Évaluation et gestion du risque immunologique lié à la transplantation : un Forum de consensus du CCDT

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1 Conseil canadien pour le don et la transplantation Évaluation et gestion du risque immunologique lié à la transplantation : un Forum de consensus du CCDT Du 28 au 30 janvier 2005 Montréal, Québec Rapport et recommandations

2 2005 Le Conseil canadien pour le don et la transplantation Ce rapport peut être reproduit dans son format actuel sans permission. Tout changement du contenu doit être approuvé par le Conseil canadien pour le don et la transplantation. Pour recevoir un exemplaire, veuillez contacter : Le Conseil canadien pour le don et la transplantation 1702, rue Edmonton, AB, Canada T6G 2C8 Téléphone : Courriel : info@ccdt.ca Juillet 2005 ISBN Le Conseil canadien pour le don et la transplantation (CCDT) n'assume en aucune façon la responsabilité de toutes conséquences, toutes pertes ou tous dommages, prévus ou imprévus et de quelque manière qu'ils se produisent, qui pourraient résulter de la mise en pratique, l'utilisation ou le mauvais emploi de toute information ou recommandation dans ce rapport, Évaluation et gestion du risque immunologique lié à la transplantation : un Forum de consensus du CCDT. Les points de vue qui y sont exprimés ne reflètent pas nécessairement ceux du CCDT et (ou) des gouvernements fédéral et des gouvernements provinciaux et territoriaux du Canada. La production de ce rapport et de ces conseils a été rendue possible grâce à une contribution financière de Santé Canada.

3 Table des matières PRÉFACE... 1 AVANT-PROPOS... 2 REMERCIEMENTS... 3 GLOSSAIRE ET DÉFINITIONS... 4 RÉSUMÉ... 7 PARTIE I : DÉFINITION DU PROBLÈME Questions clés et défi Issue et équité d attribution pour le patient hyperimmunisé...16 a. Registre canadien des insuffisances et des transplantations d organes (RCITO)...16 b. Liste d attente du Manitoba...23 c. Registre UNOS (United Network for Organ Sharing)...25 PARTIE II : VERS UN CONSENSUS CLINIQUE Déroulement du Forum Analyse du contexte et présentations d experts a. Enquête du CCDT sur les pratiques de laboratoire et pratiques cliniques au Canada...30 b. Revue de la norme CSA Z c. Revue de la technologie récente et des développements thérapeutiques Résumé du Forum de consensus clinique du CCDT a. Recommandations pour l évaluation du risque avant la transplantation...40 b. Recommandations pour la gestion du risque avant la transplantation...41 c. Recommandations pour la surveillance après une transplantation...42 d. Orientations futures recommandées...42 PARTIE III : ANALYSE DES COÛTS-AVANTAGES À L INTENTION DES INTERVENANTS Produits livrables du Groupe logistique Analyse des possibilités et difficultés Évaluation économique du dépistage à haute résolution d anticorps anti-hla Recommandations à l intention des intervenants... 55

4 ANNEXES Annexe 1 : Membres du Comité directeur et du Groupe des recommandations issues du Forum (GRF) du CCDT Annexe 2 : Membres du Groupe logistique du CCDT Annexe 3 : Participants au Forum de consensus du CCDT...61 Annexe 4 : Ordre du jour de la conférence Annexe 5 : Sondage sur les laboratoires et programmes de transplantation au Canada Annexe 6 : Lectures préalables Annexe 7 : Références Annexe 8 : Lignes directrices cliniques... 97

5 Préface L évaluation et la gestion du risque immunologique lié à la transplantation d organes relèvent des médecins et chirurgiens et des laboratoires d histocompatibilité. Une collaboration étroite entre ces intervenants est nécessaire afin d assurer la surveillance, la diffusion, l élaboration et la mise à jour continues des pratiques et d optimiser les résultats cliniques. Au Canada, l évaluation immunologique avant une transplantation au Canada n est pas uniformisée et les programmes ne disposent pas tous de technologies de pointe pour l évaluation du risque en vue de l attribution optimale des organes. Par conséquent, les patients transplantés sont exposés au risque de rejet et (ou) de perte précoce du greffon et de nombreux patients hyperimmunisés se voient refuser l accès à une transplantation qui pourrait être envisageable. Les coûts ainsi engendrés pourraient être évités ou minimisés. Le Forum de consensus sur l évaluation et la gestion du risque immunologique lié à la transplantation a été le point culminant de la première initiative multidisciplinaire du Conseil canadien pour le don et la transplantation (CCDT) et de la Société canadienne de transplantation (SCT). L objectif du Forum était de susciter des discussions parmi les experts et d en arriver à un consensus sur des questions clés relatives au risque immunologique dans le domaine de la transplantation. Pendant le Forum, les participants et conférenciers experts ont présenté les plus récentes données sur des thèmes clés; les délégués ont travaillé en petits groupes et en séances plénières pour établir un consensus sur les positions, les considérations et les recommandations qui doivent modifier la pratique future. Ce rapport et ses recommandations ont une importance pour l optimisation de la survie du greffon de même que sur l utilisation et l attribution des organes au Canada; ils visent à orienter la conduite des praticiens, intervenants et responsables de politiques afin d améliorer le fonctionnement du système et les résultats cliniques. Les recommandations serviront également à la promotion d une stratégie cohérente et uniforme dans l évaluation et la gestion des cas à haut risque immunologique, grâce à des pratiques de laboratoire de pointe qui permettront d améliorer l équité, l abordabilité et les résultats cliniques. D r David Hollomby Président, Comité de transplantation du CCDT 1

