ANTIBIOTIQUES. S. Djabarouti Laboratoire de Pharmacocinétique Pharmacie Hôpital Haut Lévêque CHU de Bordeaux

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1 ANTIBIOTIQUES Modalités d utilisation S. Djabarouti Laboratoire de Pharmacocinétique Pharmacie Hôpital Haut Lévêque CHU de Bordeaux

2 Plan 1. Choix de l antibiothérapie initiale A. Choix de l antibiotique B. Association d antibiotiques 2. Suivi idu traitement tantibiotique A. Réadaptation de l antibiothérapie B. Durée utile C. Suivi pharmacologique 3. Modalités d administration des antibiotiques A. AB ayant un effet concentration dépendant B. AB ayant un effet temps dépendant C. AB ayant un effet post antibiotique 4. Utiliser les aminosides (administration et surveillance) 5. Utiliser les quinolones (administration et surveillance) 6. AB administrés en perfusion continue A. Glycopeptides B. Β lactamines

3 Principes généraux Activité sur les germes responsables de l infection Administration sans retard Doses suffisantes et intervalles d administrationadéquats adéquats Concentrations efficaces au(x) site(s) de l infection Prévention et gestion des effets indésirables

4 1. Choix de l antibiothérapie initiale Souvent dans un contexte empirique ou probabiliste Instauration sans délai Exemple dans un service de réanimation: Gravité de l épisode infectieux Terrain fragilisé Écologie du service clinique i : Bactéries multirésistantes ++++ Ne dispense pas de prélèvements à visée bactériologique Sera suivie d une réévaluation du traitement antibiotique

5 1. Choix de l antibiothérapie initiale A. Choix de l antibiotique Infection revêt elle elle un caractère communautaireouou nosocomial? Quelles sont les données bactériologiques disponibles pour l infection? Quelle est l écologie du service clinique concerné? Quelle est la politique collective du bon usage des antibiotiques?

6 1. Choix de l antibiothérapie initiale A. Choix de l antibiotique Infection revêt elle un caractère communautaire ou nosocomial? Infections communautaires Les bactéries responsables d infections communautaires sont généralement connues Les AB instaurés en 1 ère intention conservent leur activité antibactérienne i (exemple : AUGMENTIN dans le traitement d une otite moyenne aigüe) Infections nosocomiales Choix de l antibiothérapie probabiliste plus délicate Ex en réanimation: modification de la flore digestive du patient par la flore hospitalière Risque élevé de colonisation par SARM, Pseudomonas

7 1. Choix de l antibiothérapie initiale A. Choix de l antibiotique Quelles sontles données bactériologiques disponiblespour pour l infection? Quelle est l écologie du service cliniqueconcerné concerné? Traitement documenté : Prélèvement bactériologique a permis d identifier la bactérie avant la mise en place du traitement. Traitement probabiliste : Antibiothérapie i instaurée de manière empirique, ii en attendant la documentation bactériologique Prise en compte de l écologie du service et des signes cliniques

8 1. Choix de l antibiothérapie initiale A. Choix de l antibiotique Quelle est la politiquecollective dubonusage usage des antibiotiques? (Recommandations HAS, 2008) Bon usage des AB implique une organisation transversale dans les établissements de santé Bon usage implique l implication de plusieurs acteurs: Commission des médicaments et des dispositifs médicaux stériles (COMEDIMS) Commission des anti infectieux (COMAI) Comité de lutte contre les infections nosocomiales (CLIN) Laboratoire de microbiologie Pharmacie Services cliniques Services cliniques Elaboration de protocoles écrits de bon usage

9 1. Choix de l antibiothérapie initiale B. Association d antibiotiques Généralement une monothérapie mais objectifs d une association i d antibiotiques i : Obtenir une synergie Exemple : association aminosides et β lactamines dans les infections à streptocoques. Prévenir l émergence de souches résistantes Taux de résistances élevées pour certains AB utilisés en monothérapie : fosfomycine, fluoroquinolones, acide fusidique, rifampicine Elargir le spectre antibactérien té i Indispensable en traitement probabiliste ou en cas d infection dinfection polymicrobienne

10 1. Choix de l antibiothérapie initiale Exemples de situations cliniques nécessitant une association d AB : Neutropénie fébrile : Fièvre, Neutropénie (polynucléaires neutrophiles à 500/mm³ ou < à 1000/mm³ mais avec diminution prévisible à 500/mm³ ou moins). Signes de gravité :défaillance hémodynamique (sepsis sévère, collapsus et choc), défaillance respiratoire, i insuffisance rénale, insuffisance hépato cellulaire Contexte : post chimiothérapie, agranulocytose médicamenteuse Association en 1ère ligne en probabiliste d une C3G et aminoside en IV Infections sévères à Pseudomonas

11 En résumé Le choix d un antibiotique est guidé par : Infection et la bactérie incriminé Environnement/ écologie Objectifs thérapeutiques (monothérapie, recherche d une synergie)

