ATROVENT EN CRISE D ASTHME AIGUE

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1 ATROVENT EN CRISE D ASTHME AIGUE QUESTION : L'atrovent devrait-il être administré d'emblée avec le ventolin chez les patients adultes en crise d'asthme aiguë? AUTEUR : Geneviève Bustros-Lussier ( AVRIL 2009) SUPERVISEURL : P : patients adultes en crise d'asthme I : ventolin + atrovent (en nébulisation) C : ventolin seulement (en nébulisation) O : résolution de la crise d'asthme CONTEXTE : Lors de mon stage d'urgence, j'ai voulu administrer d'emblée à un patient en crise d'asthme de l'atrovent avec du ventolin. L'Urgentologue qui était avec moi m'a mentionné que je pouvais l'administrer si je le désirais, mais que l'atrovent n'était pas inclus dans le protocole de crise d'asthme de l'inhalothérapeute. Comme j'avais l'habitude de donner de l'atrovent et du ventolin d'emblée dans les crises d'asthme aiguës, je me suis demandée s'il était préférable pour le patient en crise d'asthme de donner du ventolin seul ou combiné avec de l'atrovent. RECHERCHE : Cochrane: (trouvé avec les termes <<asthma attack and ipratropium>>) Meta-analysis of the effects of ipratropium bromide in adults with acute asthma The effect of adding ipratropium bromide to salbutamol in the treatment of acute asthma: a pooled analysis of three trials Nebulized salbutamol with and without ipratropium bromide in the treatment of acute asthma Comparison of nebulized salbutamol with nebulized ipratropium bromide in acute asthma Clinical evidence (trouvé avec les termes <<acute asthma treatments>>): Anticholinergics (ipratropium bromide) added to beta2agonists Asthma in adults Best bets: rien trouvé Bandolier: pas d'accès Pubmed: étude no 2 de cochrane Effects of ipratropium bromide and its combination with salbutamol sulfate in acute asthmatic attack Up to date: -Treatment of acute exacerbations of asthma in adults

2 RÉSULTATS : COCHRANE 1) Rodrigo G et al. A meta-analysis of the effects of ipratropium bromide in adults with acute asthma, American journal of medicine,1999; 107(4); Recherche Medline de 1978 à 1999 en utilisant les termes N isopropylatropine ou ipratropium bromide et adulte et asthme aigu. Sélection des études études randomisées à double insu dosage de l'ipratropium 1 fois, 2 fois q 45 minutes aux 2 heures ou en continu dosage des beta-agonistes: pour fenoterol 1 ou 2 q 30 minutes; pour le salbutamol 1 ou 2 q 45 minutes q 2 heures, 2 fois q 20 minutes ou en continu étude chez les adultes (plus de 16 ans), moyenne de ans, 36% d'homme sévérité de l'asthme pour les participants: FEV % outcome: FEV1 et fonction pulmonaire (tous exprimés en % des valeurs prédites) Résultats 10 études randomisées contrôlées retenues (1483 patients) fonction pulmonaire à 90 minutes: addition de l'ipratropium au beta-agoniste: pooled effect size: 0.14 (IC ; p= 0.008) pas d'hétérogénéité lorsqu'on enlève les 5 études de moins bonne qualité, les résultats sont similaires nombre d'admission (évalué par 5 études, soit patients): diminution du taux d'admission (odd ratio 0.62 avec IC 0, , p =0.007; NNT 18 avec IC 11-77). pas d'hétérogénéité. pas de différence significative dans les effets secondaires Conclusion : addition de l'ipratropium au traitement avec beta-agoniste montre une amélioration modeste de la fonction pulmonaire et diminue le taux d'hospitalisation. Bonne méthodologie d'étude, beaucoup de patients. Les auteurs ne mentionnent ni le nombre d'études fait avec le fenoterol, ni s'il s'agit des études de moins bonne qualité. Donc, puisque ma question portait sur le ventolin (salbutamol), peut-être que les résultats sont un peu différents par rapport au fenoterol. Aussi, la diminution du taux d'admission est un avantage économique important. 2) Lanes SF et al., The effect of adding ipratropium bromide to salbutamol in the treatment of acute asthma: a pooled analysis of three trials, Chest, 1998; 114(2); Objectifs: regarder l'effet sur le FEV1 et outcome clinique de l'ajout d'ipratropium au salbutamol dans le traitement d'asthme aigu Méthode: analyse de 3 études randomisées à double issu aux États-Unis, au Canada et en Nouvelle-Zélande comprend 1064 patients de 18 à 55 ans qui se présentent à l'urgence en crise d'asthme aiguë