6 Évaluation et gestion du risque immunologique lié à la transplantation un Forum de consensus du CCDT Avant-propos Le Forum «Évaluation et gestion du risque immunologique lié à la transplantation» a été conçu comme un moyen d examiner les pratiques actuelles, la littérature et les nouvelles techniques de dépistage d anticorps anti-hla avant une transplantation afin d élaborer des recommandations sur les meilleures pratiques. Le perfectionnement des méthodes utilisées pour établir le profil de risque immunologique des receveurs potentiels est le premier pas à franchir pour améliorer l attribution des organes, répondre aux besoins des patients hyperimmunisés, optimiser l emploi de nouveaux médicaments et prolonger les taux de survie des greffons. Le Forum du CCDT reposait sur les prémisses clés suivantes : L évaluation et la gestion du risque immunologique lié à la transplantation ne sont ni optimisées ni uniformisées au Canada; L équité d attribution des organes pour les patients présentant un risque immunologique n est ni optimisée ni uniformisée dans l ensemble du territoire canadien; Combler ces lacunes améliorera la survie du greffon et du patient, la sécurité du patient ainsi que l utilisation et l attribution des ressources; L uniformisation des pratiques de laboratoire au Canada en matière de dépistage d anticorps anti-hla en transplantation d organes solides servira de base à la création de registres nationaux d attribution d organes et de protocoles de traitement dans les cas à haut risque. Sous l égide du Conseil canadien pour le don et la transplantation et de la Société canadienne de transplantation, le Forum s est tenu à Montréal du 28 au 30 janvier Il a permis de réunir 66 participants invités, dont des experts de réputation nationale et internationale dans le domaine de la transplantation d organes solides (cœur, poumon et rein), de la médecine de laboratoire et de l administration de services de santé. S appuyant sur des recherches de fond exhaustives, le Forum du CCDT était articulé autour de présentations d experts, suivies de discussions en groupes pour chaque discipline en vue d une réflexion et de l atteinte d un consensus, dont des recommandations destinées aux intervenants en santé sur des questions clés relatives à l évaluation et à la gestion du risque immunologique. Ce rapport résume les conclusions et recommandations issues du Forum du CCDT. Un consensus étant créé et l incertitude étant atténuée, il est à souhaiter que ce rapport sera utilisé comme instrument de changement et d amélioration, posant les jalons vers des pratiques de laboratoire améliorées et des stratégies et solutions nationales efficaces pour le traitement des patients hyperimmunisés. Peter Nickerson Président, Forum du CCDT 2

7 Introduction Remerciements Toutes les victoires et conséquences qui découleront du Forum du CCDT sont le fruit d un travail d équipe. En tout premier lieu, je tiens à remercier John Gelder, Kim Liss et Nancy Greene qui ont travaillé inlassablement en coulisse avant, pendant et après le Forum du CCDT pour en assurer le bon déroulement et la production d un rapport de grande qualité; le Comité directeur, le Groupe des recommandations issues du Forum et le Groupe logistique, forcés de trouver un consensus, et qui n ont pas ménager leurs efforts pour dégager un consensus et préparer le meilleur document possible je tiens à vous témoigner ma plus profonde gratitude; David Hollomby, merci d avoir cru en ce projet et de nous avoir donné le privilège d organiser le premier Forum de consensus du CCDT au nom du comité de transplantation; ce fut un plaisir de travailler avec vous et votre équipe. Finalement, chapeau à tous les participants. Vous êtes venus avec la volonté de vous engager à fond dans le processus et je crois que, grâce à votre travail, nous sommes maintenant sur le point de connaître des changements sans précédent dans la prestation des soins aux patients transplantés au Canada. Je vous encourage tous à exercer des pressions sans relâche pour que ces changements se concrétisent : au bout du compte, ce sont nos patients qui en profiteront le plus. Peter Nickerson Président, Forum du CCDT 3

8 Évaluation et gestion du risque immunologique lié à la transplantation un Forum de consensus du CCDT Glossaire et définitions ACT AHG PRA (antihuman globulin enhanced-panel reactive antibody) Anticorps anti-hla ASHI CCDT CDC PRA (complement-dependent cytotoxicity [cytotoxicité dépendante du complément] - panel reactive antibody) CSA Dosage des PRA par cytofluorométrie Dosage en phase solide ELISA PRA Épreuve de compatibilité croisée par AHG- CDC Association canadienne de transplantation : organisme regroupant des professionnels de la santé qui se sont engagés à faciliter et à améliorer le processus de don et de transplantation d organes et de tissus. Méthode de dépistage d anticorps fondée sur la mort cellulaire comme indicateur d un résultat positif; considérée comme étant moins sensible qu une évaluation par ELISA ou par cytofluorométrie. Anticorps dirigé contre les antigènes HLA : anticorps susceptible de causer un rejet ou une perte précoce du greffon s il est dirigé contre les molécules HLA du donneur. American Society of Histocompatibility and Immunogenetics : organisme ayant élaboré les normes en vigueur aux États-Unis sur le typage HLA tissulaire, les tests de compatibilité croisée et les analyses de spécificité des anticorps anti-hla; également reconnu aux États-Unis comme organisme d accréditation des laboratoires d histocompatibilité. Conseil canadien pour le don et la transplantation Méthode de dépistage d anticorps fondée sur la mort cellulaire comme indicateur d un résultat positif; considérée comme étant la méthode la moins sensible de détection d anticorps. Association canadienne de normalisation : organisme qui recommande des normes au Conseil canadien des normes en vue de leur adoption éventuelle en tant que Normes nationales du Canada. Méthode de dépistage d anticorps anti-hla fondée sur la fluorescence de billes recouvertes de molécules HLA comme indicateur d un résultat positif; considérée comme étant la méthode de dosage des PRA la plus sensible qui soit à l heure actuelle. Épreuve fondée sur l emploi de molécules HLA purifiées comme cibles (ELISA, cytofluorométrie). Méthode de dépistage d anticorps anti-hla fondée sur un changement de couleur comme indicateur d un résultat positif; considérée comme étant une méthode de dosage des PRA moins sensible que la cytofluorométrie, mais plus sensible qu une évaluation par AHG PRA. Test de compatibilité croisée fondé sur la mort cellulaire comme indicateur d un résultat positif; méthode considérée comme étant moins sensible qu une évaluation par cytofluorométrie. 4

