DIU de Thrombose et Hémostase Clinique 24 Mars 2015 Inhibiteurs Directs de la Thrombine

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1 DIU de Thrombose et Hémostase Clinique 24 Mars 2015 Inhibiteurs Directs de la Thrombine Dr Corinne FRERE Service d Hématologie Biologique, CHU Timone, Marseille INSERM UMR-S 1076, Aix-Marseille Université

2 Introduction La thrombine (FIIa) joue un rôle clef au niveau des voies Moléculaires (enzyme finale de la cascade de la coagulation) Et cellulaires de la thrombose La thrombine exerce plusieurs de ses effets à l'état de traces Thrombine = «cible» à inhiber en pathologie thrombotique pour obtenir l'efficacité attendue, inhiber toute trace de thrombine générée ou générable Mais si la thrombine est un facteur clef pour la thrombose, elle l est aussi pour l'hémostase physiologique inhiber toute trace de thrombine induit potentiellement un risque hémorragique significatif marge thérapeutique étroite

3 Introduction Brèche vasculaire, Monocytes... Facteur tissulaire VIIa Xa Va AT IIa Inhibiteurs Directs De la Thrombine Fibrine H.N.F. H.B.P.M Fondaparinux Idraparinux...

4 Inhibiteurs Indirects/Directs Hirudines Argatroban Dabigatran

5 Inhibiteurs Irréversibles/Réversibles Argatroban Dabigatran

6 Introduction Deux groupes de médicaments Inhibiteurs directs de la thrombine injectables: Hirudines Lépirudine (Refludan) Désirudine (Revasc) Bilavirudine (Angiox) Peptides de synthèse: Argatroban (Arganova) Inhibiteurs directs de la thrombine oraux: Mélagatran/ximélagatran Dabigatran etexilate (Pradaxa)

7 Affinité pour le récepteur r-hirudine: ki = Argatroban: ki = 10-8 Melagatran: ki = Dabigatran: ki = 10-9 Activité dans des modèles animaux de thrombose artérielle (différence d affinité pour la thrombine?)

8 Hirudines Dérivés

9 Hirudine 1er anticoagulant utilisé chez l homme (1905) Peptide naturel extrait de la sangsue Hirudo Medicinalis

10 Hirudine Polypeptide de 65 acides aminés, PM 6700 Da Inhibiteur direct et irréversible de la Thrombine Très grande affinité pour la Thrombine Forme avec elle un complexe équimoléculaire (1/1) inactif Recouvre le site actif et l exosite 1 de la Thrombine Hirudine d extraction non commercialisée r-hirudine obtenue par génie génétique (Lepirudine) Dérivés: Bivalirudine

11 r-hirudine : Avantages Inconvénients Avantages: Molécule de synthèse et non pas d'extraction animale Pas de liaison spécifique aux protéines et aux plaquettes (pas de risque de thrombopénie induite) Pharmacocinétique simple Inconvénients: Pas d antagoniste Immunogène Risque hémorragique majeur si utilisé à forte dose

12 Lépirudine (Refludan) Polypeptide de 65 acides aminés (obtenue par génie génétique, identique à l'hirudine à l'exception de deux acides aminés, mais ayant même configuration spatiale) T1/2 courte (90 min) administration par voie intraveineuse (en bolus et en perfusion) Utilisée à forte dose (0.4mg/kg IV suivi d une perfusion de 0.15mg/kg/heure) Elimination en grande partie par le rein adaptation des doses en cas d'insuffisance rénale Indications : prévention immédiate et traitement de la MTEV survenant dans un contexte de TIH Risque principal du traitement par la lépirudine : hémorragie La lépirudine étant une protéine, elle peut induire la formation d'anticorps anti-huridine non neutralisants dans 50 % des cas diminuant son élimination.

13 Immunogénéicité de la Lépirudine 44% des patients traités par Lépirudine développent des anticorps anti-hirudine Ces anticorps sont associés à une augmentation de l efficacité par allongement de la ½-vie. Risque d anaphylaxie lié à des titres élevés d IgG anti-hirudine : 1 ère exposition = 0.015% 2 ème exposition = 0.16% Greinacher A, Circulation 2003

