Acidémie Méthylmalonique Dr JF Benoist Dr A Fouilhoux

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1 Acidémie Méthylmalonique Dr JF Benoist Dr A Fouilhoux SFEIM, 15 novembre 2010

2 Début de l histoire Présence d acide méthylmalonique URINE et / ou SANG Pas de renseignement clinique Appel du clinicien Dialogue

3 acides aminés (Val, Ile, Thr, Met) AGNIC Flore bactérienne digestive ~ 50% ~ 25% ~ 25% propionyl-coa Thymine chaîne latérale du cholestérol AMM PCC D-méthylmalonyl-CoA MCEE L-méthylmalonyl-CoA mutase succinyl-coa ORIGINES DE L ACIDE METHYLMALONIQUE Krebs mitochondrie PCC : propionyl-coa carboxylase ; MCEE : méthylmalonyl-coa épimerase ; mutase : méthymalonyl-coa mutase

4 Circonstances de découverte : CAO Urinaire AMM Urinaire (GC-MS) Résultat exprimé par rapport à la créatinine Valeurs usuelles : <5 mmol/mol créat Sur miction au diagnostic suivi : miction / recueil Méthodologie : de préférence méthode utilisant un isotope stable Urines nle <5 mmol/mol creat Plasma nle <0,4 µm diagnostic suivi LCR Nle indétectable (+) (+)

5 AMM U : signification des concentrations rendues concentration normale concentration pathologique données de l ERNDIM

6 AMM plasma : signification des concentrations rendues concentration normale concentration pathologique données de l ERNDIM

7 Définition générale Les acidémies méthylmaloniques groupe de pathologies génétiquement et biochimiquement hétérogènes caractéristiques communes accumulation anormale d AMM dans les tissus et les fluides biologiques transmission sur un mode autosomique récessif.

8 Étiologies de l élévation de l AMM (sang ou urine) Non héréditaires Carence nutritionnelle Régime végétalien Allaitement maternel : mère carencée en vit B12 Par carence nutritionnelle Par anomalie du métabolisme de la vit B12

9 Étiologies de l élévation de l AMM (sang ou urine) Héréditaires (1) Déficit en méthylmalonyl-coa mutase Déficit en méthylmalonyl-coa épimérase Anomalies de l absorption et du transport des cobalamines Déficit congénital en facteur intrinsèque Déficit du transport par les entérocytes (syndrome d Imerslund-Gräsbeck) (anomalie cubilin ou amnionless) Déficit en transcobalamine (TC)

10 Étiologies de l élévation de l AMM(sang ou urine) Héréditaires (2) Anomalies métabolisme intracellulaire cobalamines Déficit isolé en adénosylcobalamine (CblA, CblB, CblD variant 2) Déficit combiné en adénosylcobalamine et en méthylcobalamine (CblC, CblD, CblF, récepteur TCII) Déficit en succinyl-coa ligase Déficit en SUCLG1 Déficit en SUCLA2

11 Orientation diagnostique à partir des concentrations d AMM urinaires Adapté de : B Fowler J Inherit Metab Dis 2008 Insuffisant, recouvrement Besoin d un contexte clinico-biologique bien défini Besoin d explorations biologiques plus poussées

12 De la présentation clinique au Diagnostic biochimique et/ou moléculaire

13 BEN Li 1 ère enfant à terme naissance normale H 36 : vomissements polypnée RA : 7 mm cétonurie ammoniémie 200 µm Prise en charge : alimentation glucido-lipidique hydroxocobalamine AMM urine : mmol/mol créatinine

14 Caractéristiques acidémie méthylmalonique Nouveau-né eutrophique Intervalle libre Signes digestifs et neurologiques Signes respiratoires : polypnée Anomalies biologiques Acidose métabolique, cétonurie, hyperammoniémie Leuconeutropénie, thrombopénie Si anémie : non mégaloblastique, non macrocytaire

15 Caractéristiques acidémie méthylmalonique Formes aiguës tardives (facteurs déclenchant) Accès récurrents d acido-cétose Signes associés : anorexie, vomissements, retard staturo-pondéral Formes chroniques Digestives : anorexie, vomissements Retard staturo-pondéral Neurologiques : faiblesse musculaire, retard psychomoteur, signes extra-pyramidaux

