Transplantation de cellules souches du sang

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1 Transplantation de cellules souches du sang Rapport d Immersion en communauté NICOLAS BRANDT-DIT-GRIEURIN DAMIEN POLET PHILIPPE REYMOND EHTESHAM SHAMSHER Sous la supervision de : Mme L. Soguel Prof. C. Bouchardy juin 2013

2 Table des matières INTRODUCTION OBJECTIF DU TRAVAIL METHODE HISTORIQUE DE LA TRANSPLANTATION DE CELLULES SOUCHES HEMATOPOÏETIQUES LES DEBUTS LES PREMIERS ESSAIS CHEZ L HOMME DATES MARQUANTES DANS LE DEVELOPPEMENT DE LA TRANSPLANTATION DE CSH PHYSIOLOGIE DE LA MOELLE OSSEUSE ET DU SANG MOELLE OSSEUSE HEMATOPOÏESE SANG PATHOLOGIES DE LA MOELLE OSSEUSE ET DES ORGANES LYMPHOÏDES SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES LEUCEMIES LYMPHOMES COMPATIBILITE POUR LA GREFFE DE CELLULE SOUCHE HEMATOPOÏETIQUE GROUPE SANGUIN MHC (HLA) MHC INDICATIONS POUR L ALLOGREFFE TECHNIQUES DE LA GREFFE TECHNIQUE DE RÉCOLTE ET FILTRATION THÉRAPIES FUTURES POUR SOIGNER LES PATIENTS BANQUES DE DONNEES QUELQUES CHIFFRES CLÉS (SELON SBSC) VÉCU D UNE PERSONNE DONNEUSE LES COÛTS COÛTS GLOBAUX COÛTS POUR LE DONNEUR COÛTS POUR L ASSOCIATION SUISSE DES CELLULES SOUCHES DU SANG (SBSC) COUTS INDIRECTS LE SERVICE DE TRANSPLANTATION DE MOELLE A GENEVE LE PARCOURS DU PATIENT AVANT LA GREFFE

3 LE MOMENT DU DIAGNOSTIC APRES AVOIR TROUVE UN DONNEUR COMPATIBLE : L INFO- GREFFE BILANS PRE- GREFFE PERIODE HOSPITALIERE (LA TRANSPLANTATION) APRES LA GREFFE SONDAGE ET DISCUSSION SUR LE DON DE CELLULES SOUCHES DU SANG CONCLUSIONS REMERCIEMENTS BIBLIOGRAPHIE

4 Introduction «On transmet son sang, on ne transmet pas son génie.» François René de Chateaubriand Derrière chaque maladie, chaque notion médicale, il y a le patient. C est lui qui attend, pour qui la théorie importe peu pourvu qu elle apporte l espoir d une guérison. C est après un module d études de quatre semaines sur le système immunitaire que nous nous sommes penchés sur le choix du sujet d immersion en communauté. La transplantation de cellules souches du sang s est imposée rapidement comme un projet idéal puisque faisant intervenir une multitude d intervenants autour du patient greffé. Après avoir étudié le côté théorique de l immunologie dans le cadre des greffes, nous étions intrigués par la face humaine du problème. Nous nous sommes donc attelés à une démarche volontairement humaine et communautaire : les notions médicales et scientifiques ont été réduites au strict minimum et plutôt sous forme de rappel. Le lecteur pourra donc partager avec nous des tranches de vies d un malade en attente de greffe, un entretien d une donneuse, d un physiothérapeute, d un psychiatre, d une diététicienne, d un greffé sauvé d une leucémie depuis dix mois. Ce sont eux le centre de gravité de ce travail. D après les données des registres du cancer publiées récemment par l office fédéral de la statistique, en Suisse, environ 900 personnes, soit 500 hommes et 400 femmes, sont atteintes de leucémies chaque année. Les leucémies représentent environ 3% des cancers. Dans notre pays, environ 500 personnes décèdent par an de leucémies. Elles sont responsables de 3% de la mortalité par cancer dans les deux sexes. Le pronostic des leucémies dépend de l âge de l atteinte et du type de la maladie. Certains types ont un pronostic très favorable, d autres moins. La fréquence de ce cancer tend à diminuer en Suisse. La baisse du nombre de leucémies est accompagnée d une augmentation de certains types de lymphome. La baisse est probablement liée plutôt au changement de la classification de ces maladies. La fréquence de ce cancer tend à diminuer en Suisse. La baisse du nombre de leucémies est accompagnée d une augmentation de certains types de lymphome. La baisse est probablement liée plutôt au changement de la classification de ces maladies qu à une augmentation de l exposition aux facteurs de risque. Pour certain type de leucémies, on observe une baisse de la mortalité qui est le plus probablement liée aux progrès thérapeutiques et notamment aux greffes de moelle. Depuis 1969 et la première greffe de moelle chez l homme, c est une démarche thérapeutique qui ne cesse d évoluer. Les progrès phénoménaux ont permis de réduire sa mortalité à environ 5%. Plus que jamais un domaine de recherche en plein développement, la transplantation de cellules souches du sang permet chaque année la guérison de milliers de patients atteints de maladies malignes, immunitaires ou métaboliques. Ceci grâce à tous les chercheurs qui, depuis plus de cinquante ans, ont développé les méthodes que l on connaît aujourd'hui. En quelque sorte et pour contredire Châteaubriand, ils nous ont transmis leur génie. 4

