Les nouveaux anticoagulants oraux

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1 Les nouveaux anticoagulants oraux Le diaporama de la prof sera disponible sur le site internet des ronéos Les Anti-vitamines K (AVK) sont des anticoagulants non optimums (fenêtre thérapeutique étroite, accidents iatrogènes). De plus ils nécessitent une surveillance biologique. C est pourquoi 3 nouveaux anticoagulants direct ORAUX ont été développés : - Dabigatran PRADAXA : Un Anti-Iia (Anti-Thrombine) - Rivaroxaban XARELTO : Un anti-xa - Apixaban ELIQUIS : Anti-Xa Le dabigatran est une prodrogue : Le dabigatran epexilate (contenu dans le comprimé) est transformé sous forme active par le foie : le Dabigatran Pharmacocinétique : Il faut retenir du tableau que : La concentration max est obtenue entre 2-4 heures et leurs Leurs ½ vie est de 12h pour tous L élimination n est pas identique : Le Rivaroxaban (Comme l apixaban) : 30% d élimination rénale 70% fécale C est l inverse pour le Dabigatran : élimination rénal majoritaire On peut donc en déduire que ces médicaments vont être contre-indiqués chez les sujets âgés et l insuffisant rénal Dabigatran : Absorption digestive médiocre, Faible biodisponibilité (6%) et Liaison aux protéines plasmatiques partielle : Tout cela explique que les comprimés sont très concentrés Le métabolisme est indépendant du cyt P450 Rivaroxaban : Il y a une forte liaison aux protéines plasmatiques, un fort métabolisme hépatique qui implique une enzyme du cytochrome Apixaban : Bonne absorption digestive, Biodisponibilité de 50%. Métabolisme hépatique comme le Rivaroxaban Interactions médicamenteuses : Ces médicaments sont absorbés par la voie digestive mais ils sont le substrat de la P- glycoprotéine (PGP). Elle joue un rôle précoce d élimination du médicament en le renvoyant dans le tube digestif. L anticoagulant est alors inefficace. La PGP varie la biodisponibilité de ces médicaments. Ils existent des médicaments qui vont être : - Inducteur de la PGP : Ils vont donc diminuer l efficacité des Anticoagulants - Inhibiteur de la PGP : Ils augmentent l efficacité de l anticoagulant 1

2 C est pourquoi on craint de nombreuses interactions médicamenteuses qui risquent d apparaitre. En effet les études cliniques se déroulent sur des patients non polymédiqués. Hors ce n est pas ce qu il se passe en réalité. Il ne faut pas connaitre la liste des médicaments inducteurs, inhibiteurs. Seulement les suivants sont intéressants à savoir : Dabigatran : Amiodarone, verapamil, quinidine : Ils inhibent la PGP donc ils augmentent la concentration en dabigatran Rivaroxaban : Précaution d emploi avec les anti-protéases (Ritonavir), Antimycotique azolés et la Rifampicine L Apixaban : Kétoconazole, IRS, diltiazem, cimétidine Remarque : Les Anticoagulants sont DIRECTS, ils ne nécessitent pas d antithrombine (à l inverse de l héparine) Ils sont mieux vis-à-vis des AVK car ils ne nécessitent pas une surveillance biologique (pas de temps de quick, ni de TCA, ni de formule plaquettaire). Cependant ils allongent les tests de coagulation mais il n existe pas de corrélation entre allongement et l effet. Les Avantages à retenir sont : - Pas de surveillance biologique Les inconvénients sont : - Absence d antidote en cas de surdosage Cout très élevé (supérieur aux AVK) - Interactions médicamenteuses pour AVK et anticoagulants oraux. Les indications : Le Rivaroxaban et le Dabigatran sont indiqués dans la maladie thromboembolique veineuse après une prothèse totale de la hanche ou du genou. Le Dabigatran est aussi indiqué dans la fibrillation ventriculaire. Cependant il n existe pas de comprimé qui possède la dose nécessaire à cette indication. 2

3 Les Agents antiagrégants plaquettaires en cardiologie Rappel : Les plaquettes sont présentes dans la circulation sous forme inactive. Lorsqu elles sont stimulées elles expriment à leur surface des glycoprotéines de surface. Elles se fixent au niveau du sous endothélium lors d une lésion Les plaquettes ont un rôle dans les thromboses artérielles. Les Antiagrégants plaquettaires sont utilisés pour prévenir ou soigner les thromboses artérielles (les thromboses veineuses sont soignées par les Anticoagulants anti-xa ou anti-iia) Il existe deux types de médicaments : - Les inhibiteurs de l activation plaquettaire - Les inhibiteurs de l agrégation plaquettaire I. LES INHIBITEURS DE L ACTIVATION PLAQUETTAIRE 1/ L aspirine C est un inhibiteur irréversible de la synthèse de la thromboxane A2. Il bloque la cyclooxygénase, enzyme clé nécessaire à sa synthèse. L action dure 7 à 10 jours soit la durée de vie d une plaquette (son action est irréversible) La posologie utilisée est de mg/j voir 300mg/j. Il possède une indication en Cardiologie D autres médicaments comme les AINS (ibuprofène) inhibent la synthèse de la thromboxane A2. Cependant ils sont non indiqués en cardiologie, l effet est réversible. L action disparait en 48h-72h. 2/ Médicaments qui bloquent les récepteurs plaquettaires: Lors de l hémostase I (primaire), L ADP est un activateur important de l agrégation plaquettaire. L ADP active les plaquettes en se fixant sur différents Récepteurs dont le P2Y12 (=P2YAC). C est un récepteur à 7 domaines transmembranaires. 3 médicaments : le clopidogrel, le prasugrel et ticagrelor sont des Antagonistes de ces récepteurs à l ADP. Le clopidogrel et le prasugrel sont des tiénopyridine. Rq : sur les diapos, on voit des mots en rouge qui devrait être plus important mais elle n a citée que ce que moi et mon cher confrère avons noté ci-dessous. A/ Le clopidogrel PLAVIX Il doit être métabolisé par le foie (cytochrome P450) pour induire une inhibition irréversible du récepteur. C est donc une pro-drogue 3