9 Introduction Épreuve de compatibilité croisée par CDC (ou test de compatibilité croisée par NIH CDC) Épreuve de compatibilité croisée par cytofluorométrie Épreuve de compatibilité croisée HLA (ou test de compatibilité croisée sur lymphocytes T ou sur lymphocytes B) Épreuve sérologique de compatibilité croisée HLA (human leukocyte antigen) IRCT Laboratoire d histocompatibilité (ou laboratoire HLA ou laboratoire de typage tissulaire) ODO Patient hyperimmunisé Plex, PP Test de compatibilité croisée fondé sur la mort cellulaire comme indicateur d un résultat positif; considéré comme étant la méthode la moins sensible pour évaluer la compatibilité croisée. Test de compatibilité croisée fondé sur la fluorescence cellulaire comme indicateur d un résultat positif; considéré comme étant la méthode la plus sensible pour évaluer la compatibilité croisée. Méthode visant à vérifier si le sérum d un receveur contient des anticorps anti-hla dirigés contre les molécules HLA du donneur. La présence d anticorps anti-hla dirigés spécifiquement contre les molécules HLA du donneur constitue un facteur de risque immunologique de rejet ou de perte précoce du greffon. Les lymphocytes T sont généralement employés comme cibles pour les anticorps IgG dirigés contre les molécules HLA de classe I, alors que les lymphocytes B peuvent être utilisés pour la détection d anticorps IgG dirigés contre les molécules HLA de classe I et de classe II. 1 Épreuve de compatibilité croisée par CDC (complement-dependent cytotoxicity) ou AHG-CDC (antihuman globulin enhanced complement-dependent cytotoxicity). Antigènes leucocytaires humains : Les discordances entre les molécules HLA du donneur et celles du receveur stimulent le système immunitaire et entraînent le rejet du greffon. Cet effet peut être contré par des médicaments immunosuppresseurs (médicaments antirejet). Insuffisance rénale chronique terminale : état nécessitant le recours à la dialyse ou à une transplantation rénale pour assurer la survie du patient. Laboratoire, affilié à un ou à plusieurs ODO (voir ci-dessous) et à un ou à plusieurs centres de transplantation, chargé du typage HLA des donneurs et des receveurs et des tests de compatibilité croisée (histocompatibilité) visant à déceler la présence, chez un receveur d organe, d anticorps préformés dirigés contre les molécules HLA d un donneur. La présence de tels anticorps anti-hla préformés constitue un risque immunologique pouvant mener au rejet ou à la perte précoce du greffon. Organisme de don d organes : groupe chargé de l organisation des prélèvements d organes de donneurs pour la transplantation. Patient dont le système immunitaire, à la suite d une exposition à des antigènes HLA étrangers, a formé des anticorps anti-hla. Plasmaphérèse 1 Dans ce rapport, les anticorps de classe I ou II désignent les anticorps IgG dirigés contre les antigènes HLA (ou MHC) de classe I ou II, à moins d'indication contraire. 5

10 Évaluation et gestion du risque immunologique lié à la transplantation un Forum de consensus du CCDT PRA (panel reactive antibody [anticorps réactifs sur panel]) Mesure du degré de sensibilisation d une personne (exposition à des molécules HLA étrangères et formation d anticorps contre ces molécules HLA, généralement lors d une transfusion sanguine, d une grossesse ou d une transplantation d organe antérieure) aux différentes molécules HLA présentes dans la population générale. Plus le pourcentage de PRA est élevé, plus le degré de sensibilisation est important, ce qui réduit la probabilité qu un organe de donneur décédé sera acceptable (résultat négatif à l épreuve de compatibilité croisée). RCITO Registre canadien des insuffisances et des transplantations d organes : système d information national qui permet d enregistrer des données sur le niveau d activité et l issue de la transplantation d organes vitaux et sur les activités de dialyse rénale, d analyser ces données et de produire des rapports à ce sujet. Le RCITO est financé par les ministères fédéral et provinciaux de la Santé, par le truchement de l Institut canadien d information sur la santé (ICIS), qui en assure la gestion. Risque immunologique SCT UNOS Risque présent chez un patient lorsque des tests de laboratoire ou des signes cliniques témoignent d une exposition à des antigènes HLA du donneur d organe (par exemple, lors d une transfusion, d une grossesse ou d une transplantation antérieure). À l heure actuelle, ce risque est déterminé en laboratoire par l évaluation du PRA et par des tests de compatibilité croisée. Société canadienne de transplantation : organisme scientifique regroupant des professionnels de la santé intervenant dans le domaine de la transplantation d organes solides au Canada. United Network for Organ Sharing : organisme américain chargé de l attribution d organes provenant de donneurs décédés aux États-Unis. 6

11 Résumé Aperçu Le Conseil canadien pour le don et la transplantation (CCDT) et la Société canadienne de transplantation (SCT) ont tenu un forum de consensus (à Montréal, du 28 au 30 janvier 2005) intitulé «Évaluation et gestion du risque immunologique lié à la transplantation», qui a réuni des médecins cliniciens et des spécialistes de laboratoire rattachés à différents programmes de transplantation au Canada. Le mandat comportait une revue de la littérature, une présentation des données les plus récentes par des experts et une analyse du contexte entourant la pratique canadienne actuelle. À partir de l information fournie, les participants ont élaboré des recommandations qui permettront d améliorer l évaluation et la gestion du risque immunologique lié à la transplantation et d atteindre les objectifs suivants : améliorer l issue de la transplantation d organes solides; favoriser l équité d accès aux transplantations d organes pour les patients hyperimmunisés; réduire la période d attente pour les patients hyperimmunisés; et accroître le nombre de donneurs d organes. Analyse du contexte Le Registre canadien des insuffisances et des transplantations d organes (RCITO) a été passé en revue. La base de données du programme de transplantation rénale du Manitoba et le registre de l American United Network for Organ Sharing (UNOS) ont servi de complément d information lorsqu il manquait des données dans le RCITO. Les participants ont aussi examiné la norme CSA Z , «Organes pleins destinés à la transplantation», de même qu une enquête sur les pratiques actuelles des laboratoires d histocompatibilité en matière de transplantation. Les points saillants sont énumérés ci-dessous. Les dépenses annuelles d un fournisseur de soins de santé pour un patient souffrant d insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) traité par hémodialyse s élèvent à $, alors que les dépenses (après la première année) liées à une transplantation sont de $/année. L incidence et la prévalence d IRCT au Canada sont en hausse, mais la proportion de patients souffrant d IRCT traités par une transplantation a diminué au fil des ans. En effet, moins de 50 % des patients souffrant d IRCT âgés de 45 à 64 ans sont traités par une transplantation à l heure actuelle. Le taux de don d organes de donneurs décédés par million d habitants a été de 13,5 en 2003, alors qu un taux cible de 25 pour 2005 a été fixé en 1999 par le comité national de coordination pour le don et la transplantation d organes et de tissus. Dans le cas des transplantations rénales, le nombre de donneurs vivants a augmenté à un point tel qu il dépasse maintenant le nombre de donneurs décédés. 7