14 Surveillance biologique nécessaire et précoce TCA de sensibilité médiocre pour des concentrations plasmatiques d hirudine de l ordre de 1µg/mL (facilement atteintes avec la lépirudine aux doses préconisées lors d une TIH). Meilleure sensibilité dans ces zones de forte concentration d hirudine du temps de coagulation à l'écarine (ECT: ecarin clotting time), test non utilisé par tous les laboratoires d hématologie. L hirudine à fortes doses: Lépirudine (Refludan) Allonge tous les tests globaux de coagulation et en particulier le TQ Difficulté de la surveillance d un traitement AVK en relais du traitement curatif par la lépirudine La surveillance de ces malades doit être réservée à des équipes médico-biologiques expérimentées

15 Désirudine (Revasc) 15mg Inj Disulfatohirudine, diffère de l'hirudine naturelle par l'absence d'un groupe sulfate. Obtenue par génie génétique (chez la levure Saccharomyces cerevisiae) Efficacité supérieure aux HBPM : dans la prévention des thromboses veineuses profondes après chirurgie orthopédique (PTH, PTG) (4 études, 3500patients,1 ère injection 5-15 min avt incision puis 12 après en post-op, pdt 8-10j) Pas de sur-risque hémorragique ni thrombopénie induite Mais rapport coût/efficacité /HBPM? surtout intéressant pour les patients avec ATCD TIH

16 Pour la prévention des thromboses veineuses postopératoires en chirurgie orthopédique (ATCD de TIH) T1/2 :180 min ; voie sous-cutanée (15mg x2/ jour); durée: 9-12j Elimination essentiellement rénale; nécessité adaptation des doses si IR + Surveillance fonction rénale / hépatique) L utilisation de faibles doses de désirudine (15mg x2/ jour) : n entraîne pas d effet anticoagulant systémique important pas de surveillance biologique systématique sauf risque: Désirudine (Revasc) 15mg Inj risque hémorragique particulier accumulation en cas d insuffisance rénale Ttt surveillé avec le TCA modérément allongé pour ces faibles doses (1.5 à 2 fois le témoin) TCA égal à 2 fois le témoin : limite supérieure à ne pas dépasser dans cette indication. Surveillance des plaquettes inutile

17 Bivalirudine (Angiox) Peptide de 20 acides aminés, analogue de l'hirudine, 1/3 de la taille de l Hirudine Warkentin, Thromb Haemost 2008

18 Inhibe réversiblement la thrombine risque hémorragique plus faible que l'hirudine Eliminé par dégradation protéolytique (T1/2 25 min) Sans excrétion rénale ni biliaire utilisation chez les insuffisants rénaux AMM pour une indication restreinte par voie intraveineuse en bolus: Alternative à l héparine dans l angioplastie coronaire résultats globalement similaires à ceux de l'association héparine et abciximab. préférée chez des malades ayant des ATCD de TIH Posologie : 0,75 mg/kg bolus IV Usage hospitalier strictement Bivalirudine (Angiox)

19 Hirulog Angioplasty Study (HAS) Bivalirudine vs HNF 4098 patients avec angioplastie en urgence pour angor instable Pas de différence en terme d efficacité Moins de saignements majeurs dans le groupe Bivalirudine (3.8 vs 9.8%, p<0.001) Bittl JA, N Engl J Med 1995

20 Antithrombiniques directs de synthèse

21 Argatroban (Arganova) Peptide riche en arginine inhibiteur compétitif et réversible de la thrombine

22 Argatroban (Arganova) Inhibiteur direct et réversible de la thrombine Inhibe l activation des FV, FVIII, FXI, FXIII, de la PC et l agrégation plaquettaire induite par la thrombine T1/2 courte : 20 min Principale voie d élimination: fécale (probablement par sécrétion biliaire), seul DTI non éliminé par le rein Non immunogène

23 Argatroban (Arganova) Indication : «adultes ayant une thrombopénie induite par l héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement anti-thrombotique par voie parentérale» (HAS) Contre-indications Hémorragie active Allergie à l argatroban ou à l un de ses composants Posologie : 0,5 à 1µg/kg/min, administrée en perfusion continue IV après avoir arrêt de l héparinothérapie et détermination du TCA initial Cesser tout autre traitement anticoagulant parentéral avant d administrer l argatroban Surveillance : L intervalle ciblé pour l état d équilibre du TCA doit être de 1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes (HAS)

24 Argatroban (Arganova) Risque d hémorragie à suspecter devant: chute inexpliquée de l hématocrite chute de la tension artérielle ou tout autre symptôme inexpliqué Patients à risque: ponction lombaire rachianesthésie intervention chirurgicale importante (surtout au niveau de l encéphale, de la moelle épinière ou des yeux) hypertension grave, lésions gastro-intestinales trouble de l hémostase avec risque d hémorragie

