Suivi thérapeutique pharmacologique des immunosuppresseurs

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1 Suivi thérapeutique pharmacologique des immunosuppresseurs Nicolas Widmer CHUV Lausanne DIU/CAS Pharmacie clinique, 19 novembre 2013 Université de de Lausanne

2 Plan du cours Concept général du suivi thérapeutique pharmaologique (STP) Situations nécessitant un STP Étapes pré-analytiques et analytiques Démarches d interprétation et d adaptation posologiques sur la base de vignettes cliniques Conclusion 2

3 Adaptation posologique Adaptation a priori Adaptation a posteriori Réponse clinique 1 Cible Poids, GFR, comédication Littérature D, Biomarqueur 2 Cible Règles Concentration 3 Cible 1 Monitoring clinique (marqueur direct) 2 Monitoring pharmacodynamique (marqueur indirect) 3 Monitoring pharmacocinétique = STP Adaptation /N. Widmer. PCL-CHUV 3

4 Définition Suivi thérapeutique des concentrations de médicaments = Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) = Therapeutic drug monitoring (TDM) Mesure de la concentration sanguine du médicament administré à un patient, dans le but d adapter individuellement sa posologie Cette approche repose sur le principe que, pour certains médicaments, les effets thérapeutiques (ou indésirables) sont reliés à la concentration sanguine du médicament 4

5 Conc. de médicament (µg/l) Définitions 4 mg 1x/j patient Patient 2 mg 1x/j patient Durée du traitement (jours) 4 mg 1x/j jeune adulte 5

6 André CUISTRE 16/11/08 STP: processus Etape clinique Interprétation, exploitation Patient Etape préanalytique CHUV Laboratoire de Chimie Clinique RESULTATS D ANALYSE DE MEDICAMENTS Mr A. Cuistre, 03/03/1958 Date : 16/11/08 Médicament Concentration Vancomycine 15.0 mg/l 15.0 Etape analytique 6

7 STP: pour quels médicaments? Critères 1. Analytiques Disponibilité d une méthode de dosage appropriée 2. Pharmacocinétiques (PK) Connaissances pharmacocinétiques adéquates sur le médicament Forte variabilité inter-individuelle de la disposition du médicament dans l organisme Paramètres pharmacocinétiques mal prévisibles pour un individu Faible variabilité intra-individuelle de la disposition du médicament, cinétique assez reproductible chez un individu N. Widmer, et al. Rev Med Suisse

8 STP: pour quels médicaments? 3. Pharmacodynamiques (PD) Connaissances pharmacodynamiques adéquates sur le médicament Effet pharmacologique relié de manière consistante à la concentration sanguine Effet pharmacologique reproductible sur une période de temps étendue Marge thérapeutique étroite (i.e. faible différence entre concentrations efficaces et toxiques) Effets réversibles en cas d adaptation posologique 4. Cliniques Absence de marqueurs facilement mesurables pour le suivi (ex: INR pour anticoagulation orale) Intervalle thérapeutique établi et validé en clinique (concentrations cibles) Démonstration d un meilleur suivi basé sur le STP que sur le seul jugement clinique Durée de la thérapie suffisante pour que les patients puissent bénéficier d un programme STP N. Widmer, et al. Rev Med Suisse

9 STP: pour quels médicaments? Niveau de preuve C. Le Guellec, et al. Lett Pharmacol

10 Immunosuppresseurs et STP N. Widmer, et al. Rev Med Suisse

11 Plan de la présentation Concept général du suivi thérapeutique pharmaologique (STP) Situations nécessitant un STP Étapes pré-analytiques et analytiques Démarches d interprétation et d adaptation posologiques sur la base de vignettes cliniques Conclusion 11

12 Situations nécessitant un STP Dès l introduction de la ciclosporine (CsA) dans le cadre de la transplantation d organe, le STP a pris une place prépondérante dans son pilotage. Les inhibiteurs de la calcineurine sont en effet caractérisés par: pharmacocinétique très variable; exposition (surface sous la courbe; SSC) corrélée à l effet (risque de rejet)/toxicité, surtout SSC 0-4h ; efficacité difficile à déterminer et risques de soustraitement ou de toxicité non négligeable; marge thérapeutique étroite. N. Widmer, et al. Rev Med Suisse