12 Évaluation et gestion du risque immunologique lié à la transplantation un Forum de consensus du CCDT Chez la population souffrant d IRCT, 30 % des patients inscrits sur les listes d attente ont déjà été exposés à des antigènes HLA (human leucocyte antigens) lors d une grossesse, d une transfusion ou d une transplantation antérieure, et sont donc porteurs d anticorps anti-hla préformés (c.-à-d. qu ils sont «hyperimmunisés»), ce qui peut provoquer un rejet et une perte précoce du greffon. Les patients souffrant d IRCT hyperimmunisés, bien qu ils représentent 30 % des inscriptions sur les listes d attente, reçoivent moins de 5 % des reins transplantés au Canada. Ils doivent attendre plus longtemps que les patients atteints d IRCT non hyperimmunisés, faute d échange de reins entre les provinces les bassins locaux de donneurs sont souvent trop petits pour permettre de trouver un donneur de rein acceptable pour ce groupe défavorisé. La majorité (78 %) des patients hyperimmunisés au Manitoba et 83 % des personnes hyperimmunisées en attente d une première transplantation de rein dans le registre UNOS (États-Unis) sont des femmes, car la sensibilisation se produit fréquemment pendant une grossesse. De telles iniquités d accès aux transplantations rénales existent probablement pour les femmes inscrites sur toutes les listes d attente au Canada. Malgré d excellents résultats à court terme, 7,2 % des transplantations d organes de donneurs décédés et 3,9 % des transplantations d organes prélevés chez des donneurs vivants se soldent quand même par un échec dans l année suivant l intervention, et les patients doivent retourner en dialyse. L amélioration de la survie précoce du greffon se traduirait par d importantes économies pour le système de santé. La perte précoce du greffon est souvent due à la présence d anticorps anti-hla spécifiques non détectés chez le receveur, ce qui semble indiquer que des techniques diagnostiques plus récentes et plus sensibles (par exemple, méthodes basées sur la cytofluorométrie) peuvent être utilisées pour anticiper et prévenir ces échecs. Les données à l appui d un tel concept sont tirées du programme de transplantation du Manitoba, où le taux de survie précoce du greffon est passé de 89,1 % à 98,6 % depuis l implantation de la cytofluorométrie à haute résolution en 2000 améliorant ainsi l utilisation d une ressource limitée. Compte tenu de la disponibilité de méthodes d analyse à haute résolution et de nouveaux agents thérapeutiques (par exemple, immunoglobulines intraveineuses [IVIG], thymoglobuline), quelques programmes canadiens ont établi des protocoles de désensibilisation pour faciliter le don vivant chez les patients hyperimmunisés qui auraient auparavant attendu plusieurs années avant de recevoir un rein provenant d un donneur décédé ce qui se traduit par l ajout de nouveaux donneurs. 8

13 Résumé L Université Emory (Atlanta, États-Unis) a implanté la cytofluorométrie à haute résolution pour repérer des incompatibilités HLA «acceptables» chez sa population hyperimmunisée. Grâce à cette démarche, jumelée au registre national UNOS en vue d accroître le bassin de donneurs disponibles, la proportion de transplantations rénales pratiquées chez les patients hyperimmunisés (qui représentent 30 % des inscriptions sur la liste d attente) est maintenant de 25 % à 40 % à l Université Emory les inégalités peuvent donc être corrigées. Un examen de la norme CSA Z a montré qu aucune méthode d essai minimale n est définie pour les laboratoires d histocompatibilité associés aux programmes de transplantation d organes solides. Une analyse du contexte entourant les laboratoires d histocompatibilité et les programmes de transplantation canadiens a révélé qu il existe des variations importantes au Canada quant au type et au nombre de tests réalisés. Recommandations cliniques issues du Forum de consensus du CCDT Bien qu un certain nombre de recommandations aient été formulées lors du Forum de consensus du CCDT, celles qui ont été jugées essentielles aux progrès dans le domaine des transplantations rénales, cardiaques et pulmonaires au Canada sont mentionnées ci-dessous (pour plus de détails, veuillez consulter la section 5 et l annexe 8). Les patients en attente d une greffe doivent subir un dépistage des anticorps anti-hla (classes I et II), de préférence par des techniques basées sur la cytofluorométrie. Si des anticorps anti-hla sont détectés, leur spécificité doit être déterminée, de préférence par cytofluorométrie. Une épreuve de compatibilité croisée fondée sur les lymphocytes T et les lymphocytes B du donneur doit être effectuée avant une transplantation rénale. En cas de sensibilisation connue du receveur potentiel, la cytofluorométrie doit être utilisée pour l épreuve finale de compatibilité croisée. Les participants ont convenu à l unanimité que le Canada doit établir un registre national de patients à risque élevé à l intention des patients hyperimmunisés en attente d un rein, d un cœur ou de poumons. Pour qu un centre de transplantation collabore à un registre national de patients à risque élevé, les participants ont convenu à l unanimité de la nécessité pour les laboratoires d histocompatibilité associés au centre de procéder à une mise à niveau et d adopter des techniques à haute résolution de dépistage d anticorps anti-hla (cytofluorométrie). Si les épreuves d histocompatibilité sont mises à niveau et remplacées par des techniques à haute résolution de dépistage d anticorps anti-hla (cytofluorométrie), il serait ensuite possible d envisager l instauration d un registre national d échange de reins entre des paires de donneurs/receveurs vivants lorsqu il y a incompatibilité HLA ou ABO. 9

