jour étaient plus susceptibles d'avoir des bébés malformés que celles ayant pris 600 mg ou moins par jour (Samren et al 1997). La fréquence des malformations faciales et mineurs après une exposition in utero acide valproïque a été estimé entre 50% à 75% (Ayme 1990; Kunze et Wiedemann, 1997). Les anomalies du tube neural qui sont souvent appelées vaguement comme «spina bifida» sont probablement la malformation la plus remarquable associée à l'exposition in utero acide valproïque. Ardinger et ses collègues ont constaté que des malformations lombo-sacrée avec myéloméningocèle (forme de spina bifida) et des pieds bot varus équin (avec colonne vertébrale intacte) sont typiques du syndrome valproate fœtal (Ardinger et al, 1988). Des anomalies du tube neural ont également été rapportés chez des patients exposés à la carbamazépine in utero (Rosa et Lindhout 1990), et 2 patients (patient 9 et le patient 16) avec meningomyeloceles lombo-sacrée ont également été exposés à la carbamazépine (Ardinger et al, 1988). La prévalence des anomalies du tube neural est de 10 à 20 fois plus élevé chez les fœtus exposés à l'acide valproïque in utero par rapport à la population générale (Omtzigt et al, 1992). Le risque d'anomalie du tube neural après une exposition in utero à l'acide valproïque a été estimé à 1% à 5% (Aymé, 1990). L'apparence du visage de ces patients est assez typique, avec épicanthus formant un pli sous les orbites, télécanthus, large et bas et pont nasal avec un nez court et les narines antéversées (DiLiberti et al, 1984; Ardinger et al 1988; Ayme 1990; Jones 1997 ). Philtrum long, vermillon mince, mi-visage hypoplasique (l'hypoplasie désigne un développement insuffisance, voire l'absence de développement d'un tissu ou d'un organe) et une petite bouche (microstomie) sont souvent présents dans le syndrome (DiLiberti et al, 1984; Ardinger et al, 1988). Des fente labiale et palatines ont également été rapportées (Ardinger et al, 1988; Jones, 1997; Kunze et Wiedemann 1997), mais elles sont peu fréquentes, survenant chez 1 des 19 patients (Ardinger et al, 1988). Ardinger et ses collègues ont constaté un défaut d'arête orbitale extérieure et le rétrécissement bifrontal semblant typiques de l'apparence du visage des patients atteints du syndrome de valproate fœtal. Les doigts et les orteils des patients atteints du syndrome foetal du valproate sont minces et se chevauchent, et les ongles sont hyperconvexes et peuvent aussi faire penser à une hypoplasie (DiLiberti et al, 1984; Ayme 1990). On a aussi relevé des cas de polydactylie post-axiale, pouce à trois phalanges, aplasie du pouce, syndactylie, et aplasie radiale peut également être vu (Jones, 1997; Kunze et Wiedemann, 1997). Le retard mental est généralement léger à modérée (Kunze et Wiedemann, 1997). Les déficits cognitifs avec ou sans autres anomalies neurologiques sont présents dans 71% de la monothérapie exposition in utero et dans 90% des expositions polythérapie (Ardinger et al, 1988). Ardinger et ses collègues ont évalué 19 enfants exposés à l'acide valproïque in utero dans le but de vérifier le phénotype du syndrome de valproate fœtal (Ardinger et al, 1988). En dépit de l'absence totale d'un retard de

7 croissance prénatale ou postnatale chez les enfants exposés à la monothérapie par l'acide valproïque in utero, les deux tiers des enfants ont également exposées à d'autres médicaments antiépileptiques ont un retard de croissance postnatal et une microcéphalie. Des signes d'encéphalopathie néonatale semblent être plus fréquents que prévu chez les nourrissons de mères sous acide valproïque pour les convulsions (Jager-romaine et al, 1986). Ce problème a été décrit avec des scores d'apgar faible (28% des cas) et la détresse périnatale qui sont souvent suivis par des problèmes de croissance postnatale et une diminution de la circonférence crânienne. Jeavons note que 19,8% des accouchements étaient anormaux après une exposition in utero acide valproïque, mais aucune preuve d'un effet dose-réponse existe Jeavons (1984). Jeavons et Jager-Romaine et les données de leurs collègues doivent être interprétées avec prudence en raison de la difficulté de diagnostiquer la dépression périnatale détresse ou d'encéphalopathie nouveau-né après exposition in utero à l'acide valproïque. Ces rapports (Jeavons 1984; Jager-romaine et al, 1986) pourraient en fait refléter, du moins en partie, l'effet sédatif et tératogènes de l'acide valproïque chez le fœtus. Ce point de vue est soutenu par l'hyperammoniémie presque universelle et la sédation observée lorsque l'acide valproïque est utilisé dans le traitement des convulsions néonatales (Gal et al, 1988). Forte dose d'acide valproïque in utero a été associée à l'arrêt du médicament et une hypotonie en période néonatale et le moteur ultérieure et un retard de langage (Jager-romaine et al, 1986). On a relevé des anomalies cardiovasculaires comprenant : coarctation de l'aorte ou une sténose valvulaire, une hypoplasie du cœur gauche, auriculaire ou communication interventriculaire, persistance du canal artériel, et la tétralogie de Fallot (Ardinger et al 1988; Ayme 1990; Jones, 1997). D'autres malformations moins fréquemment associées incluent un retard de croissance, un hypospadias, cryptorchidie, côtes bifides, la poitrine large, hernie inguinale et hernie ombilicale, mamelons surnuméraires, et hypoplasie pulmonaire (Jones, 1997; Kunze et Wiedemann, 1997; Janas et al 1998). Des études