12 2. Suivi du traitement A. Réadaptation de l antibiothérapie Indispensable pour valider l indication à traiter, optimiser les modalités d administration et éviter un traitement jugé excessif a posteriori. Réévaler l antibiothérapie initiale entre la 24 ème et la 72 ème heure pour apprécier l évolution clinique, obtenir les données microbiologiques, avoir oirlapre preuve e d une infection. Ré d t d éfé d t l ét it Réadapter de préférence pour des spectres plus étroits (hors neutropénique)

13 2. Suivi du traitement B. Durée utile du traitement Dépend de l indication : généralement limité à 7 jours pour une antibiothérapie curative Antibioprophylaxie p : durée limitée à l acte opératoire sans dépasser 24 heures. C. Suivi pharmacologique gq Pour assurer l efficacité et la tolérance de certains traitements antibiotiques

14 3. Modalités d administration Critères à respecter : Doses Intervalles d administration Durée de perfusion Adaptation posologique Le respect de ces critères est indispensable pour assurer l efficacité et la bonne tolérance du traitement : Obtenir une concentration en AB efficace au site de l infection Eviter une multiplication bactérienne en présence de concentrations sub optimales en AB qui conduisent à des résistances Eviter des concentrations trop élevées dans d autres sites responsables d une toxicité Établies à partir des critères pharmacocinétiques et des critères Établies à partir des critères pharmacocinétiques et des critères pharmacodynamiques de l AB

15 PHARMACOCINETIQUE Devenir de AB dans lorganisme l organisme PHARMACODYNAMIE Effet deabsurl organisme lorganisme Posologie Concentrations plasmatiques variant dans le temps Concentration variable dans le tissu infecté en fonction du temps Variation de l effet thérapeutique (sélectifs/ bactérie) Concentration variable dans les autres tissus en fonction du temps Variation des autres effets pharmacologiques, non désirés, toxiques

16 Craig WA. Clin Infect Dis 1998;26:1 10 L effet thérapeutique d un AB n est pas le même dans le temps

17 3. Modalités d administration Sur des critères pharmacodynamiques, on distingue: AB ayant un effet concentration dépendant AB ayant un effet temps dépendant AB à effet post antibiotique

18 3. Modalités d administration A. AB ayant un effetconcentration dépendant Effet très rapide sur la bactérie Effet augmente lorsque les concentrations del AB lab augmentent. Importance de la C max (pic sérique) Rapport C max /CMI définit l efficacité Administration de doses les plus élevées possibles (sans atteindre la toxicité)

19 Exemples : Aminosides Fluoroquinolones

20 3. Modalités d administration B. AB à effet temps dépendant p Effet lent sur la bactérie Effet augmente avec le temps de contact Importance du T > CMI: pourcentage de temps entre deux administrations successives pendant lequel les concentrations d antibiotique se situent au dessus de la valeur de la CMI. Effet bactéricide dépend du temps d exposition mais pas de la concentration Rythme posologique visant à maintenir des concentrations «suffisantes» en AB sans interruption

21 Exemples Glycopeptides Macrolides B lactamines

22 C. AB à effet post antibiotique AB dont l effet se prolonge en dépit de l arrêt de l antibiotique. Plusla la concentration initiale est élevée, plusl effet l postantibiotique est important. Administrations/prises i i i espacées possibles ex = Aminosides

23 En résumé L effet d un AB au site infectieux varie en fonction du temps et en fonction de la concentration de l AB. la Cette dnamiqen est dynamique n est pas la même pour tous les antibiotiques. Ceci implique des modalités d administration différentes selon la famille chimique. Ces schémas d administration doivent permettre d assurer des concentrations >> CMI entre deux administrations successives

24 4. Utiliser les aminosides Comment administrer les aminosides? Rappel: Effet bactéricide concentration dépendant Effet post antibiotique (EPA) important Il faut obtenir des pics sériques les plus élevés possibles et favoriser l EPA Administrer la dose totale journalière en une fois (DUJ: dose unique journalière) en IM+++ ou IV perfusion courte chez le sujet normorénal. Idéalement, respecter unintervalle de24heures entres 2 administrations consécutives. En association avec BL ou FQ

25 4. Utiliser les aminosides Quelle adaptation et surveillance pour les aminosides? Rappel: néphrotoxicité et ototoxicité Surveiller cliniquement la fonction rénale et auditive au cours du ttt Faire un suivi pharmacologique pour des ttt> 7 jours et adapter la posologie en fonction des résultats: Dosagedupic sérique (C max ) pourcontrôlerl efficacité l efficacité Dosage de la concentration résiduelle (juste avant prochaine administration) pour prévenir une toxicité Adapter la posologie chez l insuffisant rénal en fonction de la clairance de la créatinine : espacer ou réduire les doses Eviter les ttt prolongés surtout chez un sujet âgé Att ti I tibilité l t édi t (B l t i +++) Attention : Incompatibilitésavec les autres médicaments (B lactamines+++): ne pas administrer dans un même flacon ou sur une même ligne de perfusion