14 Évaluation et gestion du risque immunologique lié à la transplantation un Forum de consensus du CCDT Avantages cliniques des techniques à haute résolution de dépistage d anticorps anti-hla Le consensus voulant que tous les programmes de transplantation soient soutenus par des laboratoires d histocompatibilité disposant de la cytofluorométrie à haute résolution, une fois financé et mis en œuvre, facilitera l atteinte des objectifs suivants : Optimisation de la survie précoce du greffon après la transplantation d organes solides prélevés chez des donneurs vivants et décédés. Élaboration d un registre national de patients à risque élevé dont le but sera l attribution des organes de donneurs décédés à un groupe défavorisé (qui représente 30 % des patients en attente d un rein provenant d un donneur décédé, mais qui reçoit moins de 5 % de ces reins au Canada). L atteinte des deux objectifs précédents n augmentera pas le nombre de nouveaux donneurs, mais l implantation de techniques d analyse à haute résolution (cytofluorométrie) permettra le déploiement des stratégies décrites ci-dessous et, de ce fait, l élargissement du bassin de nouveaux donneurs de reins vivants. Capacité d élaborer un registre national d échange de reins entre des paires de donneurs/receveurs vivants; et Possibilité d effectuer des transplantations plus sûres en dépit de résultats positifs à l épreuve de compatibilité croisée et grâce aux nouvelles approches thérapeutiques (par exemple, immunoglobulines intraveineuses) dans le cas de greffons rénaux provenant de donneurs vivants. Avantages économiques des techniques à haute résolution de dépistage d anticorps anti-hla Le D r Kevin McLaughlin a effectué, pour le compte du CCDT, une évaluation économique (modèle de Markov) des coûts-avantages de l implantation universelle de techniques de dépistage d anticorps anti-hla à haute résolution par cytofluorométrie. Les points suivants en sont ressortis : Les techniques à haute résolution basées sur la cytofluorométrie sont associées à un accroissement de la longévité des patients, de la longévité du greffon et du nombre d années de qualité de vie escomptée par patient, de même qu à une réduction des dépenses globales pour le système de santé. Il s agit donc d une stratégie dominante. D après une analyse de la sensibilité, le seuil de rentabilité (coûts/avantages) des techniques de dépistage d anticorps anti-hla par cytofluorométrie correspond à un taux de faux négatifs de 3 % dans le cadre d épreuves normalisées de dépistage d anticorps anti-hla généralement, le taux de faux négatifs est beaucoup plus élevé, étant de l ordre de 10 % à 15 %. Recommandations destinées aux intervenants À la lumière de l analyse du contexte, des recommandations cliniques issues d un consensus et de l évaluation économique, les recommandations suivantes sont énoncées : Les techniques à haute résolution basées sur la cytofluorométrie sont recommandées comme norme thérapeutique optimale dans tous les laboratoires d histocompatibilité associés à la transplantation d organes solides au Canada. 10

15 Résumé L implantation de la cytofluorométrie doit être financée par les provinces, par l entremise des autorités sanitaires régionales ou des centres hospitaliers. En plus des coûts initiaux, d éventuels liens budgétaires doivent être pris en considération, de telle sorte que les sommes économisées puissent être affectées à l achat du matériel nécessaire pour d autres analyses de laboratoire (c.-à-d. réduction des coûts de dialyse liée à une augmentation des coûts dans le budget d épreuves de laboratoire). Par ailleurs, le Forum de consensus du CCDT a demandé au CCDT de se charger des tâches suivantes, qui figurent sur le plan de travail du CCDT pour la période de 2005 à 2007 : Le CCDT doit examiner de près la logistique et les coûts associés à l établissement d un registre national de patients à risque élevé afin d optimiser l équité d accès aux organes provenant de donneurs décédés pour les patients hyperimmunisés. Le CCDT doit étudier à fond la possibilité d un registre national d échange de reins entre des paires de donneurs/receveurs vivants pour les patients qui ne peuvent recevoir un rein d un membre de leur famille en raison de résultats positifs à l épreuve de compatibilité croisée ou d une incompatibilité ABO. Le CCDT doit transmettre les recommandations cliniques issues du Forum au comité de transplantation de l Association canadienne de normalisation (CSA) aux fins de révision et de leur implantation éventuelle comme modification de la norme CSA Z , «Organes pleins destinés à la transplantation». 11

