TOME III : LES SCHWANNOMES VESTIBULAIRES

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1 TEXTE COURT DU RAPPORT D ÉVALUATION TECHNOLOGIQUE PLACE DE L IRRADIATION INTRACRÂNIENNE EN CONDITIONS STÉRÉOTAXIQUES (RADIOCHIRURGIE ET RADIOTHÉRAPIE STÉRÉOTAXIQUE) DANS LE TRAITEMENT DE PATHOLOGIES NON CANCÉREUSES TOME III : LES SCHWANNOMES VESTIBULAIRES Novembre 2011 Service Évaluation des actes professionnels Service Évaluation économique et santé publique

2 L argumentaire scientifique de cette évaluation Ce texte court est téléchargeable sur Haute Autorité de Santé Service documentation information des publics 2, avenue du Stade de France - F Saint-Denis La Plaine CEDEX Tél. : +33 (0) Fax : +33 (0) Ce texte court a été validé par le Collège de la Haute Autorité de Santé en novembre Haute Autorité de Santé

3 ÉQUIPE Pour la partie clinique, le texte court a été réalisé par M me Nadia ZEGHARI-SQUALLI, chef de projet au service Évaluation des actes professionnels, sous la responsabilité de M. Denis- Jean DAVID, adjoint au chef de service, et de M me Sun-Hae LEE-ROBIN, chef de service. Pour la partie médico-économique, le texte court a été réalisé par M me Anne-Isabelle POULLIE, économiste de la santé, chef de projet au service Évaluation économique et santé publique, sous la responsabilité de M. Olivier SCEMAMA, adjoint au chef de service et de M me Catherine RUMEAU-PICHON, chef de service. Une partie de l évaluation concernant l analyse des données publiées et l enquête de pratiques a été réalisée avec la contribution des prestataires externes : pour la littérature scientifique et médicale, M me Agnès CHARLEMAGNE de la société CEMKA-EVAL et pour la partie économique, M. Stève BENARD de la société ST[È]VE CONSULTANTS. La recherche documentaire a été effectuée par M. Philippe CANET, documentaliste, avec l aide de M me Sylvie LASCOLS, sous la responsabilité de M me Christine DEVAUD, adjointe au chef de service, et de M me Frédérique PAGES, chef de service. L organisation des réunions et le travail de secrétariat ont été réalisés par M me Stéphanie BANKOUSSOU et M me Sabrina MISSOUR. Pour tout contact au sujet de ce rapport : Tél. : Fax : Courriel : contact.seap@has-sante.fr - 3 -

4 TABLE DES MATIÈRES ÉQUIPE... 3 TEXTE COURT DU RAPPORT D ÉVALUATION «PLACE DE L IRRADIATION INTRACRÂNIENNE EN CONDITIONS STÉRÉOTAXIQUES (RADIOCHIRURGIE ET RADIOTHÉRAPIE STÉRÉOTAXIQUE) DANS LE TRAITEMENT DE PATHOLOGIES NON CANCÉREUSES TOME III : «LES SCHWANNOMES VESTIBULAIRES»

5 TEXTE COURT DU RAPPORT D ÉVALUATION «PLACE DE L IRRADIATION INTRACRÂNIENNE EN CONDITIONS STÉRÉOTAXIQUES (RADIOCHIRURGIE ET RADIOTHÉRAPIE STÉRÉOTAXIQUE) DANS LE TRAITEMENT DE PATHOLOGIES NON CANCÉREUSES TOME III : «LES SCHWANNOMES VESTIBULAIRES» INTRODUCTION L irradiation intracrânienne en conditions stéréotaxiques L irradiation intracrânienne en conditions stéréotaxiques (IICS) comprend : la radiochirurgie stéréotaxique (RC) qui consiste à délivrer une dose élevée en une session unique et la radiothérapie stéréotaxique intracrânienne fractionnée (RTSIF) qui consiste à délivrer une dose totale fractionnée sur plusieurs séances d irradiations en doses réduites. Les principaux types d appareils utilisés pour l irradiation intracrânienne en conditions stéréotaxiques se différencient principalement par leurs sources de rayonnement, photon X ou photons gamma. Leksell Gamma Knife (GK) : est un système dédié à la radiochirurgie stéréotaxique : il utilise des photons gamma émis par de multiples sources de rayonnement du cobalt 60, et dont les faisceaux convergent vers un foyer unique. Les accélérateurs linéaires : émettent des photons X, ils peuvent être utilisés pour l IICS et pour la radiothérapie conventionnelle. Pour l IICS les différents types d accélérateurs linéaires qui peuvent être utilisés sont : - l accélérateur linéaire adapté ; - l accélérateur linéaire dédié ; - le CyberKnife. Demande et champ d évaluation L Autorité de sûreté nucléaire (ASN), suite à divers accidents d exposition de patients à des doses excessives de rayonnements, a saisi la HAS pour évaluer l efficacité et la sécurité des deux modalités de traitements (radiochirurgie et RTSIF) ainsi que celles des différentes techniques d irradiation, photons X ou photons gamma, dans les indications non cancéreuses. Concernant la description des pratiques en France, les données sont issues de l analyse des données de la base PMSI et de l enquête exhaustive réalisée par la HAS. Peu de patients sont traités par IICS pour des pathologies intracrâniennes non cancéreuses (1 516 patients en tout pour l année 2009), et seuls quelques centres regroupent la quasi-totalité des traitements. Les méningiomes, les adénomes hypophysaires, les schwannomes vestibulaires, les malformations artério-veineuses cérébrales (MAVc) et les névralgies du trijumeau représentent 90,6 % de ces pathologies