25 Dabigatran Etixilate (Pradaxa ) Dabigatran etexilate Prodrogue Esterases Dabigatran : Antithrombine directe réversible

26 Action sur la thrombine libre et liée Inhibiteur compétitif et réversible de la thrombine Liaison directe au site catalytique de la thrombine A une grande sélectivité pour la thrombine: Kd 4,5mmol/L Aux concentrations thérapeutiques, peu ou pas d effet sur les protéases sériques apparentées (trypsine, facteur Xa, plasmine et kallicréine). Inhibe les réactions catalysées ou induites par la thrombine (libre) (formation de la fibrine, activation des facteurs de coagulation XIII, V et VIII et de la protéine C, agrégation plaquettaire, etc.). Exerce également une action inhibitrice sur la thrombine liée au thrombus. Par opposition, le complexe héparine-antithrombine III est incapable d une telle inhibition

27 Dabigatran Etixilate (Pradaxa ) Effet spécique et sélectif sur la thrombine d où: Courbe dose/effet linéaire Effet anticoagulant prévisible

28 Dabigatran Etixilate (Pradaxa ) Prodrogue hydrolysé en Dabigatran par estérases Absorption intestinale, pas d interférence alimentaire Biodisponibilité faible (8 %) mais stable Délai pic T max Dabigatran : 2 à 4 h T1/2 : dose unique 8 10h ; dose multiple :14 17h Administration : 1 ou 2 prises/j Faible variabilité inter et intra-individuelle, profil PD et PK prévisible Elimination rénale > 80% mais dialysable

29 Dabigatran Etixilate (Pradaxa ) : Interactions Métabolisation hépatique (CI si transaminases>2n) Pas d interaction avec les médicaments métabolisés par CypP450 Interactions avec les inhibiteurs/inducteurs de la P-glycoprotéine inhibiteurs Pgp: dabigatran quinidiniques (Longacor, Sérécor) amiodarone: diminuer de 50% la posologie inducteurs Pgp: dabigatran vérapamil, millepertuis : précautions d emploi IPP réduit absorption influence modérée du pantaprazole : biodisponibilité de -20% Administration concomitante d autres anticoagulants ou antiplaquettaires non recommandée (risque d hémorragie)

30 Indications potentielles des AOD Incidence Durée ttt Chirurgie orthopédique ~ / an sem MTEV (TVP + EP) ~ / an mois Fibrillation auriculaire ~ / an années SCA ~ / an mois

31 Dabigatran Etixilate (Pradaxa ) Développement clinique Postsurgical prophylaxis of DVT DVT Treatment Stroke Prevention in AF ACS RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM (unpublished) RE-MOBILIZE RE-MEDY (ongoing) RE-NOVATE RE-SONATE (unpublished) RE-NOVATE 2 (unpublished)

32 Dabigatran Etixilate (Pradaxa ) : Indications

33 Dabigatran Etixilate (Pradaxa ) : PTH/PTG Etude Dose Nombre patients PTH jours RE-NOVATE PTG 6 10 jours RE-MODEL Énoxaparine 40 mg Dabigatran 150 mg Dabigatran 220 mg Enoxaparine 40 mg Dabigatran 150 mg Dabigatran 220 mg ETEV Hémorragies Majeures 897 6,7 % 1,6 % 874 8,6 % 1,3 % % 2 % ,7 % 1,3 % ,5 % 1,3 % ,4 % 1,5 % Efficacité non inférieure et risque hémorragique équivalent par rapport aux HBPM

34 Dabigatran Etixilate (Pradaxa ) : PTH/PTG Postsurgical prophylaxis of DVT ETE Majeurs % 4.3 % 3.9 % 2.6 % 3.8 % 3.5 % Hgies Majeures mg n= % 150 mg n=888 RE-NOVATE : PTH 1.3 % enox n= mg n= mg n=527 enox n=511 RE-MODEL : PTG 1.6 % 1.5 % 1.3 % 1.3 % mg n= mg n=1163 enox n= mg n= mg n=703 enox n=694

35 Dabigatran Etixilate (Pradaxa ) : PTH/PTG Deux doses: 150 mg/j et 220 mg/j 150 mg/j en une prise > 75 ans insuffisance rénale modérée amiodarone associée 220 mg/j en une prise: pour tous les autres Demi-dose le premier jour et 4h après intervention, surtout si rachianesthésie C.I. grossesse ou allaitement insuffisance rénale ou hépatique sévère A la sortie: prévoir HBPM le 1er jour si pharmacie éloignée ou commande nécessaire

36 Dabigatran Etixilate (Pradaxa ) : MTEV

37 RE-COVER : Design de l étude Essai de non-infériorité Critère primaire : Récidive de VTE symptomatique Tolérance : Fréquence des hémorragies.