16 Partie I: Définition du problème 13

17 1. Questions clés et défi Le cas suivant, tiré du programme de transplantation rénale du Manitoba (présenté avec le consentement de la patiente), illustre les thèmes dominants qui ont conduit au Forum de consensus du CCDT : «Évaluation et gestion du risque immunologique lié à la transplantation». Description de cas En 1986, à l âge de 30 ans, M me X apprend qu elle est atteinte d insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) et qu elle doit être traitée par hémodialyse. Étant donné qu elle a eu des enfants et a déjà reçu une transfusion, son épreuve de dépistage des anticorps anti-hla est positive M me X est «hyperimmunisée». À cause de ces anticorps, M me X est malheureusement incompatible avec plusieurs membres de sa famille qui aimeraient lui donner un rein, comme l a montré une épreuve sérologique de compatibilité croisée (c.-à-d. que M me X est porteuse d anticorps spécifiques contre les molécules HLA des donneurs potentiels et le risque de perte immédiate du greffon par rejet aigu serait très élevé). M me X a été inscrite sur la liste d attente du Manitoba en 1986 pour la transplantation d un rein provenant d un donneur décédé. En 1988, un rein prélevé chez un donneur décédé est offert à M me X, car l épreuve sérologique de compatibilité croisée s est révélée négative. M me X a subi la transplantation, mais une réaction causée par des anticorps anti-hla a entraîné un rejet irréversible qui a nécessité une néphrectomie quatre jours plus tard. Ce type de rejet se produit seulement lorsqu un anticorps anti-hla préformé, spécifique à l antigène HLA du donneur, est présent mais n est pas décélé lors de l épreuve de compatibilité croisée avant la transplantation. M me X est demeurée sous dialyse pendant 16 ans, de 1988 à 2004, étant incompatible avec tous les autres donneurs potentiels subséquents au Manitoba elle était hyperimmunisée. À titre de comparaison, de nombreux patients inscrits sur la liste d attente d organes de donneurs décédés entre 1988 et 2004, qui n étaient pas porteurs d anticorps anti-hla, ont reçu un rein après une période de 1 à 2 ans. En octobre 2004, un rein d un donneur décédé ayant une bonne compatibilité tissulaire (HLA) avec M me X devint accessible; toutefois, l épreuve préalable de compatibilité croisée, bien que négative par des méthodes sérologiques, était encore positive par cytofluorométrie, une technique plus sensible. Comme il s agissait de sa meilleure chance de recevoir un rein, il a été décidé, après avoir obtenu son consentement éclairé, de procéder à la transplantation malgré le risque accru (épreuve de compatibilité croisée positive par cytofluorométrie). Cette fois, les médecins savaient qu elle était porteuse d anticorps dirigés contre les antigènes du donneur et lui prescrivirent un traitement préalable par des IVIG et la thymoglobuline, qui se sont révélées efficaces pour prévenir un rejet aigu du greffon en cas de résultats positifs aux épreuves de compatibilité croisée par cytofluorométrie. À ce jour, M me X n a pas subi de rejet et sa fonction rénale est excellente. Défi En raison de l amélioration importante des méthodes diagnostiques au cours des 5 dernières années, les laboratoires HLA disposent maintenant d outils plus sensibles pour déceler des anticorps anti-hla dans le sérum d un patient, pour prédire la spécificité de ces anticorps avec précision et pour évaluer le risque du patient face à un donneur potentiel. Néanmoins, même avec de tels outils, les patients hyperimmunisés comme M me X sont encore désavantagés par rapport à la plupart des autres patients à cause du nombre restreint de donneurs locaux. Le défi 15

18 Évaluation et gestion du risque immunologique lié à la transplantation un Forum de consensus du CCDT du Forum du CCDT consiste à trouver des solutions nationales pour des personnes qui, comme M me X, attendent un rein pendant des années et qui, souvent, n en reçoivent jamais. 2. Issue et équité d attribution pour le patient hyperimmunisé Pour décrire sommairement l ampleur des problèmes auxquels font face les patients lorsque des anticorps anti-hla sont décelés dans leur sérum avant une transplantation (patients «hyperimmunisés»), des résumés d un certain nombre de bases de données cliniques sont présentés ci-dessous. La transplantation rénale, pour laquelle les données sont les plus complètes et les plus probantes, est employée comme «organe modèle». Cependant, il est probable que les résultats peuvent être extrapolés aux patients en attente d une transplantation cardiaque ou pulmonaire. Ce rapport a été préparé pour le Forum du CCDT par le D r John Gill du Registre canadien des insuffisances et des transplantations d organes (RCITO), qui présente une image instantanée de l état de la transplantation rénale au Canada de même que les incidences de la «sensibilisation» sur l attribution d organes et l issue pour les receveurs. Les caractéristiques démographiques des patients canadiens en attente d une transplantation rénale inscrits sur une liste typique sont tirées d une revue de la base de données du Manitoba, car il n existe aucun registre national au Canada. Les résultats observés au Manitoba sont validés par une comparaison avec le registre UNOS (United Network for Organ Sharing), le registre national d échange d organes aux États-Unis. a. Registre canadien des insuffisances et des transplantations d organes (RCITO) Le Registre canadien des insuffisances et des transplantations d organes (RCITO) est un système d information national qui permet d enregistrer des données sur le niveau d activité et l issue de la transplantation d organes et sur les activités de dialyse rénale, d analyser ces données et de produire des rapports à ce sujet. Les données recueillies proviennent de différentes sources, dont des centres hospitaliers offrant des services de dialyse, des établissements de transplantation et des organismes provinciaux/régionaux de don d organes. Fait important, les données sont soumises au RCITO selon un processus volontaire, d où le risque de données manquantes. Le RCITO est financé par les ministères fédéral et provinciaux de la Santé, par le truchement de l Institut canadien d information sur la santé (ICIS), qui en assure la gestion. Le RCITO jouit également du soutien financier de la Fondation canadienne du rein pour l impression des rapports de données nationales. Le RCITO ne reçoit pas de données individuelles sur les patients en attente d une transplantation. Par conséquent, il ne permet pas de comparer les caractéristiques des patients atteints d insuffisance rénale chronique terminale à celles des patients inscrits sur la liste d attente. Par exemple, la proportion de nouveaux patients en dialyse inscrits sur la liste d attente pour la transplantation d un rein de donneur décédé ne peut être déterminée avec certitude. Dans le même ordre d idées, le manque de données globales sur la population en attente d une greffe rend impossible toute analyse de la transition entre l attente et la transplantation. La liste d attente du Manitoba est examinée ci-dessous afin de combler cette lacune. Le RCITO contient des données statistiques détaillées sur les receveurs d organes. Toutefois, la collecte d information reposant sur un processus volontaire, les données existantes comportent des limites sérieuses. Fait important, le pourcentage de PRA (mesure de l immunisation antérieure contre des molécules HLA étrangères) n est pas consigné pour environ 20 % des patients ayant reçu un rein entre 1998 et

19 Partie I : Définition du problème Incidence de l insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) au Canada L incidence d insuffisance rénale chronique terminale est en hausse au Canada (figure 1). Number 30,000 25,000 20,000 15,000 10,000 5, Figure 1. Patients atteints d IRCT au Canada. D après les données inscrites dans Facility Profile à la fin de l année. Données non corrigées pour les omissions d enregistrement. La hausse du nombre de cas d IRCT touche surtout les patients âgés ( 65 ans) (figure 2). Figure 2. Nouveaux patients atteints d IRCT par groupe d âge. Bien que la Société canadienne de transplantation (SCT) ait récemment défini des critères formels d admissibilité à une transplantation rénale, la proportion de nouveaux patients atteints d IRCT pouvant être considérés comme des candidats pour une transplantation ne peut être déterminée avec certitude faute de validation des données sur la comorbidité chez les nouveaux patients. Des projets sont en cours au RCITO en vue d une validation, par une démarche transversale, des facteurs de comorbidité chez les nouveaux patients atteints d IRCT. 17