6 Selon la pathologie, la proportion de patients traités par IICS (radiochirurgie et RTSIF confondues) est variable : elle est de 0,94 % pour l adénome hypophysaire, de 6,80 % pour le méningiome, de 9,34 % pour la névralgie du trijumeau, de 17,4 % pour les MAV et de 30,50 % pour le schwannome vestibulaire. Les principales indications non cancéreuses retenues dans le cadre de cette évaluation sont donc : - les méningiomes ; - les malformations artério-veineuses ; - les schwannomes vestibulaires ; - les adénomes hypophysaires ; - les névralgies trigéminales. Chacune de ces indications fait l objet d un rapport d évaluation spécifique. Le présent document est consacré aux schwannomes vestibulaires. Schwannomes vestibulaires Le schwannome du nerf vestibulaire appelé aussi neurinome de l acoustique est la forme la plus fréquente de neurinome, tumeur bénigne des nerfs crâniens ou rachidien. Le schwannome représente 5 à 8 % des tumeurs cérébrales. La tumeur qui se développe dans le canal osseux naît, la plupart du temps, de la gaine du nerf vestibulaire et entraîne des vertiges et des troubles de l équilibre. Elle provoque également des lésions du nerf auditif, entraînant une surdité progressive et des acouphènes. Une tumeur plus évoluée peut comprimer le nerf facial et provoquer une paralysie faciale, puis comprimer le tronc cérébral ou le cervelet, car elle sort du canal du nerf vestibulaire. En général, le schwannome est unilatéral, sauf dans les cas de maladie génétique, où l on peut observer des formes bilatérales. La plus fréquente de ces maladies est la neurofibromatose de type II (NF2). Les schwannomes sporadiques, non génétiques, représentent 95 % des schwannomes et sont légèrement plus fréquents chez la femme que chez l homme. Ils apparaissent généralement vers ans, alors que les schwannomes survenant dans le cadre d une NF2 apparaissent plutôt vers l âge de 30 ans. L incidence des schwannomes est de l ordre de 1 à 2 pour personnes, et bien qu il s agisse de tumeurs le plus souvent bénignes, on observe chaque année entre 20 et 30 décès par tumeurs des nerfs crâniens en France. Ces décès surviennent majoritairement après 55 ans. En termes de taille, les tumeurs peuvent être considérées comme petites si leur taille est inférieure à 10 mm, moyennes entre 10 et 25 mm, grosses entre 25 et 40 mm et géantes audelà de 40 mm. Les schwannomes ont généralement une croissance tumorale lente, mais variable de 1 mm à 1 cm par an, la progression de la maladie se fait de façon non linéaire, elle passe par 4 stades différents : - stade I : la tumeur se trouve dans le conduit auditif interne ; - stade II : la tumeur envahit l'espace ponto-cérébelleux sans toucher le tronc cérébral ; - le stade III : la tumeur touche le tronc cérébral sans le déformer ; - stade IV : la tumeur déforme le tronc cérébral, et peut provoquer une hydrocéphalie, une hyperpression intracrânienne, un coma ou un décès. Elle peut atteindre le nerf trijumeau et les nerfs mixtes

7 L objectif du traitement d un schwannome vestibulaire est de prévenir les conséquences fonctionnelles de l augmentation de volume de la tumeur et l impact sur l audition, en préservant les nerfs de l angle ponto-cérébelleux. Le traitement du schwannome fait principalement appel à la chirurgie et aux techniques d irradiation stéréotaxique : la radiochirurgie ou la radiothérapie stéréotaxique. L abstention thérapeutique avec surveillance clinique et paraclinique régulière peut également être décidée, en cas de petites tumeurs sans expression, de malades très âgés ou dans un état précaire. Objectifs de l évaluation 1 - Évaluer les bénéfices des deux modalités, la RC et la RTSIF dans le traitement des schwannomes vestibulaires, selon les principaux critères de jugements suivants : le contrôle tumoral et la préservation de l audition. 2 - Évaluer les risques en termes d incidence des effets indésirables post-traitement. 3 - Comparer la balance bénéfices-risques si les données le permettent, entre : - l irradiation intracrânienne en conditions stéréotaxiques à la chirurgie ; - la radiothérapie stéréotaxique intracrânienne fractionnée et la radiochirurgie stéréotaxique ; - les différents appareils de radiochirurgie (Gamma Knife, accélérateurs linéaires). MÉTHODE D ÉVALUATION La méthode utilisée pour ce rapport d évaluation s est appuyée sur l analyse critique des données de la littérature scientifique et sur la position de professionnels réunis dans un groupe de travail. Analyse de la littérature L analyse critique de la littérature a été réalisée à partir d une recherche documentaire en langue française et anglaise, effectuée par interrogation systématique des bases de données bibliographiques, médicales et scientifiques (période de recherche : janvier 2005 mars 2011). L évaluation de l efficacité et la sécurité de la radiochirurgie, dans le traitement des schwannomes vestibulaires, repose sur 24 articles, dont la majorité correspond à des séries de patients traités par Gamma Knife (deux méta-analyses, 3 études prospectives et 19 études rétrospectives). Une seule étude décrit une série traitée par accélérateur linéaire. Deux études traitent spécifiquement des schwannomes dans le cadre d une neurofibromatose de type 2, avec respectivement 96 et 62 patients inclus. L efficacité de la radiothérapie stéréotaxique fractionnée est analysée dans 4 études rétrospectives qui utilisent des technologies différentes pour l irradiation : 2 études utilisent le LINAC, une le CyberKnife et une le X-Knife. Les doses et les modalités de traitement varient selon les équipes en fonction du matériel utilisé. Sur le plan méthodologique, toutes les études (radiochirurgie et RTSIF) portent sur des séries monocentriques, descriptives, qui présentent des éléments d hétérogénéité entre - 7 -