5 Objectif du travail L objectif de ce travail est de mieux connaitre l impact de la greffe de cellules souches hématopoïétique dans la communauté notamment sur les personnes concernées en tant que professionnel- le- s ou patient- e- s. Ce travail, outre l expérience qu il nous aura apporté, devrait devenir modestement un outil de dialogue entre les personnes concernées afin de pourvoir mieux intégrer dans notre système de soins l expertise du vécu des patient- e- s et de leurs proches. 5

6 Méthode Apres avoir tracé le cheminement thérapeutique des patient- e- s et les différentes implications médicales et non médicales associées à la greffe de cellules souche, nous avons identifié les intervenants clés à contacter afin de donner à ce travail une dimension communautaire. Les personnes contactées Nous nous sommes intéressés au vécu du patient et de son entourage, au rôle du corps soignant au sens large et au point de vue des individus sur le don de cellules souches du sang. Pour ce faire, nous avons pu rencontrer le personnel de l unité des HUG en charge de la greffe de moelle allogénique pour toute la Suisse romande et nous immerger dans ce service, en partageant le vécu des médecins et infirmières, en assistant aux réunions de l équipe et aux visites médicales de chaque patient de l unité. Nous avons également pu assister à l «info- greffe» qui est la première consultation du patient pris en charge par cette unité aux HUG. Pour souligner et décrire le rôle important de l aspect pluri disciplinaire de la prise en charge des patient- e- s de cette unité, nous avons aussi interrogé la diététicienne responsable, un des psychiatres répondant et un physiothérapeute. Afin de mieux percevoir le vécu d un patient après la greffe et l impact sur sa vie au quotidien, nous avons eu la chance de rencontrer un patient à son domicile avec son entourage proche. Ce patient, greffé depuis environ une année, avait franchi chacune des étapes de la greffe et possédait ainsi un vécu global de cette lourde procédure. Il nous semblait également intéressant de pouvoir percevoir le vécu du donneur, un autre intervenant incontournable dans ce type de greffe. Nous avons eu la chance de rencontrer une donneuse lors de son prélèvement de cellules souches au centre de transfusion des HUG. Pour illustrer et mieux comprendre le point de vue des individus sur le don de cellules souches du sang nous avons réalisé un sondage parmi nos connaissances. Nous avons contacté 107 personnes et le taux de réponse a été de 100% Pour pouvoir relever les coûts qu une telle prise en charge nécessite, nous avons eu une brève interview avec une assurance maladie. Questionnaires Afin de préparer nos entretiens des questionnaires d entretien ont été établis. De même un questionnaire spécifique a été établi pour récolter le point de vue des individus «tout public» 6

7 Sélection du sujet Nous nous sommes limités aux allogreffes en mettant volontairement de côté les autogreffes et les greffes de cordon. Nous avons décidé de focaliser notre travail sur les patient- e- s adultes et ceci pour deux raisons principales. La première était que nous avions eu la chance d avoir un entretien très riche avec un patient adulte et la seconde résidait dans le fait que la problématique chez l enfant aurait nécessité un travail d immersion en communauté à part entière et que ce sujet allait être traité par un autre groupe d étudiants en immersion. Toutefois, nous avons voulu effectuer une visite au bloc de pédiatrie afin de mieux se rendre compte de l environnement et de l impact particulier de la prise en charge de ce type de greffe chez des enfants et leurs parents. Les informations recueillies quant à la prise en charge de patients pédiatriques ne seront retranscrites que très brièvement dans ce travail. Revue de la littérature Nous avons revu brièvement l historique de la greffe et les données de la littérature portant sur les pathologies à l origine des indications des greffes effectuées chez les personnes humaines. 7

