Antidépresseurs et Thymorégulateurs

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1 Antidépresseurs et Thymorégulateurs Magalie BAUDRANT-BOGA Pharmacien Hospitalier Contractuel Pôles Digidune et Pharmacie, CHU Grenoble Equipe ThEMAS, TIMC/IMAG, UMR CNRS 5525 Institut de Formation en Soins Infirmiers 1 ère Année Année universitaire Antidépresseurs 1

2 Définition de la dépression? Dans l esprit de tous.. «Regroupement de. nostalgie, désarroi, ennuis existentiels, déceptions sentimentales, difficultés professionnelles, tristesse» Temps nécessaire pour enfouir événement pénible Pathologie que durée et/ou intensité >> Définition de la dépression? = modification profonde de l état thymique, «l humeur» vers tristesse, souffrance morale et ralentissement psychomoteur Impression d impuissance globale, de fatalité culpabilité, autodépréciation suicide = Etat pathologique avec ensemble de symptômes cliniques précis, d expressions variées 2

3 Épisodes dépressifs majeurs (EDM) caractérisés (classifications DSMIV, CIM10): traitement AD Symptômes dépressifs isolés, souvent transitoires = ne justifient pas obligatoirement un traitement médicamenteux (par exemple, réaction de deuil) Indication d un traitement AD AD EDM = 5 des 9 symptômes - humeur dépressive - perte de plaisir et de désir - troubles de l appétit - troubles du sommeil - ralentissement, agitation - asthénie - perte de l estime de soi, culpabilité - troubles de concentration et de mémoire - idées suicidaires 2 semaines 3

4 3 stratégies principales: la chimiothérapie (méthodes pharmacologiques) l électro-convulsivo-thérapie (ECT) la psychothérapie Choix / 5 critères principaux: - rapidité d action - efficacité - présence de symptômes psychotiques graves - effets indésirables - coût Traitements utilisés dans la dépression 1. Hospitalisation si dépression sévère: surveillance continue, protéger le patient contre sa propre violence ou visà-vis de décisions irréversibles qu il pourrait prendre + AD et l ECT = les plus efficaces à court terme 2. Au long cours: Thérapies sociales et psychologiques bons résultats risques de rechute TK non médicamenteuses associées au traitement pharmacologique!!! Cas des Dépressions réactionnelles, psychothérapie = TK la plus efficace 4

5 Physiologie de la Dépression neurotransmission aminergique au niveau de la synapse: Déficit en monoamines Na / 5HT / Dopamine Objectif pharmacologique : [neuromédiateurs] au niveau de la fente synaptique par divers mécanismes amélioration de la pathologie dépressive Physiologie de la Dépression 2 Cibles pharmacologiques Inhibition de l enzyme de dégradation (MAO) dégradation de Dopa, 5HT et Na Neuromédiateurs à disposition (stimulation des récepteurs post-synaptiques) Inhibition de la recapture présynaptique de neuromédiateurs temps de séjour synaptique des neuromédiateurs 5

6 Classes pharmacologiques 1. IMAO (inhibiteurs de la MonoAmine Oxydase) 2. AD Tricycliques (TCA) ou imipraminiques (Na, 5HT) 3. ISRS (inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine) 4. IRSNa (inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la Noradrénaline) 5. Atypiques (mécanismes variés) Neurone pré-synaptique rétrocontrôle IMAO ISRS MAO Tricycliques IRSNa Neurone post-synaptique 6

7 Classification clinique Stimulants psychiques: corrige voire inverse l humeur et soulage la souffrance morale 1. Action désinhibitrice (psychostimulante, psychotoniques) = Marsilid (IMAO), Tofranil (Tricyclique), Vivalan (NA/D) 2. AD intermédiaires = Anafranil / Stablon / Deroxat, Prozac, Seropram, Seroplex, Zoloft (ISRS) / Ixel, Effexor, Norset (5HT/NA) Dès instauration du traitement 3. Action sédative (anxiolytique)= Laroxyl (ATC), Athymil (Tétracyclique) Généralités AD Efficacité sur l humeur tardive: - premières manifestations après un délai de 10 à 20 jours (à posologie suffisante), Délai d action = 4 à 6 semaines puis évolution progressive Effet psychostimulant, désinhibiteur, améliorations symptomatiques (ralentissement idéomoteur, insomnie ou l anxiété) plus précoces: 7-10 jours vigilance Pas d interruption de tt pour inefficacité avant 3 à 6 semaines Durée traitement : au moins 6 mois 7