20 Évaluation et gestion du risque immunologique lié à la transplantation un Forum de consensus du CCDT Chez les nouveaux patients, les transplantations préemptives (sans recours préalable à la dialyse) sont peu fréquentes. En 2002, seulement 2,5 % (125/4959) des nouveaux patients atteints d IRCT ont subi une transplantation préemptive. La fréquence des transplantations préemptives est liée à l âge. En 2002, 31 % des nouveaux patients âgés de 0 à 19 ans ont bénéficié d une transplantation préemptive, comparativement à 8 %, à 2,9 % et à 0,1 % chez les nouveaux patients âgés de 20 à 44 ans, de 45 à 64 ans et de 65 ans et plus, respectivement. Traitement de la population déjà atteinte d IRCT La proportion de patients atteints d IRCT traités par une transplantation a diminué au fil des ans. Figure 3. Distribution des patients prévalents par année et par modalité en fin d année. Cette diminution s explique en grande partie par le vieillissement de la population souffrant d IRCT. La proportion de patients atteints d IRCT traités par une transplantation est manifestement reliée à l âge des patients (figure 4). Figure 4. Modalité thérapeutique chez les patients atteints d IRCT, selon l âge, en

21 Partie I : Définition du problème Bien qu une transplantation permette encore de prolonger la survie des patients plus âgés atteints d IRCT, cette modalité est utilisée chez moins de 50 % des patients atteints d IRCT âgés de 45 à 64 ans. Liste d attente pour une transplantation Malgré l incidence croissante d IRCT, le nombre de patients en attente d une transplantation d organe n a pas connu de hausse notable depuis 2000 (figure 5). Figure 5. Nombre de transplantations et de patients inscrits sur la liste d attente; 73 % de ces patients sont en attente d une transplantation rénale. On ne sait pas exactement pourquoi le nombre d inscriptions sur les listes d attente est demeuré inchangé. Il est possible que la réalité des longues périodes d attente ait des répercussions négatives sur les pratiques en matière d orientation pour une transplantation. Il existe une énorme variabilité entre les provinces pour ce qui est du nombre de patients inscrits sur la liste d attente et des périodes médianes d attente d une transplantation (figure 6). Les raisons suivantes, bien qu incertaines, pourraient expliquer ces variations régionales : transmission incomplète au RCITO des candidats inscrits sur la liste d attente, différences régionales en matière d orientation pour une transplantation et différences régionales entre les taux de transplantation. Malheureusement, ces problèmes ne peuvent être résolus à partir des données existantes sur la population en attente d une greffe. Délai median (en jours) Figure 6. Périodes médianes d attente (jours) d une transplantation rénale par province en

22 Évaluation et gestion du risque immunologique lié à la transplantation un Forum de consensus du CCDT Le manque de données sur la population en attente d une greffe empêche aussi de determiner la sensibilisation (pourcentage de PRA), le typage HLA et la prévalence d événements sensibilisants chez ces patients au Canada. À l heure actuelle, le typage HLA et le le dosage des PRA ne sont disponibles que pour les tranplantés. Pour combler cette lacune, une analyse de la liste d attente du Manitoba est fournie ci-dessous. Acitivité dans le domaine de la transplantation au Canada Le nombre total de transplantations pratiquées est resté constant depuis les dernières années. Malgré un taux moindre de transplantations d organes de donneurs décédés, le nombre de transplantations rénales effectuées s est maintenu en raison de l élargissement du bassin de donneurs vivants. Fait à souligner, les plus fortes hausses de transplantations d organes de donneurs vivants ont été enregistrées dans les régions où le nombre de donneurs décédés a été le plus faible. De plus, au cours des dernières années, le nombre de donneurs de rein vivants dépassait celui des donneurs décédés même si, à l heure actuelle, il a toutefois atteint un plateau. Néanmoins, le recours à des donneurs vivants demeure l une des stratégies les plus prometteuses pour répondre aux besoins grandissants en matière de transplantation. Les approches novatrices permettant la transplantation d organes de donneurs vivants chez des patients hyperimmunisés et des patients ayant une incompatibilité ABO avec leurs donneurs ne sont pas utilisées en ce moment, mais pourraient constituer des stratégies importantes pour accroître le nombre de transplantations d organes de donneurs vivants dans les années à venir (par exemple, registre national d échange de reins entre des paires de donneurs-receveurs vivants). Figure 7. Distribution des transplantations rénales par type de donneur. (DVNA = donneur vivant non apparenté; DVA = donneur vivant apparenté; DD = donneur décédé). Remarque : Nombre de DD = nombre de transplantations d organes de DD/2 (en 2003, le nombre réel de donneurs décédés a été d environ 650/2 ou 325, car on prélève habituellement les deux reins d un donneur décédé). 20

23 Partie I : Définition du problème Sensibilisation (% de PRA) : Incidences sur la période d attente et l issue de la transplantation La prévalence de patients hyperimmunisés en attente d une transplantation au Canada ne peut être déterminée à partir des données du RCITO. Selon les renseignements recueillis aux États-Unis et au Manitoba (voir ci-dessous), les patients hyperimmunisés ayant un pourcentage de PRA supérieur à 20 % représentent quelque 23 à 30 % de la population inscrite sur les listes d attente. Le fait que très peu de patients hyperimmunisés bénéficient d une transplantation (ces patients comptent pour moins de 5 % de tous les receveurs d organes) indique que l hyperimmunisation est un obstacle majeur à une transplantation au Canada PRA de PRA 0 à % % PRA de PRA 20 à 20-79% % PRA de PRA 80 % 80% % 50% 100% Figure 8. Pourcentage de PRA inférieur à 20 % chez 95 % des tranplantés rénaux. Un pourcentage élevé de PRA réduit de toute évidence la survie du greffon (figure 9). Bien que l issue à court terme soit excellente après un an, 7,2 % des transplantations de reins de donneurs décédés et 3,9 % de reins de donneurs vivants se soldent par un échec pendant la première année suivant l intervention (lorsque le décès n est pas considéré comme une cause de perte du greffon). Le rejet aigu représente 20 % des échecs observés au cours de la première année suivant la transplantation, et 40 % de ces échecs surviennent chez des receveurs dont le pourcentage de PRA est supérieur à 20 %. En résumé, des solutions nationales s imposent afin d améliorer l issue à court terme de la transplantation, en particulier dans le groupe de patients hyperimmunisés. 21