8 Historique de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques Les débuts Les premiers travaux sur la transplantation de cellules souches du sang sont liés de façon dramatique à la deuxième guerre mondiale. C est à ce moment- là, en observant les personnes exposées aux radiations nucléaires, que l on réalise que la moelle irradiée entraîne la mort des patients. On consacre alors les premiers efforts de recherche dans la protection contre les rayons et c est en 1949 que Jacobson montre que des souris exposées à une dose létale de radiation survivent si leur rate est protégée par une feuille de plomb. Lorenz démontre en 1951 et chez l animal la réversibilité des effets radioactifs par la transfusion de cellules spléniques saines 1. C est Barnes qui rapporte pour la première fois le traitement d une souris atteinte de leucémie murine par une irradiation supra létale suivie par une transplantation de moelle allogénique. Les premiers essais chez l homme Le premier patient transplanté d une moelle allogénique est rapporté par Mathé en Finalement, le patient mourra des suites de complications probablement liées à la maladie greffe contre hôte (GVHD). Il faut attendre la description des antigènes HLA par Dausset et van Rood pour permettre le succès d une transplantation de moelle allogénique chez l homme. Se basant sur ses travaux sur les chiens, Thomas réussit en 1969 la première transplantation de moelle d un donneur apparenté pour traiter une leucémie. En 1977, il décrit une telle thérapie entre individus non apparentés, ce qui ouvre la voie aux banques de données nationales de donneurs 1. Dates marquantes dans le développement de la transplantation de CSH (Modifié de Appelbaum 2002) 1949 Expériences de protection de la rate par Jacobson 1951 Transfusion de cellules saines de rate de souris irradiées pour contrer les effets de la radiation 1956 Démonstration de traitement de la leucémie murine par irradiation/transplantation 1962 Première transplantation allogénique réussie chez le chien 1968 Description du système HLA 1969 Thomas réussit la première transplantation allogénique thérapeutique chez un donneur HLA- identique apparenté 1977 Première application thérapeutique par Thomas d une transplantation allogénique entre individus non apparentés 8

9 Physiologie de la moelle osseuse et du sang Moelle osseuse La moelle osseuse est une structure à l intérieur des os responsable de l hématopoïèse, la formation des diverses lignées des cellules sanguines (érythrocytes, leucocytes, thrombocytes). Durant la vie fœtale, cette fonction est initialement réalisée par le sac vitellin, puis par le foie et la rate, puis finalement à partir du 7 ème mois par la moelle osseuse 2. La moelle osseuse se compose de deux compartiments : le compartiment médullaire de soutien, composé notamment de fibroblastes et le compartiment cellulaire hématopoïétique, très vascularisé, contenant notamment les cellules souches hématopoïétiques. Chez l adulte, la moelle osseuse représente environ un volume de 1.7 L et contient cellules hématopoïétiques 2. On peut encore distinguer deux types de moelle osseuse : celle rouge, lieu de l hématopoïèse, et celle jaune, principalement composée de tissu adipeux. Chez l enfant, la moelle est presque entièrement rouge. Chez l adulte, elle persiste dans le crâne, la clavicule, les vertèbres, côtes, sternum, pelvis et dans les métaphyses des os longs 2. Les diaphyses des os longs des adultes sont principalement remplies de moelle jaune. Cette dernière peut redevenir rouge en cas de besoin accru d hématopoïèse (hémorragie, par exemple). Dans certains cas pathologiques où la moelle osseuse n est plus correctement fonctionnelle (syndrome myélodysplasique, par exemple), l hématopoïèse peut être de nouveau réalisée par le foie et la rate (hématopoïèse extra- médullaire). Exemple d histologie de la moelle, principalement La lignée érythroïde ( angers.fr) 9

10 Hématopoïèse La clef de l hématopoïèse réside dans les cellules souches hématopoïétiques (CSH). Elles ont la capacité de s auto- renouveler ainsi que de se différencier dans les diverses lignées sanguines, et ce durant toute la vie. Il en existe environ 10 6 à 10 7 cellules, soit 0.05% des cellules hématopoïétiques 2. On peut les reconnaitre grâce à des marqueurs de surface, comme c- kit. Un autre marqueur important, CD34 est présent sur les CSH ainsi que sur certains progéniteurs 3. C est le marqueur utilisé en clinique pour identifier et isoler les CSH, notamment durant la greffe de cellule souche hématopoïétique (HSCT). Les CSH donneront ensuite origine à deux lignées souches : celle lymphoïde et celle myéloïde. La lignée lymphoïde aboutie principalement à 3 types cellulaires : les lymphocytes T, les lymphocytes B et les cellules NK. La lignée myéloïde donnera : érythrocytes, mégacaryocytes (dont les fragments sont les plaquettes), et lignée granulocyte- monocyte qui donnera d un côté les neutrophiles, basophiles et éosinophiles, et de l autre les macrophages. Le type et la quantité de cellules formées sont sous contrôle des facteurs de croissance hématopoïétique. Par exemple : - Erythropoïétine, synthétisée par le rein, stimule la formation d érythrocytes - Thrombopoïétine, synthétisée par le rein et le foie, stimule la formation de thrombocytes - IL- 7, stimule la formation de lymphocytes ; IL- 2 induit ensuite vers la voie T ; IL- 6 vers la voie B - les CSF, qui stimulent la formation des différentes lignées granulocytaires et monocytaires. G- CSF est administré, par exemple, lors du prélèvement de CSH chez le donneur pour stimuler le passage des CSH de la moelle vers le sang périphérique 4. Schéma de l hématopoièse ( 10