8 Essentiellement par VO Généralités AD Début à posologie d emblée efficace Traitement 3 mois sans modification - Prise avant 17h00 pour les ADP psychostimulants et intermédiaires - Le soir pour les ADP sédatifs Durée de traitement d entretien de 3 à 6 mois + suivi ++ Arrêt accompagné, progressif sur au moins 1 mois sevrage : vertiges, anxiété, tremblements, dysphorie progressive des posologies pour TCA, protocole dépend de ½ vie pour ISRS Surveillance : apprentissage de reconnaissance des signes de dépression par le patient IMAO sélectif de type A : 1- IMAO Moclamine (moclobémide) Sélectif et réversible Effets psychotoniques sans effet sédatif ni sur anxiété Rarement : nausées, céphalées, troubles digestifs Réduction considérable des interactions / non sélectif (meilleur maniement et bonne tolérance) Contre-Indications : états maniaques et délirants, Triptans (risque HTA, VC coronaire / délai de 2 semaines), autres IMAO, tramadol (5HT) Surveillance TA ++ 8

9 2- AD Tricycliques ou imipraminiques Classe homogène / NA et 5HT amitriptyline Laroxy l per os, IV clomipramine Anafranil per os, IV dosulépine Prothiaden per os doxépine Quitaxon per os imipramine Tofranil per os maprotiline Ludiomil per os, IV trimipramine Surmontil per os 2- AD Tricycliques ou imipraminiques Très efficace mais toxicité non négligeable Effets indésirables : Effets atropiniques : sécheresse buccale, constipation, troubles de l accommodation, rétention urinaire, pression intra-oculaire Cardiotoxicité : hypotension orthostatique, arythmie, troubles de la conduction, allongement du QT (risque mort subite) Effets endocriniens : troubles de la sexualité, prise de poids, hyperprolactinémie 9

10 2- AD Tricycliques ou imipraminiques Marge thérapeutique réduite Surdosage (2 à 6 X taux thérapeutique) = arythmies, tr. conduction cardiaque + hypotension + convulsion risque mortel - urgence de pronostic vital (4h après ingestion = s. cliniques) Contre-indications : allergie, glaucome à angle fermé, rétention urinaire chez l homme, infarctus du myocarde récent, prudence chez patients cardiaques ou athéromateux 3 - Inhibiteurs spécifiques de la Recapture de la sérotonine (ISRS) citalopram Séropram per os, IV Escitalopram Seroplex per os (activité identique à demi-dose) fluoxétine Prozac per os fluvoxamine Floxyfral per os paroxétine Deroxat per os sertraline Zoloft per os 10

11 3- ISRS Efficacité = imipraminiques Meilleure tolérance : Notamment cardiaque et pas ou peu d effets atropiniques Nausées, vomissements, diarrhées Troubles du sommeil, anxiété en début de tt Hyponatrémies Syndrome de sevrage à arrêt du traitement Risque suicidaire > chez enfant que adulte Risque syndrome sérotoninergique : Diarrhées, hypo ou hypertension, tachycardie, hyperthermie, sudation, agitation, tremblements, myoclonies, hypomanie, confusion, coma Inhibiteurs E IM 4- ISRSNa Effexor (venlafaxine; formes LP), Ixel (milnacipran), Cymbalta (duloxetine) Efficacité = imipraminiques Effets indésirables: Identiques aux ISRS + effets cardiovasculaires: hyper TA, tachycardies, allongement de l intervalle QT, troubles du rythme EI urinaires plus fréquents pour Ixel Risque d hépatotoxicité + syndrome de Stevens-Johnson pour duloxétine balance bénéfice risque pas favorable dans la dépression CI chez les moins de 18 ans 11

12 5- Autres (atypiques) Effets pharmacologiques et EI miansérine Athymil per os mirtazapine Norset per os - Bloqueurs de récepteurs des monoamines Sédatifs / peu ou pas d effets atropiniques / prise de poids, somnolence, arthralgies, risque d agranulocytose surveiller l hémogramme pdt les 1 er mois et chez les sujets âgés / atteintes hépatiques (rares) Bilan hépatique régulier tianeptine Stablon per os viloxazine Vivalan per os 5- Autres (atypiques) Agomélatine Valdoxan Agonistes des récepteurs de la mélatonine et antagoniste du sous type 5HT2c des récepteurs de la sérotonine (nouvelle classe d AD) Bon profil de tolérance / poids, fonction sexuelle, effets cardiovasculaires, gastro-intestinaux et symptômes de sevrage Effets hépatiques (élévation des E hépatiques, hépatites) bilan hépatique à l instauration du traitement, à 6,12 et 24 semaines puis si cela s avère cliniquement nécessaire Manque de recul sur les risques hépatique et suicidaire d où surveillance 12

