Résumé du protocole d étude

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1 d étude Titre de la demande Numéro du protocole Personne faisant la demande Autre(s) collaborateur(s) Numéro / date Version 2 du Etude randomisée de phase III comparant le bortézomib combiné au melphalan et à la prednisone (VMP) à un traitement de melphalan à hautes doses, suivi d'une phase de consolidation combinant le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (VRD) et d'un traitement de maintien chez des patients avec un myélome multiple récemment diagnostiqué. EMN02 / HOVON 95 MM Fondement de l étude: Dans cette étude de phase III, l'efficacité et la tolérance d'une combinaison de bortézomib, de melphalan et de prednisone (VMP) seront comparées à celles du melphalan à hautes doses (HDM) suivi d'une transplantation de cellules souches autologues. Dans de précédentes études, le bortézomib combiné au melphalan et à la prednisone (MP) a été utilisé chez des patients non éligibles pour une transplantation et chez qui un taux élevé de réponses complètes (CR) (35%) a pu être obtenu ; de plus, ce traitement a aussi permis d'obtenir une augmentations significative de la durée de rémission et de la survie globale. Ces résultats justifient l'utilisation du bortézomib pour le traitement d'induction. En outre, les résultats de l'étude VISTA montrent des taux de réponses comparables au traitement à hautes doses associé à une transplantation. Il apparaît donc utile de comparer le traitement d'induction standard suivi d'un traitement à hautes doses et d'une transplantation à un schéma de traitement comprenant le bortézomib précédé du même traitement d'induction. Les données concernant la qualité de vie sont également enregistrées, afin de pouvoir comparer les différentes stratégies thérapeutiques sur ce plan aussi. Une comparaison statistique des taux de réponse pour les différentes méthodes de mobilisation des cellules souches est planifiée à la fin de l étude (en Suisse, les patients sont traités par Vinorelbine (Navelbine ), dans les autres pays participants, par cyclophosphamides). Le traitement d'induction comprendra l'administration de 4 cycles cycles d un traitement combiné composé de bortézomib/cyclophosphamide et de dexaméthasone (VCD). L'ajout du bortézomib au schéma d'induction est justifié par des mécanismes d'action différents et une potentielle synergie (effet additif) entre le bortézomib et le cyclophosphamide. La combinaison VCD associe une bonne tolérance à une plus forte efficacité, qui n'est pas influencée par les anomalies cytogénétiques défavorables. D'autre part, l'effet d'un traitement de consolidation associant le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (VRD) sur le taux de rémissions, la survie sans progression ou la survie globale sera aussi évalué. Le VRD sera enfin testé chez des patients présentant un myélome multiple récidivant ou réfractaire, chez qui l'on attend des taux de réponses élevés (réponses complètes (CR) et très bonnes rémissions partielles (VGPR)) Enfin, l'efficacité globale du traitement sera évaluée en tenant compte des facteurs pronostiques cliniques et moléculaires du myélome multiple. Hypothèse: Dans cette étude de phase III, l'efficacité et la tolérance d'une combinaison de bortézomib, de melphalan et de prednisone (VMP) sera comparée à celle d'un traitement de melphalan à hautes doses (HDM) suivi d'une transplantation de cellules souches autologues. On s'attend à ce que le schéma de traitement comprenant le bortézomib produise les mêmes résultats que le traitement d'induction standard suivi d'un traitement à hautes doses et d'une transplantation, ces deux derniers traitements étant associés à de nombreux effets indésirables. De plus, après une seconde randomisation, l'effet d'un traitement de consolidation associant le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (VRD) sera évalué. On s'attend à une amélioration de la survie sans progression et du taux de rémissions.

2 But de l étude: Le but de cette étude est de confirmer ou de rejeter l'hypothèse ci-dessus Critères de jugement primaires: Pour tous les patients enregistrés : survie sans progression (PFS progression-free survival), définie comme l'intervalle de temps entre l'enregistrement et la progression ou le décès (selon l'événement survenant en premier). Pour tous les patients qui seront inclus dans la R1 : PFS, définie comme l'intervalle de temps entre la randomisation R1 et la progression ou le décès (selon l'événement survenant en premier). Pour tous les patients qui seront inclus dans la R2 : PFS, définie comme l'intervalle de temps entre la randomisation R2 et la progression ou le décès (selon l'événement survenant en premier). Critères de jugement secondaires: Réponse tumorale (PR, VGPR, CR et scr) et amélioration de la réponse tumorale pendant les différentes phases de traitement. Survie globale depuis l'enregistrement / la randomisation R1 / la randomisation R2 Toxicité Évaluation de la qualité de vie (selon la définition de EORTC QLQ-C30 et QLQ- MY20) Design de l étude: Etude de phase III, randomisée, prospective et multicentrique Version 2 du Page 2 de 7