11 Sang Le sang est un mélange de cellules et de plasma. Les cellules, dont le sang est principalement composé, sont : - les érythrocytes, cellules biconcaves sans noyau, qui transportent l oxygène (et du CO 2 ) grâce à l hémoglobine. Ils représentent la très grande majorité des cellules sanguines, avec une concentration de 5M/mm 3 de sang 5 et vivent environ 120J. 250G nouveaux érythrocytes sont produits par la moelle chaque jour 5. Le pourcentage de volume du sang occupé par les érythrocytes s appelle l hématocrite et représente environ 42 à 47% 2. - Les thrombocytes, essentiels à la formation de caillot sanguins. Leur concentration est de 250K/mm 3 de sang. Ce sont des fragments cytoplasmiques de mégacaryocyte et ne possèdent également pas de noyau. - les leucocytes, cellules du système immunitaire. Leur concentration totale est d environ 7K/mm 3. Il en existe de nombreux types cellulaires différents : Dans les granulocytes : - les neutrophiles : représentent entre 50 et 70% des leucocytes totaux 5. Ils sont surtout impliqués au début de la réponse immune, durant la réponse inflammatoire, et leur fonction principale est la phagocytose des bactéries. Ils vivent environ 6 à 7h dans le sang 2. - les éosinophiles : 1 à 4% des leucocytes 5. Ont surtout une action antiparasitaire et ont un rôle dans l allergie. - les basophiles : 0.1 à 0.3% 5. Ils ont un rôle dans la réponse inflammatoire et dans les allergies. Dans les agranulocytes : - les monocytes : 2-8% 5. Ils circulent dans le sang pendant 12 à 100 heures puis migrent dans les tissus pour se différencier en macrophages. Ils sont impliqués dans de nombreux processus tels que : phagocytose, amplification de la réponse immune via la production de cytokines, activation des lymphocytes par présentation d antigène, fibrose. - les lymphocytes : 20-40% 5. Il en existe 3 types principaux : - les lymphocytes B : se différencient d abord dans la moelle, puis dans les ganglions lymphatiques après activation. Ils sont impliqués dans la formation d anticorps (plasmocytes) et peuvent vivre potentiellement des années (cellule B mémoire) - les lymphocytes T : se distinguent en deux types principaux : CD4 (impliqués dans de nombreuses fonctions, comme la modulation de la réponse immune, la formation d anticorps ou le relâchement de cytokines) et CD8 (cytotoxiques, impliqués entre autre dans la réponse antivirale et anti- tumorale). Ils commencent leur maturation dans le thymus, et c est à ce moment qu ils sont éduqués à ne pas réagir contre les éléments du soi. - cellules NK : impliquées dans la réponse antivirale et anti- tumorale Des cellules typiquement présentent dans les tissus : 11

12 - les cellules dendritiques peuvent migrer dans les ganglions lymphatiques après avoir capturé un antigène et sont les plus puissants activateurs (par présentation d antigène) des lymphocytes. - les mastocytes : on les trouve dans les tissus et sont impliqués notamment dans l initiation de la réponse inflammatoire par le relâchement d histamine. Sont impliqués dans l allergie Pathologies de la moelle osseuse et des organes lymphoïdes Syndromes myélodysplasiques Généralités Les syndromes myélodysplasiques (SMD) comportent différentes maladies hématologiques qui ont en commun une atteinte clonale des HSC 6 et de la lignée myéloïde. L hématopoïèse ne se fait plus correctement (dysplasie médullaire) et résulte en une cytopénie sanguine. L incidence est de 5/100'000 habitants par an, l âge médian du diagnostic est 70 ans et est rare avant 50 ans. On ne connait pas l origine de la majorité des cas, le reste peut être consécutif à l exposition à des agents toxiques (radiation, chimiothérapie) ou en relation à une maladie génétique (comme trisomie 21) 6. Une des complications majeures des syndromes myélodysplasiques est le risque d évolution en leucémie myéloïde aigue (LMA). Les différents types de SMD sont classés par l OMS (entre autres) en fonction du type de lignées affectées, de la proportion de blastes et de leur aspect, dans le sang et dans la moelle. Ceux- ci ont des risques de complications différents. On y trouve par exemple : l anémie réfractaire, sans blastes dans le sang ; les anémies réfractaires avec excès de blastes (AREB- 1, AREB- 2), avec blastes dans le sang ; ou le SMD avec délétion isolée du chromosome 5 (5q- ), avec peu de passage en LMA. Pathogénèse Une mutation initiale de HSC cause une altération du cycle cellulaire et résulte en une expansion clonale. Ceci résultera en une perturbation du tissu conjonctif de soutien et une altération de cytokines qui causera une hématopoïèse inefficace et une augmentation de l apoptose cellulaire 7. On assiste également à des troubles de la maturation de cellules mutées, ce qui engendre une blastose médullaire. Au- delà de 20% de blastes dans la moelle (ou dans le sang), on assiste à une LMA. Ceci survient après acquisition de mutations supplémentaires. Symptômes et signes Asymptomatique ou peu spécifique et sont liés à la cytopénie périphérique : anémie (fatigue, essoufflement), neutropénie (augmentation du risque d infection), thrombopénie (ecchymoses, saignements de nez). 12