8 elles, notamment en ce qui concerne les caractéristiques des tumeurs (taille et localisation, inclusion ou pas de patients atteints de neurofibromatose de type 2), la méthode de mesure du volume tumoral, les modalités de suivi et la durée de suivi, le mode de calcul du contrôle tumoral, actuariel ou par rapport à une durée médiane de suivi. De plus, toutes les séries présentent des faiblesses méthodologiques (biais de sélection, absence de définition de la diminution du volume tumoral, exclusion des perdus de vue du résultat du contrôle tumoral, hétérogénéité des méthodes de mesure entre patients, etc.), qui ne permettent pas de conclure avec un niveau de preuve élevé. Les deux méta-analyses, évaluant l efficacité de la radiochirurgie, regroupent des séries de faible niveau de preuves, très hétérogènes. L analyse de l hétérogénéité interétude n est pas réalisée, la validité statistique des résultats globaux est non établie. Concernant la comparaison des différentes modalités de traitement, 1 article compare la RTSIF à la RC, 8 articles comparent la radiochirurgie à la chirurgie. Six articles sont consacrés spécifiquement aux complications et facteurs de risques. Consultation des professions et spécialités concernées La position des professionnels de santé a été recueillie au sein d un groupe travail, constitué à partir d une liste d experts fournie par les différents organismes représentatifs des professionnels. La synthèse des données de la littérature a été présentée et discutée lors de la réunion du groupe de travail constitué de 17 experts. L avis des experts a été recueilli et reporté dans le document final, après validation de tous les membres présents. ANALYSE DE LA LITTÉRATURE L analyse des données de la littérature montre que, l'âge médian des patients inclus dans ces études, est compris entre 45 et 62 ans Le sexe-ratio est légèrement en faveur des femmes (environ 12 % de plus que les hommes) 1. Le volume tumoral est généralement compris entre 0,75 et 10,8 cm 3. Pour les études où les antécédents de chirurgie préalable sont précisés, la fréquence de la chirurgie préalable varie de 13 % (dans des séries de patients traités par radiothérapie stéréotaxique fractionnées), à 39 % dans une série de patients traités par Gamma Knife. Le traitement par gamma Knife est réalisé avec de doses médianes ou moyennes qui varient de 11 et 14 Gy pour la dose marginale et de 20 à 28 Gy pour la dose maximale. Pour la RTSIF, les modalités de traitement sont différents selon les appareils : pour le Linac le traitement est réalisé en général en 30 séances sur 6 semaines, avec une dose totale médiane de 54 et 58 Gy, pour le X-Knife une dose totale de 50 Gy est administrée en 25 séances sur 5 semaines et pour le CyberKnife le traitement est administré en 3 séances espacées de 24 heures, avec une dose totale délivrée de 18 ou de 21 Gy. Concernant la modalité de suivi, le plus souvent, les patients ont un premier contrôle à 6 mois, puis à 1 an et 2 ans et ensuite, le suivi est réalisé à intervalle de 2 à 3 ans. La durée moyenne ou médiane de suivi varie dans les études entre 14 mois et 12 ans, une dizaine d études incluent des patients suivis sur plus de 10 ans. Le niveau d audition des patients est très variable selon les études. Certaines ciblent des patients ayant un niveau d audition «utile» au moment du traitement par radiochirurgie, d autres études excluent les patients atteints de surdité profonde et d autres études incluent tous les patients. 1 Calculé sur l ensemble de la population des séries analysées