3 Début de l'étude Phase A: 4 cycles de VCD (bortézomib, cyclophosphamide et dexaméthasone) Phase B: Vinorelbine + G-CSF + collecte de cellules souches / 1 e randomisation Phase C: 4 cycles de VMP (bortézomib, melphalan et prednisone) melphalan à hautes doses + transplantation de cellules souches 2 e randomisation Phase D: Pas de traitement 2 cycles de VRD (bortézomib, lénalidomide et dexaméthasone) Phase E: Lénalidomide (traitement de maintien) Version 2 du Page 3 de 7

4 Critères d inclusion/d exclusion des volontaires : Critères d'inclusion pour l'enregistrement : Patient avec un diagnostic confirmé de myélome multiple symptomatique, de stade I à III selon l'iss (international staging system), c.-à-d. au minimum un critère CRAB préalable Maladie mesurable, définie par la présence de protéine-m dans le sérum ou l'urine (protéine-m >10 g/l dans le sérum ou >200 mg/24h dans l'urine), ou d un rapport anormal de chaînes légères libres ou par la présence d un plasmocytome. Age entre18 ans et 65 ans révolus WHO-status entre 0 et 3 (WHO = 3 autorisé seulement s'il est dû au myélome multiple mais pas à une autre maladie concomitante). Test de grossesse négatif lors de l'inclusion, si applicable Consentement écrit du patient Critères d'exclusion pour l'enregistrement : Intolérance connue au bortézomib Amyloïdose systémique AL Leucémie plasmocytaire primaire Myélome multiple non sécrétant Chimiothérapie ou radiothérapie antérieure, à l'exception d'une radiothérapie locale pour un contrôle local de la progression du myélome, ou traitement de corticostéroïdes pendant au maximum 5 jour pour contrôler les symptômes Dysfonction cardiaque sévère (classe II-IV selon la NYHA) Anomalies significatives des tests hépatique (bilirubine sérique 30 mmol/l ou transaminases 2.5 fois la limite supérieure de la norme), sauf si les valeurs anormales sont dues au myélome Taux de filtration glomérulaire <15 ml/min Sérologie positive pour le VIH Patients avec une infection active ou non contrôlée Patients avec une neuropathie (grade 2) Tumeur maligne dans les 5 années précédentes, à l'exception d'un carcinome basocellulaire de la peau ou d'un carcinome du col utérin au stade 0 Patients ne voulant pas ou incapables d'utiliser un moyen de contraception adéquat pendant le traitement (tous les hommes et toutes les femmes non ménopausées) Femmes qui allaitent Critères d'inclusion pour la randomisation 1 : WHO-status entre 0 et 2 Bilirubine et transaminases <2.5 fois la limite supérieure de la norme Transplantation de cellules souches réussie, avec au minimum 4x10 6 cellules CD34+ par kg de poids corporel Critères d'exclusion pour la randomisation 1 : Maladie pulmonaire, neurologique ou psychique grave Polyneuropathies de grade 3-4 (selon les critères CTCAE) pendant le traitement de bortézomib Transplantation de cellules souches allogéniques planifiée Progression Critères d'inclusion pour la randomisation 2 (8 semaines après le HDM ou la dernière dose de VMP) : Bilirubine et transaminases <2.5 fois la limite supérieure de la norme Valeur absolue de neutrophiles 0.5 x 10 9 /l et thrombocytes >20 x 10 9 /l Critères d'exclusion pour la randomisation 2 : Progression Polyneuropathies de grade 3-4 (selon les critères CTCAE) pendant le traitement de bortézomib Neuropathie, autre que grade I selon les critères CTCAE Version 2 du Page 4 de 7