13 Situations nécessitant un STP Inhibiteurs de la calcineurine (CsA, tacrolimus) Mesure systématique dans la phase posttransplantation immédiate (3-7x/sem durant les 2 premières semaines). Mesure régulière après sortie de l hôpital (STP de routine; fréquence avec délai post-greffe). Signes ou symptômes de maladie du greffon contre l hôte (rash maculopapulaire, diarrhées, douleurs abdominales, perturbation des tests hépatiques, etc.). N. Widmer, et al. Rev Med Suisse 2008; M.E. Burton, et al. Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics,

14 Situations nécessitant un STP Signes ou symptômes de rejet de greffe: rénale: créatininémie, hypertension, œdème, fièvre, etc. hépatique: fièvre, léthargie, hyperbilirubinémie, enzymes hépatiques, etc. cardiaque: fièvre, malaise, insuf. cardiaque, arythmie, etc. N. Widmer, et al. Rev Med Suisse 2008; M.E. Burton, et al. Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics,

15 Situations nécessitant un STP Effet indésirable imputables à l immunosuppresseur (hypertension, créatininémie, neurotoxicité, troubles métaboliques, etc.). Coadministration d inducteurs ou d inhibiteurs du CYP3A4 / arrêt des corticoïdes ( tacrolimus) N. Widmer, et al. Rev Med Suisse 2008; M.E. Burton, et al. Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics,

16 Situations nécessitant un STP Acide mycophénolique (MPA) Il n existe pas à l heure actuelle de consensus sur le STP du MPA, même si l on observe: forte variabilité pharmacocinétique; relations exposition (SSC 0-12h )-risque de rejet/toxicité hématologique (transplantations rénales et cardiaques). Le STP n est pas mentionné dans l information produit (Suisse). N. Widmer, et al. Rev Med Suisse

17 Situations nécessitant un STP Recours au STP dans certains centres en cas de: risque élevé de rejets (ex: faible concordance HLA); utilisation de doses réduites suite à une mauvaise tolérance; doute sur la compliance (le STP représente toutefois un outil peu adéquat pour son évaluation); suspicion d interactions; traitement de jeunes enfants. N. Widmer, et al. Rev Med Suisse

18 Situations nécessitant un STP Inhibiteurs de la mtor (évérolimus, sirolimus) En raison du nombre d études moindre, le STP de cette classe est moins solidement établi (notamment en ce qui concerne l évérolimus). En pratique, il est cependant réalisé de la même manière que pour la CsA et le tacrolimus. La fréquence de suivi nécessaire pourrait tout de même être plus faible (faible variabilité PK intraindividuelle). P. Marquet, et al. Suivi thérapeutique pharmacologique,

19 Plan de la présentation Concept général du suivi thérapeutique pharmaologique (STP) Situations nécessitant un STP Étapes pré-analytiques et analytiques Démarches d interprétation et d adaptation posologiques sur la base de vignettes cliniques Conclusion 19

20 Etape préanalytique Moment de prélèvement usuel Mesure de la concentration résiduelle (pré-dose), car bien corrélée à la surface sous la courbe (SSC) pour majorité des médicaments. Mesure à l état-d équilibre, c-à-d 4-5 t 1/2 d élimination (cave: prélèvements chaque 1-2 j dans la période post-greffe immédiate). 20

21 Etape préanalytique Moment de prélèvement particulier: SSC Pour le MPA, la C min est mal corrélée à la SSC et de pauvres relations seulement ont été démontrées entre C min et efficacité ou toxicité (greffe rénale en tous cas). Ainsi, même si la C min est souvent mesurée, le STP devrait s effectuer sur la base de la détermination de la SSC 0-12h (stratégie des prélèvements réduits: 20 min, 60 min, 180 min post-dose). P. Marquet, et al. Suivi thérapeutique pharmacologique,

