Dr Geoffroy ROBIN Service d Andrologie (Dr RIGOT) Service de Médecine de la Reproduction (Pr DEWAILLY)

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Anne-Marie Vachon
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1 Dr Geoffroy ROBIN Service d Andrologie (Dr RIGOT) Service de Médecine de la Reproduction (Pr DEWAILLY)

1 ère description en 1942 par Klinefelter, Reifenstein et Albright : Hypotrophie testiculaire + azoospermie + gynécomastie + gonadotrophines élevées Caryotype 47,

2 1 ère description en 1942 par Klinefelter, Reifenstein et Albright : Hypotrophie testiculaire + azoospermie + gynécomastie + gonadotrophines élevées Caryotype 47, XXY XXY (polygonosomie) Une des maladies chromosomiques les plus fréquentes : Prévalence : 1/600 à 1/700 Augmente avec âge maternel Grande variabilité phénotypique +++

3 Apoptose accrue : des cellules de Sertoli des cellules germinales «micro-environnement» testiculaire défavorable au bon déroulement de la spermatogenèse : processus méïotiques Processus de différenciation cellulaire Perturbation accrue du fonctionnement des cellules de Leydig stéroïdogenèse insuffisante

5 Avant la puberté (8-10%) Cryptorchidie Micropénis Macroskélie Troubles du langage et de l apprentissage Difficultés relationnelles Période péripubertaire (30-40%) Retard pubertaire Gynécomastie Hypogonadisme de sévérité variable Hypotrophie testiculaire À l âge adulte (55-60%) Infertilité sévère Gynécomastie Hypogonadisme de sévérité variable Ostéoporose Hypotrophie testiculaire majeure Variabilité interindividuelle majeure +++++

6 Génétique Infertilité / stérilité Hypogonadisme et ses conséquences Anomalies parenchymateuses testiculaires Autres pathologies associées au syndrome de Klinefelter

7 Hypogonadisme hypergonadotrope Testostérone totale et biodisponible : voire Gonadotrophines (FSH et LH) Intérêt de la LH dans le suivi des hypogonadismes SHBG : tendance à Facteur aggravant l hypogonadisme Oestradiol un peu (multifactoriel et variable) Fenichel et al. MTMR 2007 Groth et al. JCEM 2013

8 Fenichel et al. MTMR 2007

4400 consultant pour infertilité 149 syndromes de Klinefelter 4 seulement (2,7 %) connaissaient déjà ce diagnostic 122 (81,9 %)ont un développement NORMO-ANDRE (verge, pilosité, absence de

9 4400 consultant pour infertilité 149 syndromes de Klinefelter 4 seulement (2,7 %) connaissaient déjà ce diagnostic 122 (81,9 %)ont un développement NORMO-ANDRE (verge, pilosité, absence de gynécomastie) TOUS ont une HYPOTROPHIE TESTICULAIRE BILATERALE clinique et échographique (3,7 ml [0,5 ; 15]) Hormonologie FSH : 36,2 UI/L [11,78 ; 99,1] LH : 17,4 UI/L [4,4 ; 34,7] Testo : 3,1 ng/ml [0,11 ; 7,27] Estradiol : 35,8 pg/ml [7 ; 979]

10 Expression clinique de l insuffisance leydigienne Hyperplasie leydigienne secondaire à LH A l âge adulte, prévalence très variable : Selon la testostéronémie Selon la sensibilité propre aux androgènes Série de l hôpital Bégin : 50% de testo «normale» Fromentin et al. Ann Med Interne 1977 Cas particulier de la TESE-ICSI risque de décompensation post-opératoire

11 Interrogatoire +++ à la recherche de signes d hypogonadisme : Asthénie, troubles sexuels, BVM, troubles de l humeur Ne traiter que les patients symptomatiques? Choix de l androgénothérapie : Formes transcutanées, per os : Testo moyennement basse et/ou hypogonadisme partiel Formes injectables : Testo basse et/ou hypoandrisme majeur et/ou inefficacité des autres formes d androgènes Et l os?

Rôle des androgènes sur le métabolisme osseux ostéoformation Prévalence élevée chez les patients ayant un syndrome de Klinefelter 40 % ostéopénie 10% ostéoporose Ferlin et al.

12 Rôle des androgènes sur le métabolisme osseux ostéoformation Prévalence élevée chez les patients ayant un syndrome de Klinefelter 40 % ostéopénie 10% ostéoporose Ferlin et al. Mol Hum Reprod 2010 Hypothèses physiopathologiques : Hypotestostéronémie et taux bas d Insl-3 Pic d acquisition de masse osseuse réduit Faible expression des récepteurs aux androgènes dans l os Diminution de l activité de la 5α-réductase osseuse

13 Ferlin et al. Mol Hum Reprod 2010

14 RR de mortalité prématuré = 1,6 2,1 années de vie en moins 1 ère cause = les pathologies cardiovasculaires Bojesen et al. JCEM 2004 Prévalence du syndrome métabolique : % des Klinefelter adultes vs 10-12% chez contrôles Bojesen et al. Diabetes care 2006 Ishikawa et al. Urology 2008 Prévalence des troubles de la tolérance glucidique (IHC ou diabète) : 10 à 39% Bojesen et al. Mol Hum Reprod 2010 Groth et al. JCEM 2013