13 Diagnostic Souvent diagnostiqué par hasard suite à un bilan sanguin ou suite aux symptômes dus à la cytopénie. Pour poser le diagnostic et définir le pronostic (grâce à la détermination du sous- type entre autres), il faut pratiquer un bilan sanguin approprié, une biopsie de moelle et une analyse cytogénétique et moléculaire. D autres examens peuvent également être recommandés pour permettre un choix thérapeutique approprié (dosage de ferritine pour l administration de chélateur du fer, par exemple). Pronostic Pour déterminer le pronostic, on utilise un système de score. Il en existe différents (comme IPSS OU WPSS) qui prennent en compte des paramètres tels que le degré de cytopénie, le caryotype ou le % de blastes pour déterminer dans quel groupe de risque le patient se situe et estimer sa durée de survie ainsi que le traitement de choix. Dans le système WPSS un risque intermédiaire correspond à une survie moyenne de 48 mois, un risque très élevé à 9 mois, un risque très bas à 141 mois 6. D autres comorbidités, comme les maladies cardiaques, sont également prisent en compte pour le choix du traitement (notamment pour l éligibilité à la greffe). Traitements La première forme de traitement est symptomatique. Pour compenser l anémie, on peut administrer de l EPO ou faire des transfusions. Pour compenser la neutropénie, donner des antibiotiques ou prescrire du G- CSF. Pour compenser la thrombopénie, on peut transfuser des plaquettes, mais il faut faire attention au risque d immunisation contre. Une conséquence des transfusions sanguines peut être une surcharge de fer et une sidérose (déposition de fer dans les tissus), un chélateur du fer peut ainsi être préscrit 6. Le traitement curatif de choix est l allogreffe de moelle et est indiqué lorsque l âge, l état du patient, et la sévérité de la maladie sont appropriés. L intensité de la chimiothérapie avant la greffe dépend du type de SMD. Les SMD sont une des indications principales de HSCT. Il existe également d autres traitements, comme les agents hypométhylants, qui permettent de réduire le risque de complication en LMA 6, ou le lénalidomide, utile pour le traitement du SMD 5q-. Leucémies Généralités Les leucémies sont un groupe de cancers hématopoïétiques affectant principalement la moelle osseuse. Une des caractéristiques typique des leucémies est l augmentation de cellules hématopoïétiques immatures (blastes) dans le sang et dans la moelle. Elles sont typiquement subdivisées en différentes catégories : aigue (évolution rapide, symptômes importants) ou chronique (progressent lentement, apparaissent rarement avant 30 ans, peu 13

14 chez les enfants) ; et en fonction de la lignée, lymphoïde ou myéloïde. Les versions aigue ou chronique sont des maladies différentes, pas simplement la même avec une durée d évolution différente. Il existe encore d autres subdivisions (classification OMS). - Leucémie myéloïde aigue (LMA) : incidence de 3.5/ /an. Le risque augmente avec l âge. L âge moyen de diagnostic est de 67 ans 8. - Leucémie lymphoïde aigue (LLA) : Affecte principalement l enfant et le jeune adulte. - Leucémie myéloïde chronique (LMC) : incidence de 1.5/ /an. L incidence croit rapidement après 40 ans 8. - Leucémie lymphoïde chronique (LLC) : l âge moyen du diagnostic est de 60 ans 9. Il s agit de la leucémie adulte la plus fréquente 9. Pathogénèse - LMA : Des mutations acquises dans des gènes ayant un rôle dans la différentiation de la lignée myéloïde sont impliquées dans le développement d une LMA (mutation dans CBF ou dans la voie des tyrosine- kinases, par exemple). Un facteur de risque important est l exposition à une chimiothérapie (notamment les agents alkylants) ou à une radiothérapie ainsi que la pré- existence d un syndrome myélodysplasique. On assiste à une prolifération excessive de blastes et leur passage dans le sang. Cette prolifération se fait au détriment des formes matures, et on assiste ainsi à une baisse des érythrocytes, de leucocytes et des thrombocytes. La LMA progresse très rapidement, avec des symptômes majeurs pouvant apparaître en quelques semaines 9. - LLA : la majorité (90% 9 ) est associée à des anomalies chromosomiques. La pathogénèse est ensuite similaire à la LMA, mais affectant principalement la lignée lymphocytaire. - LMC : 90% des cas de LMC sont liés au chromosome philadelphie 10. Il s agit du nom du chromosome 22 après translocation réciproque 9:22. Ceci se produit après la naissance et n est pas transmissible ou congénitale 10. Il en résulte une protéine chimérique, BCR- ABL. ABL est une tyrosine- kinase impliqué dans la prolifération cellulaire qui n est maintenant plus régulé et actif constitutivement. Ceci résulte en une augmentation des précurseurs myéloïde ainsi que de granulocytes matures et immatures. Le degré de maturation étant plus élevé dans les maladies chroniques, les symptômes sont moins sévères et prennent des mois ou des années à se manifester. Cette maladie, lorsque non traitée, se transforme en moyenne en 4 ans en leucémie aigue 8. - LLC : Rarement le résultat de translocation. Il est plus souvent lié à une délétion au niveau du chromosome 13 où se situent des gènes qui régulent des gènes suppresseurs de tumeur ou une trisomie On pense que les cellules impliquées seraient des lymphocytes B mémoire ou des cellules B naïves. Les transformations en forme plus agressives sont rares (<10% 2 ). Signes et symptômes - LMA : suite à la cytopénie, on a une fatigue et un essoufflement (baisse d oxygène), des infections (notamment opportunistes), des problèmes de coagulation (saignement de nez, ou gencives qui saignent lors de brossage de dents, par exemple). On peut également observer des agrandissements d organes infiltrés (splénomégalie, hépatomégalie, adénopathie) 14