38 RE-COVER : Efficacité Taux de récidive : 2.35% Dabigatran vs 2.13% Warfarine, p < 0,001 (non-infériorité)

39 RE-COVER : Tolérance Hémorragies: Majeures : 1.6% Dabigatran vs 1.9% Warfarine, ns Mineures : 5.6% Dabigatran vs 8.8% Warfarine, ns

40 Dabigatran Etixilate (Pradaxa ) : FA

41 RE-LY : Design de l étude Essai de non-infériorité Critère primaire : Embolie systémique et AVC Tolérance : Fréquence des hémorragies Blinded Event Adjudication Atrial fibrillation with 1 Risk Factor Absence of contraindications 951 centers in 44 countries R Patients were eligible if they had atrial fibrillation documented on electrocardiography performed at screening or within 6 months beforehand and at least one of the following characteristics: 1. Previous stroke or transient ischemic attack 2. a left ventricular ejection fraction of less than 40% 3. New York Heart Association class II or higher heart-failure symptoms within 6 months before screening 4. An age of at least 75 years or an age of 65 to 74 years plus diabetes mellitus, hypertension, or coronary artery disease. Open Blinded Warfarin Adjusted INR N=6,000 Dabigatran 110 mg BID N=6,000 Dabigatran 150 mg BID N=6,000 Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:

42 RE-LY : Efficacité Both doses of dabigatran were non-inferior to warfarin on the primary endpoint reduction of the incidence of stroke including hemorrhagic and systemic embolism; p<0.001 Dabigatran 150 mg BID was superior to warfarin on the primary endpoint by 34% RR 0.66, 95% CI, ; p<0.001

43 RE-LY : Tolérance No significant difference in the rate of major bleeding for dabigatran 150 mg BID compared to warfarin 3.11 vs 3.36 %/yr; p=0.31 Rate of major bleeding with dabigatran 110 mg BID (2.71%/yr) was 20% lower compared to warfarin; p=0.003

44 Influence sur les tests de la coagulation Tests de coagulation Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Taux de prothrombine (TP) Temps de céphaline avec activateur (TCA) Facteurs de coagulation Temps prolongé + à +++ (en fonction des réactifs) Temps prolongé + (en fonction des réactifs) Diminution limitée (en fonction des réactifs) Temps prolongé + (en fonction des réactifs) Temps non prolongé ou prolongé + (en fonction des réactifs) Temps prolongé ++ Temps prolongé +/- (en fonction des réactifs) Diminution limitée (en fonction des réactifs) Diminution limitée (en fonction des réactifs) Fibrinogène Pas d influence Pas d influence Pas d influence Temps de thrombine (TT) Activité anti-xa*** Pas d influence Temps prolongé +++ Pas d influence Surestimation variable Pas d influence Surestimation variable

45 Activité anti IIa Dabigatran (Pradaxa ) Dosage spécifique Méthode chronométrique: Réactifs : «Hémoclot Thrombin Inhibitor» (Hyphen BioMed), ne contient pas d inhibiteurs de l héparine et dose toute l activité AT Calibration : plasmas surchargés en dabigatran Mesure du temps de coagulation du plasma citraté en présence d alpha thrombine humaine purifiée Résultats exprimés en ng/ml

46 Dabigatran (Pradaxa ) : Pharmacovigilance

47 Dabigatran (Pradaxa ) : Pharmacovigilance

48 Dabigatran (Pradaxa ) : Pharmacovigilance

49 Dabigatran (Pradaxa ) : Avis HAS

50 Anticoagulant idéal

51 Effet de l antidote in vivo chez la souris Schiele F, Blood 2013 Etude Boehringer Ingelheim : «Etude clinique de phase III de série de cas sur la réversion des effets anticoagulants du dabigatran par administration intraveineuse de 5,0 g d idarucizumab (BI ) chez des patients traités avec l étexilate de dabigatran ayant un saignement non contrôlé ou nécessitant une chirurgie en urgence ou des procédures». Mars 2014