9 Les principaux critères de jugement décrits dans la littérature sont : - le contrôle tumoral ou réduction tumorale : il définit le cumul des patients (en %) ayant une réduction et/ou une stabilité de la tumeur soit au dernier point de suivi, soit de manière actuarielle ; - la préservation de l audition, avec des critères de définition et de mesure de la préservation de l audition très hétérogènes selon les études. Pour faciliter les comparaisons, les résultats en termes d audition utile ont été privilégiés, mais cela ne garantit pas une homogénéité des résultats ; - le retentissement fonctionnel sur les autres nerfs crâniens : principalement le retentissement sur le fonctionnement du nerf facial et l impact sur le nerf trijumeau ; - la qualité de vie. Efficacité de la radiochirurgie Radiochirurgie par Gamma Knife Le taux de contrôle tumoral est mesuré dans 16 études sur 19 (2 600 patients). Il varie de 87 % à 99 % des patients. Huit études présentent des taux de contrôle obtenus à 10 ans, ils varient entre 87 % et 97 %. Dans les 2 études ayant inclus spécifiquement les neurofibromatoses de type 2, ce taux est de 52% à 8 ans et de 81 % à 10 ans. La préservation de l audition est évaluée par le maintien d une audition utile ou fonctionnelle ; elle varie entre 37 % et 89 %, avec cependant une majorité d études (13 études sur les 19) donnant des résultats autour de %. Concernant les facteurs qui semblent influencer l efficacité en termes de contrôle tumoral, 4 études retrouvent : le volume tumoral initial (inversement corrélé au contrôle tumoral), le type de tumeur, le nombre d isocentres utilisés, la dose marginale et le traitement chirurgical préalable. Quant aux facteurs prédictifs d une meilleure préservation de l audition, 4 études trouvent que le niveau élevé d audition au départ (stade GR I) est associé à un meilleur taux de préservation de l audition ; d autres facteurs tels l âge inférieur à 50 ans, les stades d évolution au moment du traitement, la dose marginale et la dose au niveau de la cochlée semblent également influencer les résultats. Méta-analyse : radiochirurgie Une méta-analyse, publiée en 2009, évalue l efficacité de la radiochirurgie dans les schwannomes vestibulaires. Elle regroupe les résultats de 74 études totalisant en tout patients traités par GK. En termes d efficacité, les taux retrouvés sont sensiblement identiques à ceux qui se dégagent de l analyse des articles de radiochirurgie par GK : le contrôle tumoral est de 94 %, le taux de préservation d une audition utile recalculé est de 57 %. Une deuxième méta-analyse, publiée en 2010, évalue l efficacité de la radiochirurgie dans les schwannomes vestibulaire, elle regroupe les résultats de 37 séries traitées par GK et 5 séries traitées par accélérateur linéaire. Les résultats d efficacité sont également comparables à ceux des séries publiées, le contrôle tumoral moyen recalculé est de 92,2 % (IC 95% : 89,1 92,8). Le taux de préservation d une audition utile recalculé est de 59,3 % (IC 95% : 81,9 66,4)

10 Cas particulier des neurofibromatoses de type 2 Le taux de contrôle est de 52 % dans une étude, il est de 85 % à 5 ans, 81 % à 10 et 15 ans dans une deuxième étude. Les auteurs retrouvent le volume tumoral comme principal facteur prédictif du contrôle tumoral chez ces patients atteints de neurofibromatose de type 2. Les résultats en termes de préservation de l audition sont de 37 % dans la première étude et de 73 %, 59 % et 48 % à 1 an, 2 ans et 5 ans dans la deuxième étude. Radiochirurgie par accélérateur linéaire Une seule étude présente les résultats d efficacité de la radiochirurgie par Linac, le traitement est réalisé avec une dose marginale médiane de 12,5 Gy et l efficacité obtenue en termes de contrôle tumoral est de 98 % à 1 et 2 ans, 90 % à 5 ans. Efficacité de la radiothérapie stéréotaxique intracrânienne En termes de contrôle tumoral, les résultats varient de 93 à 98 % à 5 ans ou au dernier point (avec un suivi médian de 48 mois). En termes de préservation de l audition, les taux rapportés dans les études varient de 77 à 95 %. Concernant les facteurs prédictifs de l efficacité, une des études rapporte un taux plus important de reprise chirurgicale après radiochirurgie lorsque le volume tumoral initial est important (p = 0,001) et une deuxième étude rapporte un taux de préservation de l audition plus faible en cas de neurofibromatose de type 2 (64 % vs 98 %, p = 0,00062). Complications Dans les études analysées, toutes modalités de traitement confondues (Gamma Knife, radiochirurgie par Linac et RTSIF), les principales complications décrites sont des complications neurologiques ; elles concernent l atteinte des nerfs crâniens, en particulier le nerf facial et le nerf du trijumeau. La fréquence des atteintes du nerf facial varie entre 1 et 7 %, dont environ 50 % sont transitoires. Celle du nerf trijumeau varie entre 1 et 6 %, avec également des atteintes transitoires. Des complications de type engourdissement facial sont décrites dans deux études avec des fréquences variant de 3 à 9 %. Des complications de type tumescence de la tumeur sont décrites dans 2 études, respectivement chez respectivement 6 %. Des complications à type d œdème sont rarement décrites : 1,7 % dans une étude. Un cas de macrokyste est décrit dans une étude. Des cas d hydrocéphalie, souvent nécessitant un shunt sont décrits dans 4 études, mais il est difficile de faire la part entre complication et absence d efficacité, l hydrocéphalie étant un des symptômes de l évolution de la maladie. Un taux global de 5,6 % (IC 95 % : 4,2 7,6) de complications autres que des atteintes des paires crâniennes est rapporté dans une méta-analyse ; il a été ajusté pour tenir compte de certains biais des publications. Il s agit principalement d hydrocéphalie, de troubles de l équilibre, d œdème réfractaire, de nécrose cérébelleuse et d hémorragies intra-tumorales Des cas de décès sont rapportés dans 6 études, mais il s agit principalement de décès liés à d autres causes. Seules deux études mentionnent des décès liés à la tumeur : 4 décès sur une série de 317 patients traités par Gamma Knife, dont 1 décès rapporté à 1 œdème, et 1 décès lié à la tumeur enregistré dans une série de 60 patients traités par radiothérapie stéréotaxique fractionnée