15 Immersion en communauté LLA : similaire à LMA. On peut cependant aussi assister à des manifestations neurologiques à cause de l infiltration méningée telle que des céphalées, des vomissements ou des paralysies beaucoup plus fréquemment que dans la LMA9. - LMC : Asymptomatique ou peu de symptômes. On assiste généralement à une fatigue, une perte de foie et une splénomégalie. On peut occasionnellement voir des infections, des thromboses ou des saignements. - LLC : Asymptomatique ou peu de symptômes. Fatigue, perte de poids, hépato/splénomégalie, adénopathie. Diagnostic - LMA : il se fait par hémogramme et biopsie médullaire avec analyse histologique, cytogénétique et moléculaire. On doit noter la présence d au moins 20% de blastes myéloïdes dans la moelle (en dessous, on reste encore dans un SMD) ainsi qu une baisse des autres types cellulaires hématopoïétiques. - LLA : même procédure que LMA. On doit noter une augmentation de lymphoblastes médullaires. - LMC : Souvent diagnostiquée de façon fortuite lors d un examen sanguin. La procédure est similaire aux autres leucémies. On doit noter la présence de blastes dans le sang, mais moins de 5%8. Entre 5 et 20%, il s agit de la période d accélération de la maladie, au- delà de 20%, il s agit d une LMA. L analyse cytogénétique permet de mettre en évidence le chromosome Philadelphie. - LLC : Même procédure. On doit noter une lymphocytose sanguine et une infiltration de la moelle. L analyse génétique peut révéler l anomalie sur le chromosome 13 ou une trisomie 12. Leucémie myéloïde aigue : sang, frottis et biopsie de moëlle ( Pronostic - LMA : elle est difficile à traiter. 60% en rémission complète après chimiothérapie9 mais seulement 15%- 30% ne récidivent pas dans les 5 ans9. Le pronostic dépend de la sous- catégorie. Celles associés à une translocation chromosomique ont un meilleur pronostic que celles se développant suite à un SMD ou à une chimiothérapie. Ces deux dernières doivent typiquement être traitées par HSCT. Transplantation de cellules souches du sang 15

16 - LLA : Meilleur chez l enfant que l adulte après traitement (90% vs 50% de survie à long terme sans maladie 8 ) - LMC : Avant le développement de l imatinib, la médiane de survie était de 4 ans, dont 10% décédé la première année. Depuis l imatinib, 95% des patients sont en rémission complète et seulement 3% évoluent vers une poussée blastique (leucémie aigüe). Une résistance peut se développer et une récidive apparaître. - LLC : La moyenne de survie est supérieure à 10 ans et certains patients n ont jamais besoin de traitement 8. Traitements - LMA : A cause de leur évolution rapide, le traitement doit rapidement être mis en place. Il dépendra du cas (facteurs pronostiques, âge, antécédents) mais consiste typiquement en une chimiothérapie agressive qui peut être suivi par une greffe de cellule souche hématopoïétique. Ce traitement est associé à un support de transfusions sanguines et de prophylaxie par antibiotiques, antifungiques et antiviraux. - LLA : Similaire à LMA. - LMC : Le traitement principal est d abord l imatinib, un inhibiteur des tyrosine- kinases. Si le patient ne tolère ou qu une résistance au médicament s installe, on peut avoir recourt à une chimiothérapie et une greffe de moelle. - LLC : Ceux qui ont besoin de traitement bénéficient d une chimiothérapie ou de rituximab (anti- CD20). La greffe de moelle est déconseillée à cause du risque/bénéfice défavorable (entre autre dû à l âge et à la nature chronique de la maladie) Lymphomes Généralité Les lymphomes sont des maladies cancéreuses affectants des cellules de la lignée lymphocytaire. La grande majorité affecte les lymphocytes B (85-90%), parfois les lymphocytes T, et rarement les cellules NK 9. Contrairement aux leucémies, où la maladie se développe principalement dans la moelle osseuse et le sang, les lymphomes se localisent typiquement au niveau des organes lymphoïdes ganglionnaires ou extra- ganglionnaires (rate, plaques de Peyer, appendice, ) 9. Il s agit des cancers hématologiques les plus fréquents. On subdivise classiquement les lymphomes en deux catégories : les lymphomes Hodgkiniens et non- Hodgkiniens. - Lymphomes Hodgkiniens : Il s agit d un des cancers les plus fréquents chez le jeune adulte, l âge moyen du diagnostic étant vers 30 ans 9. Ils se développent surtout dans les ganglions axiaux (comme le médiastin et l aire cervicale) et les atteintes extra- ganglionnaires sont rares. Ils débutent dans un premier ganglion et se propagent vers d autres ganglions adjacents. La caractéristique typique du lymphome de Hodgkin est la présence de quelques cellules de Reed- Sternberg (large cellule à gros nucléole et à noyaux multiples ou polylobés) 16