26 4. Utiliser les aminosides Exemple : Suivi thérapeutique de la gentamicine (GENTALLINE ) Bactérie Entérobactéries (Haemophilus sp) Pic sérique souhaitable Pic sérique en l absence de la CMI Cc résiduelle à ne pas dépasser 8 CMI 16 mg/l 2 mg/l P. aeruginosa 8 CMI 32 mg/l 2 mg/l Acinetobacter sp 8 CMI 32 mg/l 2 mg/l

27 5. Utiliser les quinolones Comment administrer les quinolones? Rappel : Effet bactéricide concentration dépendant Résistance bactérienne +++ Importance du pic sérique (C max ) mais le dosage max pharmacologique ne se fait pas en routine Privilégier la VOIE ORALE si possible car bonne Bd par VO. Mais attention aux interactions médicamenteuses avec les antiacides id (Maalox, produits laitiers, lii Sucralfate, calcium) : C max donc efficacité avec les anticoagulants oraux

28 5. Utiliser les quinolones Quelle surveillance/ précaution d emploi pour les quinolones? Ne pas administrer chez la femme enceinte (1 er et dernier trimestre) et en cas d allaitement Contre indication chez lenfant l enfant < 15 ans (toxicité cartilagineuse et articulaire) Personnes âgées : risque de rupture du tendon d achille Eviter l exposition au soleil (photosensibilisation) Troubles digestifs

29 6. AB administrés en perfusion continue Concernent: AB ayant un effet temps dépendant AB ayant une ½ vie courte AB ayant un EPA faible

30 6. AB administrés en perfusion continue A. Glycopeptides p Schéma «usuel»: perfusion discontinue Exemple : Vancomycine dose de 1 g toutes les 12 heures chez le sujet normorénal Schéma de + en + utilisé : Perfusion continue à une dose élevée : Vancomycine 2 g en seringue électrique (SE) Pour maintenir dans le temps des conc > 8 CMI sur certaines souches de staphylocoques et prévenir l émergence de mutations (ex en réanimation)

31 Prévention des mutations avec la perfusion continue Concentration (mg/l) Discontinue T> 8CMI Perfusion continue C plateau CMI Temps (H) D après communication D. Breilh et E. Boselli

32 6. AB administrés en perfusion continue Quelle surveillance/précaution i avec la vancomycine? Suivi pharmacologique des concentrations plasmatiques Adapter la posologie en fonction de la fonction rénale Eviter des perfusions discontinues trop rapides (risque de collapsus CV) Administration par voie IV stricte. Ne pas administrer par voie SC ou IM (nécrose tissulaire)

33 6. AB administrés en perfusion continue B. lactamines Rappel : AB temps dépendant, ½ vie courte (1 à 2 h), EPA faible 1. Administration en doses fractionnées 0.5 g toutes les 4 heures permettent des résiduelles au dessus de la CMI Inconvénient: fractionnements répétés pour assurer l efficacité ité

34 6. AB administrés en perfusion continue B. lactamines 2. Administration dose de charge + perfusion continue Intérêt démontrée pour : Ceftazidime (FORTUM ) Pipéracilline+tazobactam (TAZOCILLINE ) Céfépime dans le traitement des infections sevères avec des CMI+++ (Pseudomonas aerugonisa, mucoviscidose, grands brûlés) Exemple FORTUM sur une infection P. aeruginosa Dose de charge de 2 g puis 2 à 3 g en SE sur 24 heures

35 Intérêt de la dose de charge Concentration (mg/l) Dose de charge T>CMI = 100% Perfusion continue C plateau CMI Atteindre plus rapidement la concentration à l équilibre Réduire le délai pour que c > CMI Temps (H) D après communication D. Breilh et E. Boselli

36 6. AB administrés en perfusion continue B. lactamines 3. Administration en 1 injection par jour Possible avec une molécule de la famille ayant une demi vie longue : Ceftriaxone (ROCEPHINE ) IV directe (perfusion lente en 2 à 4 minutes dans la tulubure d une perfusion) IV ou SC en 30 minutes dans 40 ml de solvant IM

37 6. AB administrés en perfusion continue INCONVENIENTS Vérifier la stabilité physico chimiques sur 24 heures à T ambiante de l AB (β lactamines = beaucoup de molécules à stabilité courte) Risque plus important d interactions ou d incompatibilités médicamenteuses Risque d incompatibilités avec les cathéters.

38 Bibliographie Livret du bon usage des anti infectieux (CHU de Bordeaux) COMAI/COMEDIMS Recommandations et guide de bon usage de HAS, AFSSAPS Grille de surveillance de la prescription des antibiotiques en réanimation (groupe Outcomerea)