11 Risque de cancer radio-induit Trois études rapportent chacune un cas de tumeur cérébrale maligne survenue au cours du suivi après traitement : 1 après radiochirurgie par GKS, 1 après radiochirurgie par GKS chez un patient atteint de neurofibromatose de type 2, 1 glioblastome après RTSIF. Mais aucune de ces tumeurs n est considérées par les auteurs comme imputable au traitement par radiochirurgie ou radiothérapie stéréotaxique. Une étude anglaise sur patients traités par Gamma Knife, dont 856 patients traités pour un schwannome, n a montré qu un seul cas de survenue d une tumeur maligne, qui ne concernait pas un patient porteur de schwannome vestibulaire. Une deuxième étude sur près de 500 patients, traités par radiothérapie stéréotaxique fractionnée pour un schwannome vestibulaire, rapporte 2 cas de «possibles néoplasie radioinduite», soit 0,5 % de la population traitée, mais l auteur ne donne pas plus de détails sur ces cas. Comparaison des traitements Dans la littérature analysée, il n a été identifié aucune étude comparant les différents appareils de radiochirurgie (Gamma Knife et accélérateurs linéaires). De même, il n a été identifié aucune étude comparant la RTSIF à la chirurgie. Radiothérapie stéréotaxique fractionnée versus radiochirurgie Une seule étude présente des résultats comparés de la radiochirurgie et de la radiothérapie stéréotaxique, sur respectivement deux groupes de 68 et 47 patients. Mais les groupes ne sont pas comparables, notamment en ce qui concerne l âge médian (63,2 ans versus 56 ans), le volume tumoral initial moyen (1,24 cm 3 versus 5,79 cm 3 ) et le niveau d audition initiale (meilleur dans le groupe radiothérapie stéréotaxique fractionnée. Il est difficile, dans ce contexte, de conclure à l équivalence ou à la supériorité d un traitement par rapport à l autre. Radiochirurgie versus chirurgie Huit études sont identifiées dans la littérature comparant, en termes d efficacité et de sécurité, la radiochirurgie à la chirurgie sur des populations et des critères de jugement très hétérogènes. En termes d efficacité (contrôle tumoral, préservation de l audition ou conservation de la fonction du nerf facial) : - une étude prospective rapporte sur des patients de niveau d audition initial équivalent, une meilleure efficacité sur l audition dans le groupe radiochirurgie, avec un taux d amélioration de 28 % versus 0 % dans le groupe chirurgie, et une meilleure conservation de la fonction du nerf facial (46 % de déficit dans le groupe chirurgie vs 2 % dans le groupe radiochirurgie) ; - une autre étude rétrospective semble également favorable à la radiochirurgie pour le contrôle de l audition et le taux de complication sur le nerf facial, mais ne relève pas de différence sur le contrôle tumoral ; - une revue de la littérature, comparant les deux techniques sur 5 études rétrospectives publiées entre 1995 et 2005, conclut à de meilleurs résultats avec la radiochirurgie, en termes d audition et de fonctionnement du nerf facial

12 En termes de qualité de vie : - une étude rétrospective rapporte des scores plus altérés chez les patients traités par chirurgie que chez les patients traités par radiochirurgie ; - une deuxième étude rétrospective, qui compare des patients faisant l objet d une surveillance à des patients opérés et des patients traités par radiochirurgie, rapporte une qualité de vie moins bonne dans le groupe opéré par rapport aux deux autres groupes qui présentent par ailleurs des scores de qualité de vie comparables ; - une étude prospective compare 47 patients placés en observation, 48 patients traités par radiochirurgie ou radiothérapie stéréotaxique et 134 patients opérés, les patients des trois différents groupes ont un niveau de qualité de vie (mesurée par le SF-36) similaire avant traitement. Les résultats rapportées par cette étude semblent contradictoires avec ceux des premières études. La qualité de vie demeure inchangée au cours du suivi dans le groupe observation et radiochirurgie/radiothérapie stéréotaxique, en revanche, dans le groupe chirurgie, une amélioration significative de la qualité de vie à 2 ans est constatée chez les patients dont le diamètre initial de la tumeur est inférieur à 3 cm et dans une moindre mesure chez les patients avec une d un diamètre de plus de 3 cm. Comparaison en termes de complications : - une étude rétrospective, rapporte une fréquence moindre des complications du nerf facial et à type de troubles du goût avec la radiochirurgie ; - une deuxième étude rétrospective rapporte que le risque de développer une hydrocéphalie communicante semble être plus élevé dans le groupe traité par radiochirurgie : 10 % des patients dans le groupe radiochirurgie versus 0,68 % des patients dans le groupe traité par chirurgie. Aucune des études analysées ne permet de comparer de façon probante les deux techniques entre elles. Il s agit de séries rétrospectives ou prospectives de faible niveau de preuve, très hétérogènes en termes de critères de jugement utilisés et de populations étudiées Place de l IICS dans la stratégie thérapeutique La prise en charge thérapeutique des schwannomes vestibulaires comprend la chirurgie, la radiochirurgie ou la radiothérapie stéréotaxique et l abstention thérapeutique avec surveillance clinique et paraclinique régulière. À l analyse des études, il apparaît que : - la décision de traiter un schwannome dépend principalement de la taille de la tumeur. En cas de petite tumeur, le principe d une surveillance initiale semble justifié, compte tenu de la croissance lente de ces tumeurs. En cas de tumeur de grande taille, la décision de traiter semble indiscutable ; - le choix initial d une modalité de traitement par rapport à une autre (chirurgie ou radiochirurgie) dépend de la taille de la tumeur et de son retentissement fonctionnel, de l état général du patient et de ses préférences. Les recommandations de l International RadioSurgery Association (IRSA) de 2006, ont aboutit à un algorithme qui tient compte, dans la décision de traitement et de sa modalité, de tous les critères cités plus haut. Ce travail a conclu par ailleurs à la possibilité de recourir en deuxième intention à la radiochirurgie en cas d échec de la chirurgie ou en cas de chirurgie incomplète, mais à une