17 entourées de nombreuses cellules immunitaires (lymphocytes, macrophages, neutrophiles et éosinophiles principalement) non- tumorales (cellules réactionnelles). En fonction des caractéristiques histologiques, le lymphome hodgkinien peut encore être distingué en 5 catégories (classification OMS). Cellule de Reed- Sternberg ( - Lymphomes non- Hodgkiniens : Ils sont environ 8 fois plus fréquents que Hodgkiniens et peuvent se développer dans n importe quelle aire ganglionnaire. Ils touchent généralement les ganglions mais peuvent également toucher les organes lymphoïdes extra- ganglionnaires. Contrairement au lymphome de hodgkin, ils peuvent d emblée se trouver dans plusieurs sites simultanément et ne se propagent pas forcément aux ganglions adjacents. Ils sont composés surtout de cellules tumorales. Les lymphomes non- Hodgkiniens sont divisés en de nombreux sous- types (plus de 20) en fonction de l histologie (OMS). Ceux- ci peuvent toucher différentes catégories d âge. Une autre distinction importante est la subdivision en haut grade (cellules immatures et cancer agressif) et bas grade (cellules plutôt matures et cancer peu agressif). Exemples : - Le lymphome de Burkitt touche principalement l enfant, est extra- ganglionnaire et agressif. - Le lymphome diffus à grandes cellules B (35% des lymphomes non- Hodgkinien 1 ) touche lui l adulte et est également agressif. - le lymphome de MALT : petites lymphocytes B matures (bas grade) qui touche principalement les muqueuses. Adénopathie cervicale ( 17

18 Pathogénèse - Lymphomes Hodgkiniens : la cellule tumorale est issue d une cellule B mutée du centre germinatif qui a perdu l expression de marqueurs des cellules. Elle produit des cytokines qui aboutissent à l accumulation des cellules immunitaires autours. Le virus EBV peut favoriser le développement du lymphome. - Lymphomes non- Hodgkiniens : la pathophysiologie varie beaucoup en fonction du type. Certains sont le résultat de mutations spécifiques (mutation sur Bcl- 6 peut causer un lymphome diffus à grandes cellules B), d autres induites par des agents infectieux (exemples : Helicobacter pylori pour lymphome de MALT gastrique, EBV immortalise les lymphocytes B et peut causer un lymphome de Burkitt). Certains médicaments, comme les immunosuppresseurs, peuvent également favoriser la survenu du lymphome. Symptômes et signes Les symptômes classiques des lymphomes sont l adénopathie et les symptômes B (fièvre, sudation nocturne et perte de poids). Certains lymphomes profonds peuvent également causer une toux ou une douleur suite à la compression par le ganglion. On peut assister aussi à une hépato ou splénomégalie. Diagnostic Le diagnostic est essentiellement basé sur la biopsie (à l aiguille ou chirurgicale). On procède à l analyse histologique, immunohistochimique et moléculaire. Aspect macroscopique typique de ganglion atteint par un lymphome «chair de poisson» ( nantes.fr) 18