3 2 groupes: premier groupe: 2,5 mg de salbutamol en nébulisateur et 0,5 mg ipratropium bromide deuxième groupe: 2,5 mg de salbutamol seul Rx administrés à l'arrivée (et pour l'étude aux États-Unis à 45 minutes). FEV1 mesuré à l'arrivée, à 45 minutes et à 90 minutes patients sont suivi jusqu'à 48 heures post hospitalisation Résultats FEV1 à 45 minutes montre une meilleure réponse pour le groupe 1: 43 ml de différence, IC -20 à 107. En enlevant le petit nombre de patient qui ont des valeurs extrêmes de FEV1 (soit 38 patients): différence de 55 ml, IC 2 à ,9% plus de patients dans le groupe 1 ont eu une amélioration d'au moins 20 % de leur amélioration potentielle de FEV1 (différence entre FEV1 de base et prédit) (IC 95%: -1% à 11%). Les patients du groupe 1 ont eu : moins besoin d'un traitement additionnel (RR= 0.92, IC 95% = 0.84 à 1.0) moins de risque d'exacerbation d'asthme (RR= 0.84, IC 95% = 0.67 à 1.04) moins de risque d'hospitalisation (RR 0.80, IC 95 % = 0.61 à 1.06) Conclusion L'ajout d'ipratropium bromide au salbutamol montre une faible amélioration dans la fonction pulmonaire (seulement significative lorsqu'on enlève les valeurs extrêmes), diminue le risque d'avoir besoin d'un autre traitement, diminue le risque d'exacerbation subséquente (mais résultat non significatif) et diminue le risque d'hospitalisation (mais résultat non significatif). Cette étude a une bonne méthodologie, comprend beaucoup de patients et est effectué dans des pays similaires au Canada. Cependant, les résultats sont peu significatifs (puisque le seul résultat significatif sans avoir manipulé les résultats est le besoin d'un traitement additionnel et l'intervalle de confiance est limite). 3) Garrett JE et al., Nebulized salbutamol with and without ipratropium bromide in the treatment of acute asthma, The Journal of allergy and clinical immunology, 1997; 100(2); But: évaluer si ipratropium plus salbutamol ont plus d'effet bronchodilatateur que le salbutamol seul Méthode: étude à double insu, randomisée, à 2 centres chez 338 patients asthmatiques entre ans qui consultent à l'urgence pour crise d'asthme aiguë groupe 1: ipratropium 0.5 mg plus salbutamol 2.5 mg en nébulisation (combivent) groupe 2: salbutamol 2.5 mg en nébulisation