13 difficulté de recourir à la chirurgie en deuxième intention après échec d un traitement par radiochirurgie. Une équipe indienne a également proposé un arbre décisionnel pour le traitement des schwannomes vestibulaires extra-canalaires. Elle conclut que généralement la radiochirurgie est réservée aux schwannomes de moins de 2,5 cm de diamètre, mais que la décision dépend également de l âge du patient. Cette équipe rappelle que les avantages de la radiochirurgie sont l absence d anesthésie générale et une réduction des durées d hospitalisation. Concernant la comparaison de l efficacité de la radiochirurgie et de la chirurgie, les agences d évaluation des technologies de santé australienne et canadiennes ont réalisé, respectivement en 2006 et 2009, deux rapports d évaluation. L évaluation du Medical Services Advisory Committee australien de 2006 a conclu que la radiochirurgie conduit à une moindre mortalité et un moindre taux de complications à moyens termes, mais à une insuffisance de données solides à long terme. Dans cette évaluation, la chirurgie reste considérée comme le traitement de référence. L évaluation technologique canadienne de septembre 2009 considère que le niveau de preuves des études est insuffisant pour permettre une comparaison rigoureuse entre les deux techniques en termes d efficacité et d impact sur la qualité de vie, et conclut que pour une évaluation plus pertinente de l efficacité, il est nécessaire de disposer de résultats d études avec des caractéristiques associées à une forte validité interne. En conclusion, il est difficile, à l heure actuelle, de définir avec précision les stratégies thérapeutiques compte tenu de l absence d études, suffisamment bien conduites, qui permettent de comparer chez des patients aux caractéristiques communes les bénéfices et les risques des différents traitements. Conclusion de l analyse de la littérature Les données cliniques sur l efficacité et la sécurité de la radiochirurgie, toutes techniques confondues (Gamma Knife, Linac et CyberKnife) et de la radiothérapie stéréotaxique fractionnée dans le traitement des schwannomes vestibulaires, reposent sur 2 métaanalyses, dont la validité statistique est discutable, et de 19 articles (2 600 patients) correspondant à des séries monocentriques avec des multiples facteurs d hétérogénéité (caractéristiques des patients, la modalité et la durée de suivi, les échelles mesure de la douleur, etc.). L efficacité de deux modalités d irradiation en conditions stéréotaxique est évaluée principalement sur des critères de contrôle tumoral et de préservation de l audition. Le contrôle tumoral pouvant être évalué chez tous les patients alors que la préservation de l audition est un critère intéressant, surtout chez les patients ayant encore une audition utile au moment de l intervention. De ce point de vue, les patients inclus sont très différents d une étude à l autre. Les méthodes de mesures des critères de jugement sont également très variables, comme le souligne une récente revue de la littérature portant sur la radiothérapie dans les schwannomes, et incluant des études sur la radiochirurgie par Gamma Knife et par Linac. La radiochirurgie par Gamma Knife est la technique la plus étudiée, mais la qualité méthodologique des études impose d être prudent quant aux données d efficacité et de sécurité publiées. En considérant les limites méthodologiques évoquées plus haut, il est néanmoins possible de faire une synthèse des résultats sur les points suivants : - le taux de contrôle tumoral varie de 87 à 99 % ;

14 - la préservation de l audition de 37 à 89 %, avec une majorité d études donnant des taux de préservation de l audition de l ordre de 60 à 70 % ; - les principaux facteurs prédictifs de l efficacité semblent être la taille initiale de la tumeur, la dose, l étiologie, avec un pronostic qui semble sensiblement moins bon dans les neurofibromatoses de type 2 ; - les complications les plus fréquemment décrites sont les atteintes du nerf facial et du nerf du trijumeau (1 à 7 %), mais ces atteintes sont souvent transitoires ; - le risque de paralysie faciale apparaît augmenté lorsque la radiochirurgie fait suite à un geste chirurgical invasif ; - la taille de la tumeur et la dose délivrée sont également retrouvées dans certaines études comme associées au risque de complications sur les paires crâniennes ; - en ce qui concerne le risque de cancer en territoire irradié, très peu de cas sont répertoriés dans la littérature, et leur lien avec le traitement par irradiation n a pas été clairement établi. La radiothérapie stéréotaxique intracrânienne fractionnée est très peu décrite dans la littérature, seulement 4 études de faible niveau de preuves et des techniques et de doses d irradiation très hétérogènes entre ces études. Compte tenu de la qualité méthodologique et le faible nombre des articles publiés, il est difficile de conclure sur l efficacité et la sécurité de cette modalité d irradiation. Concernant la comparaison des modalités et techniques thérapeutiques : Aucune étude ne permet de comparer les techniques (Gamma Knife, Linac, CyberKnife) entre elles. Seules quelques études rétrospectives ou prospectives de faible niveau comparant la radiochirurgie à la chirurgie ont été publiées. Elles sont très hétérogènes en termes de critères de jugement utilisés et de populations étudiées. Il est par conséquent impossible de conclure quant à l équivalence ou à la supériorité d une modalité de traitement par rapport à une autre avec les éléments actuellement disponibles. SYNTHÈSE DE LA POSITION DES PROFESSIONNELS Caractéristiques de la maladie Les membres du GT considèrent que dans l analyse les schwannomes vestibulaires, il est important de séparer les schwannomes sporadiques des schwannomes liés à une neurofibromatose. Le GT précise que l importante variabilité morphologique dans les schwannomes vestibulaires est associée à des retentissements cliniques très différents. Ainsi, les indications thérapeutiques dépendent, par ordre de priorité décroissante, du volume de la tumeur, de l âge du patient, du retentissement fonctionnel (audition homo et controlatérale, équilibre et autres symptômes). C est en fonction de tous ces paramètres essentiels et de la concertation avec le patient que doivent être décidées dans un cadre multidisciplinaire : - soit une surveillance (clinique, paraclinique et radiologique), - soit une exérèse menée en collaboration oto-neurochirurgicale, - soit une radiochirurgie stéréotaxique, - soit une radiothérapie stéréotaxique fractionnée