13 Choix du traitement AD Symptomatologie de la dépression: anxiété prédominante ou ralentissement psychomoteur ou mixte Efficacité et échec des tt antérieurs Effets indésirables et CI Age du patient et état physiologique Modalités de prises Choix du traitement AD Imipraminiques = - recul important, efficacité régulière (70 % des cas) dans EDM (y compris formes sévères) - Problématique: effets anticholinergiques, toxicité cardiaque, hypotension orthostatique ISRS et autres antidépresseurs non IMAO - non imipraminiques = -Meilleure tolérance (facilite leur prescription en traitement ambulatoire) - Profil de tolérance spécifique et efficacité variable selon les individus (pas de lien dose-réponse) 13

14 Evaluation EVALUATION DE TOUT TT AD - 7 jours pour les effets collatéraux - 15 et 21 jours pour l efficacité - tous les mois pendant le ttt - J7 et J21 après l arrêt INEFFICACITE >>>CHANGEMENT - de posologie - de molécule dans la même famille - de molécule dans une autre famille - Dosages possibles (initiation, IM, intox, événements physiologiques): les mieux validés ATC (réponse, cinétique) mais existe pour IMAO et ISRS En cas de grossesse Aucun antidépresseur ne s est montré tératogène chez l animal Si traitement nécessaire chez la femme au cours du premier trimestre de la grossesse imipramine (Tofranil ) et l amitriptyline (Laroxyl ) (données ++) surveillance particulièrement attentive Utilisation que si vraiment nécessaire / Balance bénéfice-risque: Apparition d effets indésirables anticholinergiques, sérotoninergiques, sevrage chez le nouveau-né Risque de malformations congénitales dont cardio-vasculaires notamment sous ISRS En cas d allaitement Aucune donnée ne permet de préférer un antidépresseur à un autre, ni d affirmer une absence totale d inconvénient pour l enfant. A éviter 14

15 Administration parentérale - très peu de spécialités administrables par voie parentérale: - par voie IM et IV (ATC): clomipramine, amitriptyline, doxépine - administrable que par voie IV: citalopram (mélancolie, personnes âgées) Concernant la voie IM = solutions prêtes à l emploi, injectées par piqûre dans les fesses Concernant la voie IV = perfusion lente Interactions médicamenteuses - quelle que soit la classe, sont fortement métabolisés au niveau hépatique métabolisation médiée par de nombreux isoenzymes du cytochrome P450 Ces interactions n étant pas systématiques, il est indispensable d être vigilant lors de l utilisation d associations avec d autres médicaments, automédication, phytothérapie, alimentation, alcool, tabac 15

16 1) Effets psychiques - Fatigue = difficilement différentiable de l inhibition psychomotrice initiale, cependant fréquente en début de traitement (antidépresseurs sédatifs et intermédiaires +++) - Recrudescence anxieuse = avant l amélioration thymique de la maladie, antidépresseurs psychotoniques et intermédiaires recrudescence anxieuse passage à l acte suicidaire fonction de la clinique, possibilité coprescrire des tranquillisants (benzodiazépines) ou des neuroleptiques sédatifs (Tercian) - Troubles de la vigilance et du sommeil * dérivés psychotoniques et intermédiaires : insomnie, nervosité et hyperréactivité; toujours les administrer avant 17 h * Effet sédatif et atteinte de la vigilance avec somnolence - Levée de l inhibition psychomotrice = Pendant les 1ères semaines de traitement, l activité désinhibitrice (levée du ralentissement et des inhibitions) précède de plusieurs jours le redressement de l humeur (restauration des intérêts, atténuation de la douleur). Vigilance +++ et adapter les traitements sédatifs selon les besoins 16