24 Évaluation et gestion du risque immunologique lié à la transplantation un Forum de consensus du CCDT PRA 0-19% PRA 20-79% PRA 80% PRA de 0 à 19 % PRA de 20 à 79 % PRA de 80% Figure 9. Survie de greffons provenant de donneurs décédés, selon le pourcentage de PRA. Axe des X = nombre d années après la transplantation. Axe des Y = proportion de patients sans manifestation. Échec de la transplantation L échec d une transplantation est maintenant la cinquième cause de recours à la dialyse au Canada. En 1998, 6 % de tous les nouveaux patients dialysés étaient des receveurs de rein qui devaient reprendre la dialyse après l échec d une transplantation. Ces patients traités par dialyse après l échec d une transplantation ont une survie limitée et peu d entre eux bénéficient d une deuxième transplantation. On ne sait pas exactement combien de patients sont considérés pour une deuxième transplantation après l échec d une première. Bon nombre de ces patients sont exclus parce qu ils sont hyperimmunisés, alors que d autres doivent attendre longtemps avant de recevoir un deuxième rein (figure 10). Figure 10. Période d attente pour une deuxième transplantation, selon le pourcentage de PRA. 22

25 Partie I : Définition du problème Limites de la base de données du RCITO Les données étant recueillies de façon rétrospective et l accent étant mis sur l issue après la transplantation dans le RCITO, il est difficile de tirer des conclusions quant aux occasions d améliorer l accès aux transplantations. Pour assurer l équité et mettre en œuvre des stratégies en vue d accroître le nombre de transplantations, des données plus exhaustives sur les nouveaux patients atteints d IRCT et sur la population des listes d attente sont nécessaires, notamment les caractéristiques démographiques, la comorbidité, le degré de sensibilisation et le typage HLA. Malgré ces limites, les données existantes du RCITO jettent un éclairage unique sur la situation actuelle dans le domaine de la transplantation au Canada et laissent croire que l adoption à grande échelle de méthodes de surveillance immunologique de pointe permettra d améliorer tant l accès à une transplantation que l issue après la greffe. b. Liste d attente du Manitoba En décembre 2004, la liste du Manitoba comptait 168 patients en attente d un organe de donneur décédé pour une première ou une deuxième transplantation rénale (tableau 1). Pourcentage de PRA actuel 0-19 % % % % sur la liste d attente 71 % 18 % 11 % Nombre de patients Période moyenne d attente (années) 2,7 ± 1,9 5,0 ± 4,1 7,8 ± 5,6 Tableau 1. Période d attente d un organe de donneur décédé au Manitoba en fonction du pourcentage de PRA pour les patients inscrits pour une première ou une deuxième transplantation rénale Parmi ces patients souffrant d IRCT, 29 % sont hyperimmunisés à des molécules HLA étrangères (c.-à-d. PRA 20 %), ce qui concorde avec de longues périodes d attente. En fait, certains patients ayant un pourcentage de PRA supérieur à 80 % ont attendu jusqu à 20 ans et ce, même si l analyse n est limitée qu aux patients en attente d une première transplantation (tableau 2). Pourcentage de PRA actuel 0-19 % % % % en attente d une première transplantation (n = 130) 81 % 12 % 7 % Période moyenne d attente (années) 2,6 ± 1,7 3,6 ± 3,4 7,8 ± 6,0 Tableau 2. Période d attente d un organe de donneur décédé en fonction du pourcentage de PRA chez les patients inscrits pour une première transplantation. 23

26 Évaluation et gestion du risque immunologique lié à la transplantation un Forum de consensus du CCDT Fait intéressant, alors que les patients ayant un pourcentage de PRA d au moins 20 % et étant en attente d une première transplantation rénale représentaient 19 % des inscriptions sur la liste d attente du Manitoba pour la période de 1992 à 2004, ils n ont reçu que 2,5 % des reins provenant de donneurs décédés, ce qui corrobore parfaitement les données pour le reste du Canada, où moins de 5 % des transplantations sont effectuées chez des patients dont le pourcentage de PRA est égal ou supérieur à 20 %. En fait, les patients ayant un pourcentage de PRA d au moins 80 % représentent 7 % des inscriptions sur la liste d attente du Manitoba pour une première transplantation, mais ne reçoivent en moyenne que 0,5 % des reins de donneurs décédés attribués pour une première transplantation (tableau 3). Il ne fait aucun doute qu un pourcentage de PRA égal ou supérieur à 20 % constitue non seulement un obstacle sur le plan de la période d attente, mais est aussi fortement lié à un accès restreint aux reins prélevés chez des donneurs décédés. Pourcentage de PRA actuel 0-19 % % % Proportion de premières transplantations (n = 237) 97,5 % 2 % 0,5 % Tableau 3. Attribution d un rein en vue d une première transplantation selon le pourcentage de PRA au moment de la transplantation. Fait particulièrement important, si l on examine la composition de la population de patients du Manitoba en ce qui a trait au sexe, il ressort que 78 % des patients en attente d une première transplantation ayant un pourcentage de PRA de 80 % ou plus sont des femmes (tableau 4). % de PRA actuel (AHG-CDC) 0-19 % % % Proportion en attente d une première transplantation 81 % 12 % 7 % Hommes : femmes (%) (56 : 43) 63 : : : 78 Tableau Proportion 4. Répartition de premières par sexe des patients en attente d un organe de donneur décédé avant une 97,5 % 2 % 0,5 % première transplantations transplantation. 24