22 Etape préanalytique Moment de prélèvement particulier: C2 Pour la CsA, un intérêt existe pour associer cette mesure à un prélèvement précoce à deux heures (C2 ; mieux corrélé à la SSC 0-4h ). Toutefois, les études sur la relation entre C2 et devenir clinique n ont pas montré de bénéfice si net de cette approche (les études positives étant souvent observationnelles ou non randomisées). De plus, le prélèvement à 2h post-dose pose des problèmes pratiques (timing exact à respecter, entre 1h45 et 2h15 post-dose). N. Widmer, et al. Rev Med Suisse

23 Etape préanalytique Pièges préanalytiques (inhibiteurs calcineurine) CsA et tacrolimus sont très fortement liés aux érythrocytes (proportion variable selon température), imposant une mesure sur le sang complet. Une adsorption de CsA/tacrolimus sur cathéters centraux conduit à un important biais lors de prélèvements sur la même voie. Délai d équilibration pharmacocinétique pour le tacrolimus à libération prolongée N. Widmer, et al. Rev Med Suisse 2008; E. Grouzmann, et al. Am J Health-Syst Pharm

24 Etape préanalytique Pièges préanalytiques (inhibiteur IMPD) Le MPA est fortement lié à l albumine, mais la mesure de la concentration libre du MPA n a pas montré de bénéfice clinique supérieur à la mesure de la concentration totale. Des différences pharmacocinétiques apparentes suggèrent une utilisation différente du STP pour le promédicament mycophénolate mofétil (MMF ; Cellcept ) ou le MPA (Myfortic ) mais cela reste à vérifier. N. Widmer, et al. Rev Med Suisse

25 Etape préanalytique Pièges préanalytiques (inhibiteurs mtor) Everolimus et sirolimus sont très fortement liés aux érythrocytes (proportion variable selon température), imposant une mesure sur le sang complet. Un long temps d équilibration pharmacocinétique est nécessaire (-> 1 semaine pour sirolimus) N. Widmer, et al. Rev Med Suisse

26 Etape analytique Méthodes analytiques Mesures immunochimiques Mesures chromatographiques Règle: suivre un patient avec une même méthode 26

27 Etape analytique Inhibiteurs de la calcineurine Dosages immunochimiques (traditionnels) EMIT: enzyme multiplied immunoassay technique CMIA: chemiluminescent microparticle immunoassay FPIA: fluorescence polarisation immunoassay Métabolites de la CsA et du tacrolimus (CYP3A4) jouent un rôle pharmacologique mineur, mais peuvent être responsables d interférences Dosages chromatographiques (en progression) LC-MS/MS 27

28 Etape analytique Inhibiteur de l IMPD Dosages immunochimiques EMIT: enzyme multiplied immunoassay technique Dosages chromatographiques HPLC-UV LC-MS/MS 28

29 Etape analytique Inhibiteurs de la mtor Dosages immunochimiques FPIA: fluorescence polarisation immunoassay Dosages chromatographiques (les plus fréquents) HPLC-UV LC-MS/MS 29

30 Plan de la présentation Concept général du suivi thérapeutique pharmaologique (STP) Situations nécessitant un STP Étapes pré-analytiques et analytiques Démarches d interprétation et d adaptation posologiques sur la base de vignettes cliniques Conclusion 30

31 Démarche clinique Conditions de prélèvements et biais potentiels? 31

32 Concentration (µg/l) Démarche clinique Dose 150 mg Dose 150 mg Temps (h) N. Widmer, et al. Rev Med Suisse

33 Démarche clinique Consensus interne CHUV, Lausanne

34 Concentration (µg/l) Démarche clinique Résultat de la mesure Ciclosporinémie: 275 µg/l Dose Temps (h) N. Widmer, et al. Rev Med Suisse

35 Démarche clinique Cette concentration est-elle attendue, vraisemblable? 35

36 Concentration (µg/l) Démarche clinique Courbe moyenne Courbe individualisée attendue (probabilité maximale) Variabilité interpatient attendue Temps (h) N. Widmer, et al. Rev Med Suisse