19 Pronostic - Lymphome Hodgkinien : dépend du stade de la maladie au moment du diagnostic. Au stade précoce, le traitement résulte en plus de 90% de survie à 5 ans 9. Au stade avancé, la survie après traitement est de 60% à 5 ans. Un des effets secondaires des traitements utilisés est le risque augmenté de développer un deuxième cancer comme une LMA, un SMD ou un lymphome non- Hodgkinien. - Lymphome non- Hodgkinien : dépend beaucoup du type de lymphome. Les lymphomes de bas grades guérissent rarement, mais la survie est bonne (60 à 70% à 10 ans 9 ). Pour les hauts grades, la survie sans traitement est nettement moins bonne (décèdent en quelques années). En revanche, grâce aux chimiothérapies agressives, il est possible d obtenir une rémission (95% de rémission complète pour le lymphome lymphoblastique aigue de l enfant, 60-80% pour le lymphome diffus à grandes cellules B dont 40-50% complètement guéris.) Traitements Malgré la nature solide des lymphomes, la chirurgie n est pas envisageable car les lymphomes sont trop diffus. Pour les lymphomes Hodgkiniens, la base du traitement est la combinaison d une chimio et d une radiothérapie. Pour les non- Hodgkiniens, la chimiothérapie et/ou les anticorps monoclonaux (comme rituximab, anti- CD20, molécule de surface présente sur les lymphocytes B). Les traitements peuvent être combinés à une prise de glucocorticoïdes. La greffe de moelle est principalement utilisée lors de lymphomes Hodgkiniens et non- Hodgkiniens de haut grade qui ont récidivé après un premier cycle de traitement. Une chimiothérapie et/ou radiothérapie très agressive, destructrice pour la moelle osseuse, peut également nécessiter une greffe de moelle. Le lymphome affectant rarement la moelle osseuse, la greffe est plus souvent autologue que lors de leucémie ou SMD. Une greffe allogène peut être requise suite à une complication cancéreuse (LMA, SMD) associé à la chimiothérapie ou d infiltration médullaire par le lymphome. Exemple de pathologies non- malignes de la moelle Il existe aussi d autres pathologies de la moelle osseuse tel que : - des immunodéficiences (comme syndrome de Wiskott- Aldrich ou lymphocytes nus) - anémie aplasique (diminution de progéniteurs érythroïdes d origine non- cancéreuse, comme maladie de Fanconi ou suite à la prise médicamenteuse) - des hémoglobinopathies (comme la thalassémie) 19

20 Compatibilité pour la greffe de cellule souche hématopoïétique On distingue deux types principaux de HSCT : la greffe autologue, où le patient reçoit ses propres cellules prélevées auparavant, et la greffe allogène, où il reçoit des cellules souches provenant d un donneur. Ces dernières proviennent de la moelle osseuse, du sang du cordon ombilical, ou plus typiquement du sang périphérique (après stimulation par G- CSF). La transplantation d organes se heurte à 3 barrières principales : le groupe sanguin, les antigènes majeurs d histocompatibilité (MHC ou HLA) et les antigènes mineurs d histocompatibilité (mhc). Dans la HSCT, seules les deux dernières sont importantes 11. Groupe sanguin Différents groupes sanguins sont divisés en fonction des antigènes de surface des érythrocytes. Le principal système de groupe principal est celui ABO. Une bonne compatibilité est essentielle pour la transfusion sanguine et très importante pour la transplantation d organes solides (antigènes ABO aussi exprimés à la surface des cellules endothéliales de l organe 12 ). Pour la HSCT, la majorité des érythrocytes du donneur peuvent être enlevée de la greffe et la cellule souche n exprime pas de ABO, ce système et n a donc qu une importance mineure. Après la greffe, le receveur peut même changer de groupe sanguin. MHC (HLA) Les MHC ont un rôle unique dans la reconnaissance du soi, du non- soi et dans l initiation de la réponse immune. Ce sont des molécules de surfaces impliquées dans la présentation de peptides aux lymphocytes T, ainsi que dans leur activation et action. Il existe deux classes de MHC. La classe 1 est présente sur toutes les cellules nucléées, est reconnue par les lymphocytes T CD8. La classe deux est présente sur les cellules présentatrices d antigène (cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B) et est reconnue par les lymphocytes T CD4. Le complexe génique contenant les MHC est situé sur le chromosome 6 13 et s y trouvent plusieurs gènes codant pour des MHC différents. Pour le MHC de classe 1, il s agit principalement des gènes HLA- A, B et C ; pour celui de classe 2, HLA- DQ et DR (et DP, mais pas pris en compte en général lors de greffe). Les deux allèles des gènes MHC sont exprimés (codominance). Une compatibilité sur ces 5 HLA par allèle (10 total) est dite de 10 sur 10. Possédant un fort degré de polymorphisme (750 HLA- B différents, 430 HLA- A 11 ), il est difficile de trouver quelqu un de compatible. Un frère ou une sœur a 25% de chance d hériter des deux mêmes allèles ; un parent n aura toujours qu un seul allèle similaire et n est ainsi jamais HLA identique. On note également que certains HLA peuvent être plus ou moins fréquents en fonction du groupe ethnique. Pour déterminer quel HLA possède un individu, on procède à un typage HLA, qui peut se réaliser par sérologie ou par séquençage de l ADN. La compatibilité des MHC est essentielle pour la HSCT et la greffe d organe solide. 20