16 Anomalie de: MéthylmalonylCoA mutase Adénosylcobalamine (isolée) (CblA, CblB, CblD variant 2)

17 AMM ISOLEES FORMES CLASSIQUES cobalamine propionyl-coa AMM D-méthylmalonyl-CoA L-méthylmalonyl-CoA mutase CblA AdoCbl CblB Co II bl CblD variant 2 Co II bl succinyl-coa mitochondrie Krebs mutase : méthylmalonyl-coa mutase

18 Phénotypage des formes classiques d AMM isolées : Études fonctionnelles sur fibroblastes Test d incorporation du propionate : mesure indirecte sur cellules en culture de l activité de la mutase avec et sans hydroxocobalamine (la cellule doit produire le coenzyme) 20 Graphe en boîtes 14 Graphe en boîtes Unités 17, ,5 10 7,5 5 2,5 0 Unités ,5 mut mut- CblA CblB 0 mut mut- CblA CblB sans hydoxocobalamine facteur de réponse après traitement par hydoxocobalamine : 1mg/L

19 Phénotypage des formes classiques d AMM isolées : Études fonctionnelles sur fibroblastes +/- Mesure directe de l activité enzymatique de l holomutase (lysat + coenzyme exogène) +/- synthèse des coenzymes B Graphe en boîtes 140 Graphe en boîtes Unités Unités mut mut- CblA CblB -20 mut mut- CblA CblB Activité brute Activité relative

20 B12 nle, MeCbl nle, Hcy nle formes classiques d'amm isolées phénotype forme incorporation prop sensibilité B12 synthèse AdoCbl activité enzymatique apoe HoloE gène & fonction déficit apoenzyme mut mut- effondrée non sensible effondrée sensible Nle Nle < 20% < 20% <20% variable MUT mutase déficit de synthèse de l'adocbl CblB CblD variant2 effondrée MMAB non (ou peu) sensible < 30% +/- Nle Cbl adénosyl transférase effondrée MMADHC < 30% +/- Nle sensible Nle?? déficit de l'holoenzyme CblA faible sensible Nle < 30% variable MMAA chaperone

21 134 formes classiques d AMM isolées étudiées à RDB depuis 12 ans 90 déficits MUT 4 / 11 mut 59% «mut-» 10% 35 / 10 5 / 4 MUT 90 MMAA 25 MMAB 14 8 / 2 Indéterminés 5 3 / 2 MUT non phénotypés 31 % 40 / 15 formes néonatales / formes tardives 1 er mois / > 1mois

22 Vitamine B12 : utilisation Produit : hydroxocobalamine Dodecavit Test de réponse à la vitamine B12 n est pas standardisé posologie, durée, mode d administration critère d efficacité, positivité Situation d utilisation Détresse néonatale Carence et anomalies du métabolisme de la Vit B12

23 RIN Em 1 er enfant allaitement maternel 5 mois : cassure courbe staturo-pondérale dégradation neurologique (hypotonie, perte de contact, mouvements anormaux, pâleur) Anémie macrocytaire, neutropénie AMM urine 500 Homocystéine 60 µm Vitamine B12 basse (<50 ng/l)

24 RIN Em - mère Alimentation normale Vitamine B12 abaissée (112 ng/l) Pas d anémie macrocytose (107 fl) AMM pl (10 µm) homocystéine totale 46 µm Bilan : maladie de Biermer

25 Contexte d alimentation Régime végétalien Caractéristiques carence nutritionnelle Allaitement maternel mère asymptomatique Mauvaise croissance staturo-pondérale Vitamine B12 abaissée enfant et mère Résolution complète et rapide des anomalies biologiques avec trt par Hydroxocobalamine

26 YAV Ir 2 ème enfant 2 ans : altération état général, asthénie, anémie macrocytaire (Hb 83 g/l, VGM 110 fl) Myélogramme : dysmyélopoïèse AMM urine = 588 et plasmatique = 10 µm Homocystéine = 56 µm Vitamine B12 = basse Protéinurie ++ (bandelette)

27 Caractéristiques anomalie absorption et transport Début après la première année de vie sauf dans le déficit en transcobalamine Anémie mégaloblastique (possible pancytopénie) Anomalies de la croissance staturo-pondérale Anomalies neurologiques (neuropathie, myélopathie) rares dans le syndrome d Imerslund-Gräsbeck et le déficit en transcobalamine

28 Caractéristiques anomalie absorption et transport Protéinurie : le syndrome d Imerslund-Gräsbeck Problèmes infectieux fréquents et sévères dans le déficit en transcobalamine (hypogammaglobulinémie) Vitamine B12 abaissée chez le patient en dehors d un contexte de carence sauf dans le déficit en transcobalamine Réversibilité des anomalies biologiques avec le traitement par Hydroxocobalamine sauf la protéinurie dans le syndrome d Imerslund-Gräsbeck