17 - Confusion mentale souvent surdosage (erreur posologique, insuffisance d élimination hépatique ou rénale ou une inhibition enzymatique lors d une association médicamenteuse) Toute suspicion entraîne l arrêt du traitement et évaluation des concentrations sanguines - Personnes âgées Délire = hallucinations, délires peuvent révéler une psychose sous-jacente à la dépression Antidépresseurs psychotoniques et notamment les IMAO - Revoir le traitement et utiliser préférentiellement un antidépresseur sédatif 2) Effets neurologiques - Tremblement = Tricycliques +++ chez des sujets prédisposés (sujets âges, ayant des antécédents) Tremblements digitaux fins gênant les mouvements de précision. Si tremblements larges atteignant les membres inférieurs, la tête et le tronc = intoxication donc arrêt traitement - Action proconvulsivante Antidépresseurs les plus anticholinergiques (tricycliques à fortes doses chez le sujet âgé) Risque plus faible pour les antidépresseurs atypiques Tous antidépresseurs ont la capacité de baisser le seuil épileptogène 17

18 3) Effets digestifs - Effets anticholinergiques = antidépresseurs à forte composante anticholinergique (imipraminiques) +++ La sécheresse buccale favorise l inobservance, les caries dentaires, les glossites et les stomatites - Perturbations hépatiques - Troubles digestifs = nausées et vomissements fréquents en début de traitement avec ISRS et ISRSNA Ces effets s estompent généralement en 1 à 2 semaines 4) Effets cardio-vasculaires Effets anticholinergiques, adrénolytiques ou toxicité directe sur la conduction myocardique - Troubles tensionnels = tricycliques, maprotiline hypotension orthostatique (vertiges et pertes de connaissance) Par opposition, des crises hypertensives peuvent être observées lors du non-respect des contre-indications aux IMAO - Troubles du rythme: = tachycardie = Perturbations de l ECG variables / fréquence et gravité, tricycliques +++ Torsades de pointes possibles 18

19 5) Troubles génito-urinaires -Dysurie = surtout chez l homme / antidépresseurs anticholinergiques Peut aller jusqu à l anurie par rétention aiguë d urine dans la vessie Conséquences de l adénome prostatique également potentialisées par ces traitements Troubles sexuels = difficilement différentiables des troubles sexuels induits par la dépression = dysménorrhée, baisse de la libido ou frigidité chez la femme = difficulté à l érection et retard à l éjaculation, voire impuissance chez l homme 6) Divers - Troubles oculaires (composante anticholinergique, tricycliques+++) - Troubles hématologiques (rare, agranulocytose: Athymil, Norset) - Troubles métaboliques (variations des effets) * Prise de poids: tricycliques antihistaminiques, IMAO, mirtazapine, certains ISRS * Perte de poids: fluoxétine - Accidents allergiques - Rhabdomyolyse (IMAO, peu fréquent) - Dépendance et syndrome de sevrage 19

20 7) Syndrome sérotoninergique = hyperstimulation du système sérotoninergique = augmentation de la sérotonine au niveau de la synapse Associations ISRS-IMAO et ISRS-Lithium +++ (aussi Tramadol) - en quelques minutes à quelques semaines après l adjonction d un agent sérotoninergique ou après avoir atteint un dosage stable!!!! - Sévérité et apparition: non dose dépendante - Signes cliniques: confusion, hypomanie, agitation, myoclonies, hyperréflexie, sueurs, frissons, fièvre, incoordination motrice, tremblements, diarrhée. - symptômes disparaissent rapidement si le traitement incriminé est suspendu - Risque vital Normothymiques ou Thymorégulateurs 20

21 Normothymiques ou Thymorégulateurs Stabilisateurs de l humeur Indications Traitement curatif des accès maniaques ou des accès dépressifs Evaluation du traitement sur quelques semaines Traitement préventif des récidives des Troubles Bipolaires Evaluation du contrôle des rechutes sur 1 ou plusieurs années Médicaments des Troubles Bipolaires Normothymiques = thymorégulateurs 1 ère intention: Lithium (Téralithe ) 2 ème intention: Antiépileptiques = Anticonvulsivants acide valproique (Dépakine ) et ses dérivés: divalproate de Na et valpromide (Dépakote ; Dépamide ) 3- Carbamazépine (Tégrétol ) 4- Lamotrigine (Lamictal ), oxcarbazépine (Trileptal ), gabapentine (Neurontin ), topiramate Neuroleptiques classiques (Halopéridol, chlorpromazine ) Antipsychotiques atypiques (olanzapine, rispéridone, quétiapine, clozapine) AD (ISRS, venlafaxine, tricycliques) ECT, photothérapie 21