15 Bojesen et al. Acta Paediatr. 2011

16 Ishikawa et al. Urology 2008

17 RR obésité = 3,41 Bojesen et al. Mol Hum Reprod 2010

18 Bojesen A & Gravholt CH. Nat Clin Pract Urol 2007

19 Di Mambro et al. Mol Hum Reprod 2010

20 Augmentation du risque d accidents tromboemboliques veineux RR d accident thromboembolique veineux : 5,3 RR d embolie pulmonaire : 3,6 Bojesen et al. JCEM 2006 Di Mambro et al. Int J Androl 2010 Hypothèse physiopathologiques: état hypercoagulabilité (hyperœstrogénie relative)? positivité du facteur antinucléaire, des anticorps anticardiolipines ou de la cryoglobulinémie? obésité plus fréquente? état inflammatoire vasculaire chronique pro-thrombotique?

21 A l âge adulte : Handicap relationnel?! Hyperréactivité émotionnelle peu contrôlable Difficultés à repérer émotions et dimensions d autrui Données des IRM fonctionnelles Van Rijn et al. Schizophrenia research 2006 Skakkebæk et al. NeuroImage clinical 2014 Prévalence des syndromes dépressifs: 68,8% Turrif et al. Genet Med 2011 Bémol Petites séries prospectives (n=19 à 35) Biais de sélection Beaucoup d autres facteurs «environnementaux» impliqués

22 Vignozzi et al. Mol Hum Reprod 2010

23 hypogonadisme Syndrome métabolique Dysfonctions sexuelles Troubles psychologiques/psychiatriques?

24 Quelques anciennes séries et case-report semblaient montrer une prévalence augmentée des dysthyroïdies (hypothyroïdie ++) Mécanisme? Thyroïdite auto-immune? Insuffisance thyréotrope partielle?

25 Bjorn et el JCEM 2009

26 Bjorn et al JCEM 2009

27 Syndrome de Klinefelter retrouvé chez 4 à 8% des patients ayant un cancer du sein. Weiss et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005 Risque augmenté de 16 à 56 fois Surtout en cas de mosaïque Mais incidence du cancer du sein 70 % plus faible que chez les Brinton. Acta Paediatr 2011 Hyperoestrogénie relative? Reste un événement rare dans l absolu pas de dépistage Mammographie + echo indispensables si gynécomastie

28 Klinefelter : risque de cancer testiculaire? Butruille et al. Prog Urol 2012

29 Etude rétrospective de 141 patients Volume testiculaire moyen est de 3,9 ml Echostructure testiculaire homogène dans 65% des cas Microcalcifications : 33 % des patients (19 % grade II-III). Nodules testiculaires : 39 % des patients taille moyenne = 2,4 mm. 38% des patients suivis (n=15) nombre et/ou taille des nodules. 8,5% des patients ont été opérés (n=12) : Leydigiomes (n=5) ou hyperplasies pseudonodulaires des cellules de Leydig (n=7) Aucune tumeur germinale n'a été détectée sur la durée du suivi. Thèse doctorat Médecine Dr S. BIEREN, 2012, sous la direction du Dr JM RIGOT

30 Prévalence élevée d anomalies du parenchyme testiculaire lésions bénignes +++ Prévalence lésions malignes identique à la population générale sauf si ATCD cryptorchidie (20 à 30%) (RR=11) Rassurer mais inciter à poursuivre une surveillance au long cours!!

Nombreuses pathologies et facteurs de risque associées au syndrome de Klinefelter + anomalies dentition, pathologies auto-immunes (lupus ), prolapsus de la valve mitrale Le problème de la variation

31 Nombreuses pathologies et facteurs de risque associées au syndrome de Klinefelter + anomalies dentition, pathologies auto-immunes (lupus ), prolapsus de la valve mitrale Le problème de la variation phénotypique : altération variable de la fonction endocrine du testicule altération quasi-constante de la fonction exocrine Pas de consensus sur suivi à long terme longtemps considéré comme inutile!!

32 Clinique +++ Hypoandrisme, dysfonctions sexuelles, IMC, tour de taille, FDR cardiovasculaires, dépistage des troubles «psy», FDR d ostéoporose Suivi «osseux» : DMO (tous les 2-3 ans) Dosage +/- supplémentation en vitamine D Avis rhumatologique si besoin Bilan métabolique annuel Suivi de l androgénothérapie (NFS, PSA) Echographie scrotale rythme surveillance adapté aux éventuelles anomalies et ATCD Dosage annuel de T4 +/- TSH?

33 Remerciements particuliers : Au Dr Clara LEROY Au Dr François MARCELLI Au Pr Didier DEWAILLY Au Dr Jean-Marc RIGOT Merci de votre attention

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