4 Sa posologie est de 75mg/j (traitement chronique). On peut l utiliser à une dose de charge de 300mg/j. Il existe une grande variabilité interindividuelle de l effet. En raison de l inhibition du Récepteur l effet se conserve jusqu à 7 jours après la dernière prise. Il existe une interaction médicamenteuse avec le TAHOR (l atorvastatine utilise le même cytochrome CYP3A4) Indication : Utiliser après la pose d un Stent : il inhibe le profil myointimale B/ Le Prasugrel EFIENT C est un inhibiteur irréversible du Récepteur P2Y12. Il possède une meilleure biodisponibilité et moins de variabilité interindividuelle. La posologie standard est de 10mg. Dose de charge en phase aigue de 60mg et durée d action là aussi de 7j. C/ Le ticagrelor BRILIQUE C est un inhibiteur REVERSIBLE du Récepteur. Ce n est pas une tiénopyridine il y a donc moins d interférence avec le métabolisme hépatique. Indications En pratique : L aspirine est indiquée (traitement de choix) dans l insuffisance coronarienne en dehors du syndrome coronaire aigue (traitement de choix) Le Clopidogrel est utilisé (traitement de choix) en association dans le Syndrome coronarien aigue et l Angor instable Le Prasugrel : Dans certains Infarctus du myocarde en cas de récidive ou lors de thrombose sur STENT sous clopidogrel. Il est à éviter si personne âgé, ou nouveau-né et antécédents D AVC ou d Accident ischémique transitoire (AIT). Le Ticagrelor possède un intérêt en relai sur le Clopidogrel ou du Prasugrel si on cherche un effet reversible (ex : Sujet nécessitant une chirurgie, on l utilise 2-3 jours avant l opération, pour pas qu il salisse la salle quoi) II LES INHIBITEUR DE L AGREGATION PLAQUETAIRE Les plaquettes ne collent plus entre elles Les 3 molécules suivantes inhibent la GP IIb/IIIA, Glycoprotéine sur laquelle se fixe le fibrinogène. Ces inhibiteurs bloquent le site de fixation au fibrinogène. o Abciximab REOPRO : Ac monoclonal o Eptifibatide INTEGRILIN o Tirofiban AGRASTAT Ce sont des médicaments à usage hospitalier. Ils sont utilisés lors de l infarctus du myocarde Le REOPRO est indiqué dans les interventions coronariennes percutanées et dans l angor instable Il n y a PAS de surveillance biologique 4

5 Les effets secondaires de tout ces médicaments (inhibiteurs de l activation et l agrégation plaquettaire sont : - Troubles digestifs o Aspirine : Troubles digestifs dose dépendante et si ulcére gastro intestinale (on utilisera un anti-ulcéreux en association tel que l oméprazol) o Clopidogrel : Accélération du transit (tu t en mets partout quoi) - Risque hémorragie favorisé par des lésions sous jacente et saignement actif sous Antiagrégant plaquettaire (antidote est une injection de plaquette sous forme de culot plaquettaire) - Intolérance à l aspirine : CI, symptôme : asthme, urticaire, et angioœdème - Cytopénies possible avec l aspirine et très rare cas de thrombopénie et d agranulocytose Clopidogrel : très rare cas de micro-angiopathie thrombolytique voir aplasie Prazugrel : Anémie Anti-IIB/IIIa : Thrombopénies majeur 5

6 LES THROMBOLYTIQUES La plasmine va dégrader la fibrine en D-Dimère. La plasmine n est pas présente en circulation, elle est obtenue par l activation du plasminogène par le TPA (activateur tissulaire) La fibrinolyse est la lyse du thrombus et de la reperméabilisation du vaisseau Les thrombolytiques accélèrent la lyse du caillot. Ce sont des médicaments d urgence assez dangereux à action rapide Indication : Infarctus du myocarde en 1 er lieur mais aussi thrombose artérielle, embolie pulmonaire ou AVC ischémique (médicaments hospitaliés) On retrouve la streptokinase, le TPa (activateur tissulaire du plasminogéne) et l urokinase. Ce sont des protéines recombinantes Contre indication : - Risque hémorragique majeurs - La streptokinases est allergisante - Une hypertension >200/120 - Rétinopathie diabétique ou hemoragique - Grossesse - Suspicion de dissection aortique - Chirurgie récente (risque hémorragique) Cette thrombolyse est indiqué pour les infarctus du myocarde récents <12H Pour l examen, possible QCM sur le mode d action de la streptokinase par exemple ne pas dire que ça inhibe la thrombine!!! 6