37 Démarche clinique Cette concentration est-elle souhaitable? 37

38 Concentration (µg/l) Démarche clinique Intervalle thérapeutique de référence Post-greffe: µg/l Entretien: µg/l Temps (h) N. Widmer, et al. Rev Med Suisse

39 Démarche clinique NB: cibles pas totalement EBM, grandes variabilités entre hôpitaux (co-médications différentes, méthodes analytiques différentes, etc.) Consensus interne CHUV, Lausanne

40 Démarche clinique Que faire, comment adapter la posologie? 40

41 Concentration (µg/l) Démarche clinique Courbe attendue après adaptation posologique *règle de trois (en pratique, souvent amoindrie en raison de l importante variabilité PK intraindividuelle!) Modification posologique* 75 mg 2x/j Temps (h) N. Widmer, et al. Rev Med Suisse

42 Vignette clinique 1 Patiente âgée 59 ans. Transplantation pulmonaire pour une BPCO. Aux soins intensifs, immunosupression par tacrolimus: J0-2 = 1 mg/24h, J3 = 0.6 mg/24h, J4-5 = 0.4 mg/24h. Contrôle des conc. plasmatiques à J1 = 11.8 µg/l, J4 = 13.8 µg/l, J5 = 9.9 µg/l. A J5, transfert en chirurgie thoracique et switch pour tacrolimus per os : 1.5 mg 2x/j. Contrôle d un conc. plasmatique à J6: µg/l. 42

43 Vignette clinique 1 Mesure recontrôlée au laboratoire à 2 reprises sur l échantillon. Co-médication recontrôlée à la recherche d éventuelles interactions. Une dose de tacrolimus a été sautée (J6 au soir). Recontrôle de la conc. le lendemain (J7): Prélèvement sur voie périphérique: 5.9 µg/l Prélèvement sur cathéter central: 41.4 µg/l Conc. à J6 a été prélevé par le cath. central alors que le ttt avait été administré par cette voie! 43

44 Vignette clinique 2 Patient âgé de 32 ans. Transplanté rénal il y a 8 mois. Immunosupression: prednisone, tacrolimus, MPA. Suivi post-opératoire sans particularités, bonne fonction du greffon. Se présente aux urgences avec fièvre, douleurs abdominales, vomissements et diarrhées. Hospitalisation pour entérocolite d origine X. Conc. résiduelle de tacrolimus à 28.7 µg/l. Une semaine auparavant: 7.1 µg/l. 44

45 Vignette clinique 2 Evolution: Diarrhée 4 mg/j 3 mg/j T. Asano, et al. Transplant Proc

46 Vignette clinique 2 Littérature: I. Berengue, et al. Clin Transplant

47 Vignette clinique 3 Patiente âgée de 62 ans. Transplantation cardiaque il y a 1 an. Immunosuppression par: ciclosporine 125 mg 2x/j; azathioprine; corticosteroides. Ciclosporine : conc. stable à 200 μg/l. Prend des vacances et décide de se détendre A son retour, contrôle de la conc. de ciclosporine à 320 μg/l 47

48 Vignette clinique 3 Reprise de l anamnèse: cure de jus de grapefruit! UI. Schwarz, et al. Br J Clin Pharmacol

49 Adaptation bayésienne Thomas Bayes (mathématicien et pasteur anglais; ) 49

50 Adaptation bayésienne A.B.I.S. CHU Limoges 50

51 Plan de la présentation Concept général du suivi thérapeutique pharmaologique (STP) Situations nécessitant un STP Étapes pré-analytiques et analytiques Démarches d interprétation et d adaptation posologiques sur la base de vignettes cliniques Conclusion 51

52 Conclusion Le STP est recommandé à indispensable lors d un traitement immunosupresseur (preuves variables). En pratique, l on réalise le plus souvent ce STP sur la base de la conc. résiduelle (sauf MPA: SSC). Divers pièges préanalytiques et analytiques sont à considérer avant l interprétation clinique. Après avoir jugé de la vraissemblance et de l adéquation de la concentration, l adaptation se fait principalement par règle de 3 amoindrie. À l avenir, l adaptation bayésienne prendra certainement de l importance (informatique). 52