29 AMM avec hyper Hcy et B12 basse Défaut d absorption causes «non métaboliques» nombreuses Andres, E. et al. CMAJ 2004;171:

30 AMM avec homocystinurie : carence d'apport et anomalie d'absorption de la vitamine B12 B12 éléments d'orientation gène & fonction Carence d'apport anamnèse défaut d'absorption Biermer congénital absence d'autoac muqueuse gastrique & acidité normale GIF facteur intrinsèque syndrome d'imerslund- Gräsbeck protéinurie permanente (50% des cas) CUBN et AMN cubilin et amnionless forment le récepteur au FI-Cbl Les tests fonctionnels sur cellules ne sont pas réalisés, tous sont normaux

31 VER Ev (1) Née à 38 SA : PN 2400 g, T 47 cm, PC 30 cm (stagnation de la croissance à partir de 30 SA) J6 : mauvaise prise alimentaire, hypotonie Bilan (iono, ammoniémie, TSH, abdominal, cardiaque, pulmonaire, ETF) sans anomalie Diagnostic se dirigeant vers immaturité : terme évalué à 36 SA ( EEG SA) Aggravation : léthargie

32 VER Ev (2) NFP : agranulocytose 240, VGM 104 fl (sans anémie, Hb 135 g/l) AMM plasmatique 60 µm CAA : Homocystine libre 20 disulfure cystéine-homocystéine 17 Diminution de la méthionine 3µM Homocystéine totale 112 µm Vitamine B12 normale

33 DUT Ma (1) 10 ans - avril : modification du comportement Baisse des performances scolaires Fatigue, endormissement, désintérêt Difficultés alimentaires (sélection) Juin : arrêt de l école, apparition de tremblements des extrémités

34 DUT Ma (2) 1 er bilan Anémie microcytaire (Hb 84 g/l, VGM 63 fl) ionogramme, transaminases, TSH : pas d anomalie 2 ème bilan (8 jours après) VS, CRP, Ferritinémie normale Hospitalisation Syndrome cérébelleux associé à Troubles du comportement (accès d angoisse, rire inapproprié, coupée du monde extérieur)

35 DUT Ma (3) Ionogramme normal, ammoniémie normale PL : LCR normale Recherche de toxiques négative Sérologies normales (CMV, MNI, Lyme) Catécholamines normales

36 DUT Ma (4) AMM urinaire 8837 mmol/mol et plasmatique 266 µm Acides Aminés Homocystine 13 µm, disulfure homocystéine-cystéine 22 méthionine 1µM Homocystéine totale plasmatique 204 µm Vitamine B12 normale

37 Caractéristiques anomalies métabolisme intracellulaire des Cbl Âge de présentation variable Possible interférence avec le développement fœtal (retard de croissance intra-utérin, microcéphalie) Présentation nouveau-né et nourrisson Difficulté à s alimenter Détérioration neurologique progressive conduisant à un état de léthargie sans événement aigu Association fréquente à anémie macrocytaire et thrombopénie

38 Caractéristiques anomalies métabolisme intracellulaire des Cbl Formes tardives Troubles de la marche Syndrome confusionnel Démence progressive Myélopathie (signes pyramidaux) Anomalies hématologiques moins fréquentes

39 Caractéristiques anomalies métabolisme intracellulaire des Cbl Cobalamine C Atteinte viscérale possible (cardiomyopathie, pneumopathie interstitielle ) Syndrome hémolytique et urémique Atteinte rétiniennes Cobalamine F Atteinte des muqueuses (glossite, stomatite) et cutanée (rash)

40 propionyl-coa DISTRIBUTION AMM AVEC HYPERHcys ET B12 Nle Circulation sanguine CblF Co III bl TCII-Cbl CblC TC II TCII Co III bl Lumière intestinale Cubam R-TC II Vit B12 FI-Cbl ABSORPTION D-méthylmalonyl-CoA L-méthylmalonyl-CoA mutase succinyl-coa AdoCbl Co II bl Co II bl CblD Co II bl METABOLISME INTRACELLULAIRE mitochondrie Krebs MeCbl Hcy méthionine mutase : méthylmalonyl-coa mutase ; MS : méthionine synthase MS Anomalies de distribution de la B12 et de synthèse des deux coenzymes B12