5 Déroulement de l étude (examens spécifiques/non spécifiques à l étude) Les examens non spécifiques à l'étude, effectués de routine en pratique clinique dans le cadre de la prise en charge habituelle de l'affection et qui seront aussi effectués durant l'étude sont : La ponction de moelle osseuse : des cellules sanguines de la moelle osseuse seront d'abord prélevée au moyen d'une aiguille fine (ponction-aspiration), puis un petit morceau d'os (biopsie) sera prélevé au moyen d'une aiguille plus grosse Examen neurologique Electrocardiogramme (ECG) pour évaluer la fonction cardiaque et, éventuellement, mesure de la fraction d'éjection cardiaque Examens cytogénétiques Radiographie des poumons Autres examens d'imagerie (p. ex. osteoscan du corps entier), si nécessaire Prélèvement d'environ 20 ml de sang dans une veine du bras pour les examens sanguins de routine et spécifiques du myélome Récolte des urines de 24 heures pour mesurer l'excrétion des protéines typiques du myélome Chez les femmes en âge de procréer : test de grossesse sanguin ou urinaire Les examens non spécifiques à l'étude effectués de routine à des moments spécifiques ou à d'autres moments dans le cadre du suivi de l'affection, seront aussi effectués durant l'étude de la même manière et à la même fréquence : lors de l'enregistrement avant le début du traitement (les résultats des tests diagnostiques pourront être utilisés pour autant qu'ils ne datent pas de plus de 4 semaines avant la randomisation) Après le VCD V: 4 semaines après la fin du 4 e cycle de VCD Après le VMP : après le 2 e cycle de VMP et 4 semaines après la fin du 4 e cycle de VMP Après le HDM : 8 semaines après le HDM Après le VRD : 4 semaines après la fin du 2 e cycle de VRD Pendant le traitement de maintien / pendant le suivi (en l'absence de toute progression) : tous les 2 mois Au cours du traitement de maintien / suivi (après l apparition d une progression) : tous les 6 mois Le questionnaire sur la qualité de vie (questionnaire EORTC QLQ-C30 version 3.0) sera présenté aux patients à l enregistrement ainsi qu aux moments suivants : - Jour 1 du 4 e cycle de VCD - Jour 1 de la mobilisation - Début du traitement par melphalan à hautes doses (HDM) ou VMP - Après le 1 er cycle d HDM ou le 1 er cycle de VMP - Après le 2 e cycle de VRD - Tous les 6 mois au cours du traitement de maintien Médicaments utilisés lors de l étude: Velcade (substance active: bortézomib) Le bortézomib est un médicament de la famille des inhibiteurs de protéasomes. Pour la survie des cellules cancéreuses, la formation et la dégradation des protéines de signalisation ont une importance égale. Cellesci sont entre autres responsables de la multiplication des cellules, de leur adhérence et de l'angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins). La dégradation de ces protéines est effectuée par les protéasomes. Il s'agit de complexes enzymatiques présents aussi bien dans les cellules saines que dans les cellules cancéreuses, qui dégradent les protéines intracellulaires de manière contrôlée. En d'autres termes, il s'agit d'une espèce de "poubelle". Le Velcade inhibe les protéasomes, c.-à-d. que la "poubelle" est quasiment saturée, ce qui empêche la dégradation intracellulaire des protéines. Dans la cellule cancéreuse, des signaux contradictoires sont ainsi émis simultanément ou supprimés. Le résultat de cette information chaotique empêche la croissance de la tumeur et l'angiogenèse, et provoque l'apoptose (mort cellulaire) des cellules cancéreuses. L'interaction avec les fibroblastes de la moelle osseuse est également entravée. Version 2 du Page 5 de 7