4 Résultats: différence absolue dans FEV1 à 90 minutes: 113 ml de plus pour le groupe 1 (SEM +/- 48 ml, p < 0.05) pour les 2 groupes: peu de réponse au traitement si utilisation fréquente de betaagonistes avant la présentation (p<0.0001), sévérité de l'attaque ( p<0.05) et la longueur de l'attaque (p<0.05). les patients ayant pris plus de 10 puff de betaagonistes ou avec des niveaux sériques de salbutamol de plus de 2 mmol/l à l'arrivée: pas de bénéfice avec l'ajout de ipratropium. si FEV1< 1 L à l'arrivée: moins bonne réponse au combivent. Conclusion: L'ipratropium ajouté au salbutamol confère une bronchodilatation additionnelle en asthme aigu. Il semblerait que les patients avec une crise d'asthme sévère (ayant utilisé beaucoup de beta-agonistes avant la présentation) ont moins de bénéfices à l'ajout de ventolin. Cependant, cette conclusion n'est soutenue par aucun chiffre, donc je ne la retiens pas. Bonne méthodologie d'étude, mais peu de chiffres décrit dans l'abstract (pas d'intervalles de confiances ni de RR ou NNT). 4) Leahy BC et al., Comparison of nebulized salbutamol with nebulized ipratropium bromide in acute asthma, British journal of diseases of the chest, 1983; 77 (2), Méthode 12 patients admis à l'hôpital en crise d'asthme aigu groupe 1: 6 patients sont traités avec salbutamol en nébulisation et 1 heure plus tard par ipratropium bromide en nébulisation groupe 2: 6 patients sont traités avec de l'ipratropium bromide en premier en 1 heure plus tard par du salbutamol Résultats: Ipratropium bromide est aussi efficace que le salbutamol comme bronchodilatateur initial mais salbutamol produit plus d'amélioration si donné une heure après l'ipratropium Conclusion: étude exclue par manque de détails (mode d'assignation des 2 groupes, dose de bronchodilatateur administré, méthode utilisée pour valider l'amélioration...) CLINICAL EVIDENCE 1) clinical evidence (auteur non spécifié), Anticholinergics (ipratropium bromide) added to beta2 agonists, clinical evidence, 2007 Bénéfices une revue systématique et une RCT Revue systématique -2005, 16 RCT chez les adultes, 2047 personnes -but: ajout anticholinergique au beta2-agonistes -ipratropium bromide utilise dans 13 RCT -groupe 1: anticholinergique avec beta2 agoniste -groupe 2: beta2 agonistes seuls

5 groupe 1 moins d'hospitalisation (9RCT, 1556 adultes, RR0.68, IC 95% 0.53 à 0.86, p=0.0002, NNT14, IC 9 à 30) groupe 1 paramètres spirométriques meilleurs que le groupe 1 (16 RCT, différence moyenne -0.36, IC95% à 0.49, p<0.0001) RCT additionnelle 172 personnes à l'urgence avec FEV1 < 50 % FEV1 prédit compare salbutamol + ipratropium bromide + flunisolide, salbutamol plus ipratropium bromide et salbutamol plus flunisolide RCT non analysé car ne traite pas directement de mon pico Effets néfastes aucune différence dans effets secondaires entre anticholinergiques plus beta2agonistes vs beta2agoniste seul (aurait eu lien avec battement du coeur, mais non significatif car p > 0.05). Conclusion Le traitement avec beta2agonistes et anticholinergique entraînerait moins d'hospitalisation et meilleur paramètre spirométrique. Par contre, l'auteur ne précise pas quel type de beta2agoniste a été utilisé et qu'est-ce qu'il entend par une amélioration des paramètres spirométriques (quelle est la valeur évaluée...) (et la conclusion sur les valeurs spirométriques est non valide: dû à intervalle de confiance). 2) Rodolfo J Dennis et al. Asthma in adults, Clinical evidence, 2007 Revue adressant entre autres la question : << what are the effets of treatments for acute asthma?>> Bénéfique: supplémentation en oxygène contrôlée, éducation à propos de l'asthme aiguë, corticostéroïdes inhalées, ipratropium bromide ajouté aux beta2agonistes, corticostéroïdes oral seul, corticostéroïdes systémiques pour une courte période, inhalateur pressurisé pour délivrer beta2 agonistes Probablement bénéfique: beta2agonistes en nébulisation en continue, sulfate de magnésium intraveineux si asthme sévère aigu, ventilation mécanique si asthme aigu sévère, soins du spécialiste Efficacité non connue: ajouter du magnésium isotonique nébulisé aux beta2agonistes inhalés, magnésium sulfate seul en nébulisation vs beta2agonistes Probablement non bénéfique: mélange hélium-oxygène, beta2agoniste à courte action iv (pas plus efficace qu'en nébulisation) Conclusion: Peu de détails donnés sur les fondements des conclusions de la revue, mais clinical evidence est une base de données de bonne qualité fiable.

