Traitement de l hépatite l chronique. Laurent Costes 21 Avril 2007

Transcription

1 Traitement de l hépatite l B chronique Laurent Costes 21 Avril 2007

2 ! Buts du traitement! Qui traiter?! L interféron! La lamivudine! L adéfovir! Stratégie thérapeutique! Les résistances

3 ! Charge virale élevée Immunotolérance! Charge virale intermédiaire Immunoélimination! Charge virale faible! Charge virale indétectable Portage inactif guérison?

4 Phase de tolérance immune HEPATOCYTE NON INFECTE MARQUEURS AgHbe + ADN HBV +++ ALT = N Foie = N HBV HEPATOCYTE INFECTE

5 Phase de clairance immune: hépatite chronique HEPATOCYTE NON INFECTE MARQUEURS AgHbe + ADN HBV + ALT +++ Foie = HCA CTL HBV HEPATOCYTE INFECTE

6 Portage inactif HEPATOCYTE NON INFECTE MARQUEURS AgHbe - anti-hbe + ADN HBV < 10 4 /ml ALT = N Foie = rémission AgHbs HEPATOCYTE INFECTE ONCOGENESE REACTIVATION virus sauvage ou mutant pre-core

7 Buts du traitement Survie AgHBe - P=0.004* AgHBe + Carcinome Hépatocellulaire Décompensation AgHBe - P=0.018* AgHBe Niederau et al. N Eng J Med 1996 Chen et al. JAMA; 2006, 295: D après S. Pol

8 Buts du traitement! Corrélation entre la baisse des ALAT et la baisse du DNA viral! Corrélation entre la séroconversion HBe et la baisse du DNA! Corrélation entre la baisse du DNA et le bénéfice histologique Mommeja-Marin H et al. Hepatology 2003

9 Buts du traitement! Améliorer la survie! Diminution de l incidence l du CHC

10 Qui traiter?! Réplication virale importante! Evaluée de façon dynamique! Avec une maladie hépatique significative!a>1 et F>1

11 Molécules disponibles Pol EMC 2007

12 Cibles des antiviraux

13 Traitements disponibles Peg-Interferon Lamivudine Adéfovir! Efficacité virologique ! Efficacité Histologique! Durée traitement +??! Effets secondaires + 0 0! Coûts

14 Taux de séroconversion HBs! Lamivudine (104 semaines): 0%! Peg IFN!-2a (72 semaines, 24 semaines après la fin du ttt): 3%! Adéfovir (96 semaines): 3,2% 1. Hadziyannis SJ et al. Hepatology 2000; 2. Marcellin et al. N Engl J Med 2004; 3. Gilead Data On File

15 Interféron! Facteurs prédictifs de réponse! Infection datant de moins de deux ans! Caractère symptomatique de l hépatite l aiguë initiale! Réplication virale faible ou modérée (<200pg/mL d ADN)! Transaminases < 3N

16 Interféron! Facteurs prédictifs de mauvaise réponse! Surinfection Delta! Infection par un mutant pré-c! Contamination périnatale! Immunosuppression surajoutée (Co-infection( HIV notamment)

17 Bénéfices associés de l interferonl! HBe/antiHBe 24 seroconversion P< 0.01 Cirrhose compliquée 12 CHC Survie 101 hommes HBe+ Médiane de suivi de 8 ans Traités Non Traités Lin et al. Hepatology 1999 D après S. Pol

18 Réponse sérologique après IFN standard ou pegylé 100 IFN (3-6 mois) 1 n = 837 Patients (%) % 36% 34% 29% 32% Peg IFN! 2b (12 mois) 2 n = 136 Peg IFN! 2a (12 mois) 3 n = % 7% 3% Perte de l AgHBe Séroconversion HBe Perte de l AgHBs 1 Wong et al. Ann Intern Med 1993; 2 Janssen et al. Lancet 2005; 3 Lau et al. Hepatology 2004 D après S. Pol

19 L INF pégylé dans l Hépatite l B AgHBe+! 1/ Cooksley et al. J viral Hepat 2003! PEG INF ( 180"g /sem) > INF standard ( 37% de séroconvertion HBe à 48 sem vs 25 % )! 2/Lau et al, NEJM 2005: étude prospective incluant! 814 malades! 3 groupes : PEG INF + placébo ( n= 271)! PEG INF + Lamivudine ( n = 271 )! Lamivudine seule ( n = 271 )! Durée ttt 48 semaines (suivi jusqu à 72 semaines)! 32% de séroconversion HBe sous PEG INF vs 27 sous PEG + Lam vs 19 sous LAM seule ( P <0.001 )! >>> pas d interêt à PEG + Lam