6 Revlimid (substance active: lénalidomide) Le lénalidomide appartient à une nouvelle classe de médicaments, décrits comme des substances qui influencent le système immunitaire (immunomodulatory drugs (IMiDs) en anglais). Les IMiDs sont dérivés d'une molécule originelle, la thalidomide. Le mécanisme d'action exact du lénalidomide n'est pas encore complètement élucidé. Une inhibition de la formation des vaisseaux et de la circulation des substances inflammatoires ou qui stimulent la tumeur ont néanmoins été démontrées (effet immunomodulateur). En outre, on connaît aussi un effet antiprolifératif(inhibe la croissance): le médicament active les cellules immunitaires (lymphocytes T et cellules tueuses naturelles) qui, de leur côté, attaquent les cellules cancéreuses. Cyclophosphamide et melphalan Ces médicaments éprouvés et utilisés depuis des décennies pour le traitement du myélome, endommagent l'adn (matériel génétique) des cellules en croissance rapide (notamment des cellules du myélome) ce qui provoque leur mort. Analyse statistique des données: Les résultats seront analysés selon le principe de l'intention de traiter (intent-to-treat). Le critère de jugement primaire pour les randomisations R1 et R2 sera la survie sans progression depuis le moment de chacune des deux randomisations. Les différences de survie sans progression (PFS) entre les groupes seront évaluées par des analyses multivariées (régressions multiples de Cox), avec ajustement pour les facteurs de stratification. La méthode de Kaplan-Meier sera utilisée pour déterminer la durée des survies sans progression. Justification du nombre de patients inclus dans l étude Cette étude a été conçue pour comparer deux randomisations successives. A1 : la première randomisation (R1), après le traitement d'induction, doit comparer les deux régimes d'intensification (VMP vs HDM) A2 : La seconde randomisation (R2), après la fin du traitement d'intensification, doit comparer le traitement de consolidation (VRD) à l'absence d'un tel traitement. On s'attend à ce qu'environ 85% des patients enregistrés puissent être randomisés une première fois (R1). On suppose que 15% des patients enregistrés ne pourront pas être randomisés en raison d'un décès ou d'une progression précoce de la maladie. De plus, il faut tenir compte du fait que 30% des patients initialement randomisés une première fois (R1) ne rempliront pas les critère pour une seconde randomisation (R2) en raison d'une progression de la maladie, d'une rechute, d'effets indésirables ou d'un décès. Cela signifie que 60% des patients pourront être successivement randomisés deux fois (R1 + R2). Nombre de patients pour la R2 Le nombre d'événement nécessaires (p. ex. progression ou décès) pour déceler un HR de 0.78 avec une probabilité de 80% (puissance de l'étude), est de 514. Le recrutement d'un nombre suffisant de patients est prévu sur 30 mois et, avec un suivi de 24 mois, au total 848 patients devront être randomisés la seconde fois (R2). Nombre de patients à randomiser au total Comme expliqué ci-dessus, on s'attend à ce que 60% des patients initialement enregistrés puissent finalement être randomisés deux fois (R1 et R2). Cela signifie que 1414 patients au total (848/0.6) devront être inclus dans cette étude. Compte tenu des patients qui ne satisferont pas les critères de sélection, et pour assurer un équilibre entre les deux groupes, 1500 patients seront initialement enregistrés. Risques/Charges/Inconvénients: La plupart des effets indésirables disparaissent après l'arrêt du traitement antitumoral. Toutefois, des effets indésirables graves, de longue durée ou persistants, peuvent rarement se produire. Le traitement antitumoral tel que prévu dans cette étude peut induire les effets indésirables suivants : Velcade : faiblesse, douleurs abdominales, crampes ou douleurs musculaires, sensations douloureuses ou d'engourdissement, tremblements des mains et des pieds qui, selon les circonstances, ne s'améliorent pas après l'arrêt du médicament, diminution du nombre de cellules sanguines avec éventuellement augmentation Version 2 du Page 6 de 7

7 du risque d'infections ou de saignements, décolorations brunâtres passagères de la peau aux sites d injection Revlimid : diminution transitoire du nombre de cellules sanguines, avec éventuellement augmentation du risque d'infections ou de saignements, éruptions cutanées (démangeaisons et sécheresse cutanée), diarrhées, vertiges, troubles du sommeil, fourmillements, augmentation du risque de thromboses, légère augmentation du risque de malignome secondaire Cyclophosphamide : nausées, vomissements, diminution du nombre des cellules sanguines, avec éventuellement augmentation du risque d'infections, fatigue. Alkeran : diminution du nombre de globules blancs ou rouges dans le sang (dépression de la moelle osseuse hématopoïétique), nausées et vomissements, diarrhées, aphtes buccaux, perturbations de la fonction hépatique, fibroses pulmonaires et pneumonies interstitielles, hypersensibilités cutanées, chutes des cheveux. Dexaméthasone : douleurs abdominales (réactivation ou développement d'ulcères gastriques ou duodénaux), augmentation du risque d'infections, prise de poids, guérison retardés des plaies, insomnies, modifications de l'humeur, augmentation du taux de sucre sanguin et de la pression artérielle. La survenue d'autres effets indésirables plus rares, inhabituels ou inconnus jusqu'à ce jour est également possible. D'une manière générale, on s'attend à ce que, dans le bras expérimental de l'étude (après la randomisation 1), en raison de la non-utilisation de la chimiothérapie à hautes doses, la toxicité soit substantiellement moins importante pour les patients. Références: San Miguel, JF. et al., Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med, (9): p Il s'agit d'une étude européenne de l'emn (European Myeloma Group). En Suisse, l'étude sera effectuée sous la direction du Dr Thilo Zander (Lucerne) Version 2 du Page 7 de 7