récentes ont rapporté des associations avec une craniosténose, l'autisme, et les résultats ophtalmologiques, y compris les yeux secs, la myopie et du nouveau-né œdème nucal (Lajeunie et al, 2001; Williams et al 2001; Glover et al, 2002; Witters et al 2002). En outre, 3 familles ont été décrites chez lesquelles le syndrome de valproate avait touché la fratrie entière, ce qui suggère fortement la susceptibilité héréditaire au acide valproïque induit par résultat (Malm et al 2002). Tératogenèse des antiépileptiques les plus récents. Les données concernant le risque de malformations congénitales associées aux nouveaux médicaments antiépileptiques (gabapentine, le felbamate, lamotrigine, le lévétiracétam, l'oxcarbazépine, la tiagabine, topiramate, zonisamide et le vigabatrin) sont encore limitées. Dans une étude sur les effets tératogènes de nouveaux médicaments antiépileptiques menée sur les animaux, on notera que : le felbamate, la gabapentine, la lamotrigine, oxcarbazépine, topiramate, tiagabine et le vigabatrin peuvent entraîner un retard de croissance intra-utérin (Morrell, 1996). Le felbamate, la gabapentine, la lamotrigine et le topiramate peuvent causer des malformations squelettiques, mais seulement de fortes doses de topiramate peuventt entraîner une agénésie des membres. Le vigabatrin peut entraîner fentes labiales et palatines chez les animaux. Des effets tératogènes de vigabatrin ont été trouvés chez les fœtus de souris, le exencéphalie, une hypoplasie mandibulaire et maxillaire, palais ogival, une fente palatine, malformations des membres, omphalocèle, et omphalocèle ont été observées chez les fœtus exposés in utero à la vigabatrine (Abdulrazzaq et al 1997). Les données prospectives de l'épilepsie Royaume-Uni et le registre registre des grossesses ont été analysées. Le taux de malformations fœtales est supérieur en cas polythérapie et il est significativement plus élevé dans les traitements contenant du valproate. Pour les expositions en monothérapie, la carbamazépine a été associée au plus faible risque de syndrome fœtal anticonvulsivant (Morrow, 2006). Au cours d'une étude prospective sur

8 25 femmes enceintes suivies dans des centres d'épilepsie aux Etats-Unis et Royaume-Uni, a révélé que le valproate reste le plus grand risque pour le fœtus (20,3%) et a suggéré que la lamotrigine pouvait être le médicament causant le moins de du syndrome anticonvulsivant (1,0%, voir ci-dessous) dans une comparaison impliquant des expositions en monothérapie à la carbamazépine, lamotrigine, la phénytoïne et le valproate (Meador 2006). La gabapentine. Une étude post-marketing de pharmacovigilance menée auprès de patientes prenant ce médicament anglais, on a identifié seulement 11 grossesses sans aucun anomalies congénitales (Wilton et Shakir 2002). Dans une autre étude faite sur 51 grossesses sous gabapentine, le taux de malformations majeures a été de 4,5%. Quatre-vingt-sept pour cent des grossesses ont abouti à une naissance vivante, 11,3% des fausses couches, et 2% des avortements thérapeutiques (Montouris 2002). La lamotrigine. Dans une étude faite à partir d'un registre de 334 grossesses, il y avait différents taux de malformations congénitales majeures structurelles selon que la lamotrigine a été utilisé en monothérapie ou polythérapie. Le taux de la lamotrigine en monothérapie était de 1,8%, le taux de polythérapie avec de l'acide valproïque était de 10%, et une polythérapie sans acide valproïque était de 4,3% (Tennis et Eldridge, 2002). L'analyse la plus récente du Registre international Grossesse, consacrée à la Lamotrigine a montré que parmi 414 foetus exposés in utero, durant le premier trimestre de grossesse, à ce médicament pris en en monothérapie, il ya eu 12 cas de malformations congénitales majeures signalées, à savoir 2,9%, similaire à celui de la population générale (Cunnington 2005). Bien qu'il y ait eu des suggestions que la lamotrigine peut être moins tératogène que les anciens médicaments antiépileptiques, des données récemment publiées par le Nord-américain Antiépileptique rapport de Grossesse de Médicament Registre relèvent 3 cas de isolées, non syndromique fente palatine et 2 cas de isolé, lèvres non syndromique fente sans fente palatine chez les nourrissons à partir de 564 au premier trimestre de l'exposition lamotrigine en monothérapie, soit un taux de 8,9 pour (Holmes 2006). L'oxcarbazépine. Dans 2 études sur un total de 44 cas de grossesse à l'exposition à l'oxcarbazépine, à la fois en monothérapie et polythérapie, il y a eu 3 avortements spontanés et 1 enfant avec un défaut du septum ventriculaire qui a également été exposée au phénobarbital (Friis et al 1993; Rabinowicz et al 2002 ). Le fabricant a été informé de 5 cas de malformation du fœtus dont 1 malformation cardiaque, 3 fentes palatines, et 1 dysmorphie faciale. Trois de ces fœtus ont été exposés à une polythérapie (Yerby 2003a). Le topiramate. Peu d'informations sont disponibles en ce qui concerne le topiramate. Dans les essais cliniques, il ya eu 28 grossesses déclarées, mais en polythérapie, avec 1 malformation résultante et 2 enfants avec des anomalies (Yerby 2003a). Le zonisamide. Il ya eu 26 grossesses rapportées en association avec l'exposition au zonisamide. Il y avait 2 cas (7,7%) des malformations congénitales, mais ces deux cas étaient des cas polythérapie (phénytoïne également dans l'un et la phénytoïne et l'acide valproïque dans l'autre) (Kondo et al 1996).