22 1- Traitement des épisodes maniaques - Entretien: recherche de causes iatrogènes (psychostimulants, corticoïdes, AD) - Arrêt des AD qui peuvent déclencher ou aggraver les états maniaques - Initiation d un Thymorégulateur Lithium (Téralithe ) = référence (1 ère intention) Délai de qq jours pour réponse + Neuroleptiques sédatifs (halopéridol, chlorpromazine) - +/- bzd (courte durée) dose neuroleptique 2- Traitement des épisodes dépressifs Initiation Thymorégulateur +/- AD = 1 ère intention: ISRS Vigilance / risque d induction d un virage maniaque sous AD (éviter AD tricycliques) Même recommandations que dans le traitement de la dépression Si symptômes psychotiques + Antipsychotique Si inefficacité et/ou risque vital ECT 22

23 Traitement curatif de l épisode: Electro-convulsivo-thérapie (ECT) Episode dépressif associé à risque suicidaire ++++ Symptômes psychotiques importants Résistance aux TT (> 6 semaines) Dépression sévère au cours de la Grossesse, syndrome de glissement Principe et modalités de ECT Stimulation électrique Provoque «crise d épilepsie» Ecarte les contre-indications de l anesthésie générale Effets indésirables: troubles de la mémoire transitoires, réversibles Amnésie des souvenirs récents précédents ou suivants l ECT 23

24 Après l épisode aigu Réévaluation systématique des AD et/ou antipsychotiques Maintient du thymorégulateur: prévention des récidives lithium ou valproate de sodium Optimisation de efficacité des thymorégulateurs en réajustant régulièrement les posologies + prise en charge psychologique Au long cours Evaluation après un recul de 2 à 3 ans Historique des événements: fréquence, intensité, durée des épisodes, qualité des intervalles libres TT au long cours: - Tolérance - Observance Limites des traitements actuels: pas de mécanisme physiopathologique clair, hétérogénéité des troubles bipolaires 24

25 Hypothèses neurobiologiques Perturbations neuromédiateurs: noradrénaline, sérotonine, GABA Anomalies endocriniennes (perturbation de la fonction thyroïdienne; cycle rapide) Théorie de «l embrasement» (Kindling): stress répété vulnérabilité Intérêt d un traitement précoce, efficace + prophylaxie des rechutes Pourrait expliquer l utilisation des antiépileptiques 1- LE LITHIUM TERALITHE cp 250mg LP 400mg - Médicament de référence - Efficace et bien toléré dans 50% des cas, 40% réponse partielle (récidives moins fréquentes et moins intenses), 10% de résistance - EI doses dépendants - Marge thérapeutique étroite - Elimination rénale - Surveillance +++ (Soignants et Patients) 25

26 LE LITHIUM PHARMACOCINETIQUE : - Bonne résorption digestive, - Demi-vie longue (environ 24 heures, jusqu à 36h), - Elimination rénale avec réabsorption compétitive ( Na) - Passage transplacentaire et dans le lait maternel - Obtention des concentrations efficaces en 1 à 3 semaines LE LITHIUM Médicament à marge thérapeutique étroite : Lithiémie visée chez l adulte comprise entre 0,4mEq/l et 0,8 à 1 meq/l Grande variabilité interindividuelle Selon la forme galénique : 12h après la prise 0,6 1 meq/l (Téralithe 250) 0,8-1,2 meq/l (Téralithe LP 400) 26

27 LE LITHIUM: Effets indésirables Fréquents qd Lithémie > 1,5mEq/l - digestifs :nausées, diarrhées, dysgueusies - neurologiques : tremblement des mains, asthénie, sensations vertigineuses, faiblesses musculaires - endocriniens : hypo ou hyperthyroïdie (+ rare), prise de poids (10 à 50% des cas) - cardiaques : troubles du rythme - rénaux : syndrome polyuro-polydypsique, hyponatrémie, déshydratation - autres : baisse de la libido, troubles cutanés (acnès), hyperleucocytose, lymphocytopénie Lithium: Surdosage et conduite à tenir Surdosage qd > 2 meq/l Signes les plus fréquents: nausées, tremblements, soif et troubles de l équilibre lithiémie et adaptation du tt si besoin Si intoxication grave: signes cardiovasculaires, avec perturbation de l ECG et neurologiques : vertiges, troubles de la vigilance, hyperréflexie puis coma arrêt du traitement, lithiémie, l excrétion du lithium par alcalinisation des urines, diurèse osmotique (mannitol) et adjonction de chlorure de sodium 27