15 Évaluation des schwannomes vestibulaires avant traitement Les experts du GT considèrent qu il n y a pas encore suffisamment de consensus, en amont du traitement, pour définir l évolutivité tumorale. Elle doit être considérée sur les aspects clinique et anatomique. Sur le plan anatomique : il faut une analyse volumétrique précise à l IRM, pour cela il est nécessaire de standardiser les modalités d analyse et de présentation des résultats de neuroradiologie, avec des graphes d évolution volumétrique. Sur le plan clinique : l'évolutivité clinique peut se concevoir soit par la baisse de l'audition, soit sous la forme d'acouphènes, de troubles de l'équilibre, de vertiges, ou de signes d'atteinte des autres paires crâniennes (parésie faciale de type périphérique, signes de souffrance trigéminale). - en ce qui concerne l évaluation audiométrique : Selon l avis des experts ORL du GT, l audition doit être mesurée par une audiométrie tonale et une audiométrie vocale utilisant des listes de mots monosyllabiques. - en ce qui concerne l évaluation fonctionnelle : Le GT considère que l évaluation devrait comprendre systématiquement la mesure de l équilibre par des échelles d autoévaluation et des tests vestibulaires (vidéonystagmographie) ainsi que l évaluation de la fonction motrice faciale et de la lacrymation. Critères de jugement de l efficacité Le GT considère qu il n y a pas non plus de consensus suffisant pour l évaluation de l évolution après traitement. Contrôle tumoral Le GT propose que soit réalisée une évaluation volumétrique de la tumeur, car seule l absence de croissance volumétrique peut être considérée comme critère de contrôle tumoral. Préservation de l audition Selon les experts chirurgiens ORL du groupe de travail, l évaluation de la préservation de l audition doit tenir compte de la notion d audition binaurale qui comprend l'intelligibilité dans le bruit et la localisation sonore. Le critère de jugement adopté dans la littérature est l audition utile 2 qui est une notion incomplète. Suivi des patients Concernant le suivi des patients, un délai de 7 ans semble être la tendance dans la littérature, mais il a été enregistré des rechutes à 10, voire 15 ans après traitement. Ce délai n est pas validé et mériterait, selon un expert du GT, une étude prospective au plan national. Le GT souligne, par ailleurs, l importance de définir le terme «rechutes» qui ne doit être utilisé que si une croissance effective a été identifiée avant la prise en charge thérapeutique. 2 L audition utile signifie que le patient peut encore bénéficier d un appareillage

16 Sécurité-complications Les principales complications, décrites dans la littérature pour ces deux modalités de traitement, sont des complications neurologiques et concernent l atteinte sur les autres paires crâniennes, notamment le nerf facial et le nerf trijumeau. Un membre du GT a tenu néanmoins à souligner la sous-estimation dans les articles de littérature spécialisée de certaines complications consécutives à l irradiation, notamment celui des cancers radio-induits. Quelles indications pour la radiochirurgie? Les stades II sont une bonne indication pour la radiochirurgie. La décision de traitement doit néanmoins être discutée en fonction des caractéristiques de la tumeur et des avantages de la radiochirurgie par rapport aux autres alternatives thérapeutiques. Pour les stades III, il n y a pas de consensus. Certains experts estiment que les stades III sont de bonnes indications de la radiochirurgie, d autres estiment qu il faut s orienter vers la chirurgie ou vers les traitements combinés (chirurgie partielle suivie d une radiochirurgie). Pour les stades IV volumineux, il semble y avoir un consensus pour s orienter vers la chirurgie ou des traitements combinés. Pour les tumeurs intra-canalaires (stade I), il n y a pas véritablement de consensus. Selon certains experts, si la tumeur intra-canalaire est petite, avec une audition préservée, une prise en charge précoce augmente les chances de préserver l audition, mais d autres experts estiment que la littérature ne valide pas systématiquement ces arguments. Si le patient présente déjà une surdité totale ou subtotale, selon certains experts, il est possible d attendre et ne traiter que si la taille de la tumeur augmente. Mais, dans cette situation également, ce n est pas l avis de tous les experts ; certains estiment qu il ne faut pas attendre une compression du nerf facial. Devant l absence de consensus entre les experts de différentes spécialités, un expert propose une étude prospective comparant deux séries appareillées de tumeurs qui sont soit surveillées, soit irradiées de première intention. Quelles indications pour la radiothérapie stéréotaxique fractionnée? Selon les experts, la radiothérapie stéréotaxique fractionnée apparaît potentiellement intéressante dans le cas des tumeurs de stade IV évolutives et entraînant une compression du tronc cérébral, lorsqu il existe une contre-indication absolue à la chirurgie. Dans ce cas, l audition est souvent déjà perdue, et le principal critère reste le volume lésionnel sur lequel on peut obtenir une bonne efficacité. Pour les neurinomes de petite taille, les experts en radiochirurgie ne voient pas l intérêt du fractionnement quand il est possible de traiter par radiochirurgie qui présente un moindre risque lié à l irradiation. En conclusion, il n y a pas non plus de consensus sur les modalités de traitement des schwannomes vestibulaires ni sur la décision de traiter d emblée ou de suivre l évolution de la maladie. Suivant l accessibilité aux différentes techniques et suivant les difficultés de l imagerie, une grande variabilité de pratiques existe. En général, la radiochirurgie peut être proposée pour les schwannomes de stade II et III ainsi que pour les petites tumeurs intra-canalaires quand l audition est préservée et lorsqu une croissance est démontrée. La radiothérapie stéréotaxique est en revanche réservée aux moyennes et grosses tumeurs inopérables par contre-indication absolue à la chirurgie pour différentes raisons (âge, état général, comorbidité, etc.)