41 Phénotypage des formes d AMM avec homocystinurie et B12 nle Études fonctionnelles sur fibroblastes (mesure indirecte d activité enzymatique sur cellules en culture) Test d incorporation du propionate avec et sans hydroxocobalamine : reflète l activité de la mutase Test d incorporation du méthyltétrahydrofolate : reflète l activité de la méthionine synthase Synthèse des coenzymes B Exemple de réponse à l hydroxocobalamine versus cyanocobalamine au test d incorporation de propionate dans les fibroblastes de 3 patients avec déficit CblC CNCbl OHCbl 1 : 0,01 mg/l 2 : 0,1 mg/l 3 : 1 mg/l

42 AMM avec homocystinurie : anomalies de distribution et du métabolisme de la vitamine B12 groupe doages tests fonctionnels : incorporation holotc B12 propionate MTHF gène & fonction nb de cas transcobalamine TCII Nle Nle Nle TCN II distribution tissulaire < 100 R-TCII * Nle Nle modérée Nle (+OHCbl) RTCII/CD320 transporteur mbre < 10 CblF Nle Nle modérée Nle (+OHCbl) LMBRD1 transporteur mbre lysozome < 50 CblC Nle Nle modérée Nle (+OHCbl) MMACHC décyanation réduction > 500 CblD Nle Nle modérée Nle (+OHCbl) MMADHC??? < 50 * Un seul cas détaillé dans la littérature

43 Cas particulier du déficit CblD : 1 gène MMADHC trois phénotypes nécessaire synthèse AdoCbl Potentiel signal d adressage à la mitochondrie nécessaire à la synthèse MeCbl Domaine de liaison de la B12 = variant2 = variant1

44 Situations à part Déficit en succinyl-coa ligase SUCL Anomalies décrites dans des situations de déficit de la chaîne respiratoire Association clinique atteinte musculaire (hypotonie, atrophie musculaire) atteinte neurologique (dystonie, syndrome de Leigh-like) Excrétion peu importante d AMM

45 AMM avec déplétion en ADNmt et en C4DC-carnitine sousunité gène déficits en succinyl-coa ligase présentation tissus specificité CAO propionyl-coa alpha SUCLG1 acidose lactique ubiquitaire AMM, lactate, dérivés du Krebs D-méthylmalonyl-CoA bêta SUCLG2 (GDP) SUCLA2 (ADP) --- leigh-like surdité hypotonie "anabolisme" foie, rein "catabolisme" cerveau muscles --- AMM L-méthylmalonyl-CoA SCoA ligase succinyl-coa Krebs Succinyl-CoA + ADP SUCLA2 ATP GDP GTP SUCLG2 + succinate mitochondrie SCoA ligase : succinyl-coa ligase

46 Situations à part Déficit en méthylmalonyl-coa épimérase Les tableaux cliniques décrits ne sont pas homogènes et ne regroupent pas de caractère commun Les conséquences cliniques de ce déficit ne sont pas établies Excrétion peu importante d AMM

47 AMM et déficit en épimérase Phénotype Biochimique AMMu : mmol/mol créat test incorporation propionate : diminution modérée activité holomutase : nle pas de mesure directe de l épimérase facile AMM propionyl-coa D-méthylmalonyl-CoA MCEE L-méthylmalonyl-CoA Phénotype Clinique 3 patients même génotype (p.arg47x homozygote) 2 cas avec déficit SR associé 3 ème cas asymptomatique 1 patient (p.lys60gln) atteinte neurologique non spécifique test incorporation propionate : nl succinyl-coa Krebs mitochondrie MCEE : méthylmalonyl-coa épimérase

48 ACIDE METHYLMALONIQUE Sang ou urine ACIDES AMINES Homocystine/sulfure double de cystéine-homocystéine ABSENCE PRESENCE Homocystéine totale élevée Taux Peu élevé Cétonurie Acidose Hyperammoniémie Statut nutritionnel B12 sérique patient B12 sérique mère (si alt maternel) NORMAL ANORMAL ANOMALIE EPIMERASE Chaîne respiratoire Encéphalomyopathie ANOMALIE SUCL ANOMALIE MUTASE COBALAMINE A,B, D variant2 Formes chronique! et aiguë intermittente ANOMALIE METABOLISME INTRA- CELLULAIRE (COBALAMINE C, D, F) B12 patient diminué B12 mère normal ANOMALIE ABSORPTION ET TRANSFERT COBALAMINE! Sauf TC B12 patient diminué B12 mère diminué CARENCE D APPORT