28 LE LITHIUM CONTRE-INDICATIONS : - Insuffisance rénale grave - hyponatrémie, traitement diurétique - régime désodé - troubles du rythme - 1er trimestre grossesse (malformations cardiaques) puis métabolisme accéléré posologie - allaitement LE LITHIUM BILAN PRE-THERAPEUTIQUE : - test de grossesse (effet malformatif au niveau du cœur et gros vaisseaux) CI y compris allaitement car passage dans le lait - fonction rénale - examen cardiaque - fonction thyroïdienne (TSH) - bilan biologique : NFS, ionogramme 28

29 LE LITHIUM INSTAURATION DU TRAITEMENT : Posologie progressive, avec contrôle de la lithiémie 1 à 2 fois par semaine jusqu au taux thérapeutique puis tous les 2 mois Le prélèvement se fait 12 heures après la dernière prise de la forme à LI = le matin La forme LP est prescrite quand le traitement est équilibré en une prise unique le soir (le dosage se fera le soir 24h après la dernière prise) LE LITHIUM SURVEILLANCE DU TRAITEMENT : - Fonction rénale (créatininémie, protéinurie) tous les 6 mois - Fonction thyroïdienne (TSH) tous les 6 mois - Contrôle du poids au moins 1X par an - Lithiémies tous les 2 mois quand équilibré et plus rapprochées si modifications de tt - Nécessité d une contraception efficace - Risque d IM (effet sur élimination): diurétiques, AINS, IEC, sartans, aliskirène - Pas de dépendance 29

30 LE LITHIUM - INFORMATION DU PATIENT Repérer les signes de surdosage - Identifier les situations à risque d accumulation du Li (défaut d élimination rénale): déshydratation, diarrhées, vomissements, fièvre, sudation importante, diminution des apports en sel / risques de l Automédication!! - Carnet de suivi des lithémies + informations sur le traitement 2- Acide valproique et ses dérivés Indication neurologique uniquement pour acide valproique (Dépakine ) 2 médicaments = prodrogues de l'acide valproïque, le divalproate de sodium (Depakote cp 250mg, cp 500mg) et le valpromide (Depamide cp 300mg) Se transforment dans l organisme en acide valproique pas inducteur enzymatique Traitement des épisodes maniaques (potentialise action des neuroleptiques) en cas de CI ou intolérance au lithium puis traitement préventif des rechutes 30

31 Acide valproique et ses dérivés - Principaux EI: troubles digestifs (nausées, vomissements, gastralgies), tremblements, thrombopénie, Hépatites (rares mais graves), rashs cutanés - CI: hépatites aigues et chroniques - Utilisation déconseillée pendant la grossesse (malformations, capacités verbales, syndrome hémorragique chez n-né ) et allaitement - Bilan hépatique avant traitement - Adaptation posologique progressive - Surveillance hépatique et hématologique (NFS, plaquettes, bilan de coagulation) - Dosage plasmatique possible (acide valproique): µg/ml 3- LA CARBAMAZEPINE TEGRETOL cp 200mg, cp LP 200mg, cp LP 400mg Indications : épilepsie / névralgie du trijumeau / troubles bipolaires Instauration progressive de la posologie ( mg/j) TT de 3 ème choix car - EI hématologique et cardiaque - Inducteur Enzymatique IM (complique adaptation poso et association avec d autres TT) 31

32 3- LA CARBAMAZEPINE EFFETS INDESIRABLES : - Vertiges, somnolence, troubles digestifs (début) - troubles cardiovasculaires (troubles du rythme) - EI graves avec atteintes d organes isolée ou associée (hypersensibilité): réactions cutanées (syndrome de Lyell) + atteinte de la lignée sanguine (leucopénie, agranulocytose) + atteinte hépatique Bilan préalable et suivi régulier : NFS et Transaminases, cutanée Dosage plasmatique possible (6 12 µg/ml) 4- Lamotrigine (Lamictal ) Efficace dans phase maniaque, épisode dépressif (++), cycles rapides Efficacité et indication uniquement en tt préventif des épisodes dépressifs Métabolisme inhibé par le valproate Métabolisme augmenté par carbamazépine Effets indésirables: céphalées, tremblements, somnolence, vertiges, troubles de la vision, éruption cutanée (rash dans 5-10% des cas) Augmentation progressive de posologie 32

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