17 En tout état de cause, la décision du traitement doit être prise de façon collégiale et multidisciplinaire, en associant toutes les spécialités impliquées (ORL, neurochirurgiens, radiothérapeutes) qui peuvent évaluer ensemble les risques et les chances d efficacité de chaque modalité de traitement (surveillance, chirurgie, radiochirurgie et radiothérapie stéréotaxique). CONCLUSION GÉNÉRALE ET PERSPECTIVES En s appuyant sur l analyse des données de la littérature identifiée (de faible niveau de preuve et très hétérogène en ce qui concerne la population, les critères de jugement et le suivi) et notamment sur la position du groupe de travail, l irradiation intracrânienne en conditions stéréotaxiques (radiochirurgie et radiothérapie stéréotaxique intracrânienne fractionnée) apparaît comme une modalité possible de traitement des schwannomes vestibulaires. Les autres options thérapeutiques sont la chirurgie, un traitement combiné associant les différentes modalités (chirurgie et IICS) et l abstention thérapeutique ou la surveillance. Il n a pas été identifié de donnée de stratégie (littérature et position du groupe de travail) qui permette de définir avec précision la place des différentes options de prise en charge. Quelques éléments sont néanmoins à noter, notamment les paramètres qui conditionnent la décision de traitement d un schwannome vestibulaire et qui sont : le volume de la tumeur, l âge du patient et le retentissement fonctionnel. Pour les schwannomes de stade I, il n y a pas de consensus sur la décision de traiter ou de surveiller l évolution de la maladie. Pour les schwannomes de stade II, III et IV la décision de traiter est établie, mais la modalité de traitement (IICS et/ou chirurgie) dépend de plusieurs paramètres liés aux patients, à l accessibilité aux différentes techniques et à la variabilité des pratiques. En ce qui concerne le traitement des schwannomes par irradiation en conditions stéréotaxique : - la radiochirurgie stéréotaxique peut être proposée pour les schwannomes de stade II et III ainsi que pour les petites tumeurs intra-canalaires quand l audition est préservée et que la croissance est démontrée ; - la radiothérapie stéréotaxique intracrânienne fractionnée peut être proposée aux tumeurs de stade IV évolutives, entrainant une compression du tronc cérébral et inopérables par contre-indication absolue à la chirurgie ; Dans tous les cas, la décision de recourir à une irradiation intracrânienne en conditions stéréotaxiques doit être prise après une concertation pluridisciplinaire, avec une représentation des spécialités impliquées dans la prise en charge des patients présentant un schwannome vestibulaire (ORL, neurochirurgien, radiothérapeute, neuroradiologue, etc.). Le choix entre les différentes modalités de traitement ne doit pas se faire par défaut de disponibilité humaine ou technique. Il existe peu des données sur la sécurité à long terme de l utilisation de cette technique. Un suivi régulier et à long terme des patients traités est recommandé, notamment pour acquérir plus de données sur les tumeurs pouvant apparaître en territoire irradié. Par ailleurs, il est important que le contrôle IRM soit standardisé et qu il comporte systématiquement une analyse volumétrique précise

18 Compte tenu du faible niveau de preuves des études, du caractère rétrospectif de la majorité des études publiées, il est nécessaire de réaliser une étude prospective multicentrique avec un protocole clair qui définit, les critères d inclusion des patients, les critères de jugement de l efficacité, de la sécurité et des coûts, ainsi que les outils spécifiques d évaluation de l efficacité. Une étude prospective multicentrique, comparant pour les petits schwannomes intracanalaires un traitement par radiochirurgie en première intention versus une abstention thérapeutique avec surveillance, est aujourd hui nécessaire

19 Toutes les publications de la HAS sont téléchargeables sur Haute Autorité de Santé / SEAP - SEESP / novembre