20 L INF pégylé dans l Hépatite l B AgHBe-! Etude prospective contrôlée randomisée incluant 537 malades :! INF PEG + LAM ( n = 179)! INF PEG ( n = 177 )! LAM seule ( n = 181)! Durée de traitement de 48 semaines avec suivi jusqu à S72! % de normalisation des transaminases et de baisse du DNA (DNA < copies / ml): Peg IFN=Peg IFN + LAM! Peg IFN>LAM Marcellin et al, N Engl J Med 2004

21 Effets secondaires de l interféronl! Responsables de 10% d arrêt d de traitement! Manifestations neuro-psychiatriques (30%): troubles du sommeil, irritabilité, sd dépresssif! Dysthyroïdies (5-10%)! Dermato: acutisation d un psoriasis, lichen érosif! Hémato: anémie, thrombopénies, neutropénies

22 Bénéfices de la lamivudine! 651 patients avec une fibrose sévère! Etude randomisée (placebo versus lamivudine)! A 3 ans: 10% de CHC dans le groupe placébo versus 5% dans le groupe lamivudine (p=0,047)! Baisse significative de la progression de la cirrhose YF Liaw et al, N Engl J Med 2005

23 Augmentation des séroconversions avec la durée du traitement par lamivudine! Après une année de traitement: 22%! Après deux ans: 29%! Après 3 ans: 40% Leung et al. Hepatology 2001

24 Mutations YMDD en fonction du temps pour la lamivudine! 24% à 1 an! 38% à deux ans! 50% à trois ans! 67% à quatre ans Hepatology 2001 ;33:

25 Bénéfice de l adéfovirl! Amélioration du score de fibrose Hadziyannis et al. DDW 2004

26 Augmentation des séroconversion avec la durée du traitement par adéfovir an (n = 296) 2 ans (n = 231) 3 ans (n = 84) 80 Patients (%) % 53% 33% 46% 20 23% 14% 0 Perte de l AgHBe Séroconversion HBe *Estimation Kaplan Meier D après S. Pol Marcellin et al. EASL 2005

27 Adéfovir et patients AgHBe+: efficacité virologique et biochimique* à trois ans 1 an 2 ans 3 ans 90% 80% 70% 80% 70% 63% patients (%) 60% 50% 40% 30% 29% 38% 48% 20% 10% 0% PCR<1000 cp/ml* *Estimation Kaplan Meier D après S. Pol Normalisation des ALAT* Marcellin et al. EASL 2005

28 Résistance génotypique à l adéfovirl! 0% à 1 an! 3% à 2 ans! 11% à 3 ans! 18% à 4 ans

29 Entécavir versus lamivudine! Etude de phase III: lamivudine 100mg/J versus adéfovir à 0,5mg/J! A 48 semaines amélioration significative sur le plan histologique dans le groupe entécavir par rapport à la lamivudine (dans les 2 sous-groupe AgHBe+ + et AgHBe-)! Diminution significativement plus importante du DNA viral dans le groupe entécavir (dans les 2 sous-groupe AgHBe+ + et AgHBe-) Gish et al., abstract 70 ; Shouval et al., abstract LB07; AASLD 2004

30 Bilan pré-thérapeutique! Sérologie HIV, VHC, VHB + VHD,! DNA viral B par la technique de l ADN branché! TSHus et anti TPO! FAN + Anti LKM1 + anti muscles lisses + anti cytosol +! anti M2! Férritinémie et CSS.! Glycémie + bilan lipidique + IMC! Créat et proteinurie! Echo abdo + AFP.! Habitus alcoolique et médicamenteux.! Dépistage de la famille et vaccination si nécessaire +++! Situation professionnelle et familiale du patient

31 Indications du traitement de 1 ière ligne! INF-Peg! Patients jeunes! Fibrose modérée! Charge virale faible! ALAT (activité) élevées! Génotype A

32 Indications du traitement de 1 ière ligne! Analogues! Patients âgés! Cirrhose compensée ou non! Transplantés ou hémodialysés! Réactivations sévères ou fibrose cholestasiante

33 Les autres lignes de traitement Première ligne: PEG-IFN Diminution significative de l ADN VHB (> 2 log) Deuxième ligne: analogues Analogues Nucléos(t)idiques > 52 semaines Non oui Peg-IFN pour 12 mois D après S. Pol ADN VHB > copies/ml 6 mois après ADN < 10 3 c/ml 6 mois après Suivi

34 Savoir diagnostiquer une résistance! Échec au traitement = rebond confirmé! 1 log de la charge virale par rapport au nadir! Éliminer les causes non relatives au traitement! Observance! Variation pharmacocinétique! Confirmer la résistance génotypique! L identification des mutations peut guider le choix du traitement futur

35 Conclusion! Définition des patients à traiter: profil évolutif! Obtenir une virosuppression efficace! Bénéfice clinique quelque soit la molécule! Monothérapies avec risque de sélectionner des virus résistants ou bithérapies! Adapter le type de traitement au patient! Toujours penser au seul traitement préventif: le vaccin