6 Pubmed Zhonghua Nei Ke Za Zhi, effects of ipratropium bromide and its combination with salbutamol sulfate in acute asthmatic attack, 1989; 28 (11), Méthode -34 patients avec crise d'asthme aiguë -étude à double insu randomisée -groupe 1: 0,5 mg d'ipratropium bromide puis 5 mg de sulfate de salbutamol 75 minutes plus tard -groupe 2: 5 mg de salbutamol puis 5 mg de salbutamol 35 minutes plus tard. -tous les rx sont administrés par nébulisation. -les changements et les effets secondaires sont évalué avant la première inhalation et au peak du bronchodilatateur (ie minutes après l'ipratropium ou minutes après le salbutamol) Résultats -l'ipratropium (vs salbutamol): amélioration de FEV, PEF, R respiratoire(p >0.05) -moins d'amélioration de la capacité vitale forcée et de la MMEF (p < 0.01) -dans le groupe 1, l'administration de salbutamol a amélioré les 5 paramètres évalués (FEV, PEF, R respiratoire, Capacité vitale forcée, MMEF) (p <0.01). Dans le groupe 2 la deuxième dose de salbutamol améliore seulement le MMEF (p<0.01) -si on compare les 2 groupes ensemble (amélioration de FVC et MMEF (p >0,05, donc non significatif) et amélioration de FEV1, PEF, Rrs (p<0.01). -rythme cardiaque et tremblement plus fréquents dans le groupe 2 que dans le groupe 1 (p<0.01) Conclusion -étude avec peu de patients; peu de détails sur les intervalles de confiances, RR, effets secondaires... (et étude en chinois, abstract seulement en anglais) -généralement, les gens ne donnent pas le ventolin seul 75 minutes après l'atrovent, mais plutôt en même temps afin de potentialiser le ventolin. -cependant, la combinaison des 2 traitements semble améliorer le FEV1, PEF et Rrs sans augmenter les effets indésirables. UP to date Christopher H Fanta, Treatment of acute exacerbations of asthma in adults, up to date, 2009 Extrait de la section traitement: <<the most recent guidelines for asthma management prepared by the expert panel of the national asthma education and prevention program (expert panel report III) recommend the addition of ipratropium for patients with severe exacerbation who are in the emergency department, but not during hospitalization>> Conclusion: encore une fois peu de détails donnés sur les fondements des conclusions de la revue, mais up to date est une base de données constamment mise à jour et dont la fiabilité est reconnue à travers le monde.

7 CONCLUSION : J'ai trouvé 5 études, 1 méta-analyse et 1 revue de 3 études. 2 études ont été exclues, une par manque de détails et une par manque de lien direct avec mon pico. Pour l'amélioration de la fonction pulmonaire, évalué par l'étude 1: amélioration de la fonction pulmonaire à 90 minutes IC 0,04-0,24 p = , Étude no 2: FEV1 55 ml de mieux avec ajout ipratropium IC en enlevant les valeurs extrêmes Étude no 3 : FEV1 à 90 minutes 113 ml de plus p< 0.05, étude no 5 exclue car IC , étude no8: amélioration FEV, PEF, R rs p<0.01, autres paramètre non significatifs. Pour le nombre d'admission, analysé par l'étude no 1: diminution du nombre d'admission odd ratio 0.62 IC p = NNT 18 IC Étude no 2: résultats non significatifs. Étude no 5: diminution du nombre d'hospitalisation: 9 RCT RR 0.68 IC p = NNT 1814 IC Risque d'exacerbation d'asthme, recherché par l'étude 2: résultats non significatifs. Risque de traitement additionnel observé dans l'étude numéro 2: RR0.92 IC Aussi, Clinical evidence mentionne que l'ajout d'ipratropium bromide aux beta2agoniste s'est montré bénéfique dans le traitement d'asthme aiguë. De plus Up to date recommande, selon une base d'expert, l'addition d'ipratropium pour les patients avec une exacerbation d'asthme sévère chez les adultes à la salle d'urgence, mais pas durant l'hospitalisation. Finalement, puisqu'aucun effet secondaire n'a été noté avec l'ajout d'ipratropium au ventolin en crise d'asthme aiguë et que 5 études et 2 bases de données concluent à de nombreux effets positifs, j'aurais tendance à ajouter d'emblée l'ipratropium (atrovent) au ventolin en crise d'asthme aiguë chez l'adulte à la salle d'urgence.