L Atrophie multisystématisée

Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille L Atrophie multisystématisée i é Luc Defebvre Service de Neurologie et Pathologie du Mouvement, CHU, Lille Cours DES Novembre 2010

Epidémiologie Décrite en 1969 (Graham et Oppenheimer) Unité nosologique : Shy Drager, DSN, AOPC Cadre nosologique : Synucléinopathies (MP, DCL) Forme la plus fréquente de syndrome parkinsonien atypique Age de début : 45 à 65 ans (moy : 52 ans), extrêmes 30 à 80 ans Sexe ratio > 1 (1,3 à 1,9) 1 AMS pour 10 à 20 MP, 5 à 10 % des SP Prévalence : 5 cas (1 à 30)/100 000 (MP : 150/100 000), augmente avec âge Incidence : 0,6 / 100 000 par an Survie moyenne 6 à 9 ans (MP : 15 ans), # AOPC et DSN

Clinique Syndrome Parkinsonien Syndrome cérébelleux AMS-P ¾ des cas AMS-C ¼ des cas 50 % des AMS Inaugural, précoce et intense (forme C), plus tardif dans forme P Syndrome statique, cinétique et locomoteur, dysarthrie Syndrome pyramidal (60 %), non spécifique Dysautonomie constante

Caractéristiques du SP de l AMS 100 % AMS-P, 50 % AMS-C Syndrome akinéto-rigide asymétrique, prédominance axiale, tremblement postural, myoclonique, irrégulier Rareté du tremblement de repos (20 à 30 %) Troubles de la marche, instabilité posturale et chutes précoces Hypophonie, dysarthrie mixte précoce et troubles de déglutition Efficacité de la L-Dopa faible, moins durable, moins fréquente (bénéfice prolongé 3 à 5 ans 10%) Dyskinésies dopa-induites (1/3 après 5 ans de traitement), localisation orofaciale asymétrique, caractère dystonique (hemispasme, blépharo)

Autres signes Antécolis sévère et précoce et parfois axiale (s. tour de Pise) Dystonie des membres et douleurs rhumatismales, fixées non dopa-induites (46%) Tr Sommeil 70% : Ronflement nocturne (paralysie des abducteurs des cordes vocales dégé. é Ny ambigu responsables d un stridor 1/3 des cas), apnée, soupirs profonds, SDE, TCSP Myoclonies spontanées ou déclenchées (30%) corticales Syndrome pseudo-bulbaire Troubles cognitifs modérés (22%), dépression (40%) Troubles oculomoteurs (s cérébelleux) Atteinte de la corne antérieure rare

«Pisa syndrome»

AMS Maladie de Parkinson Tête tombante «Dropped head»

Dysautonomie Sévère, précoce et constante au cours de l évolution Troubles génito-sphinctériens (impuissance, troubles urinaires) Hypertonie avec instabilité du détrusor dans deux tiers des cas (pollakiurie nocturne, urgences urinaires avec résidu post-mictionnel, incontinence) Faiblesse du détrusor avec rétention chronique dans un tiers des cas Constipation sévère (spasmes dystoniques et douloureux du sphincter), Diarrhée et incontinence rectale Hypotension orthostatique 68 % : Chute de 30 mm de mercure de la pression systolique et/ou 15 de la diastolique après 3 minutes d orthostatisme Syncopes et malaises posturaux HTA de décibitus nocturne Troubles vasomoteurs, sudation, thermorégulation, motricité pupillaire, sécrétions lacrymales et sécheresse buccale, gastroparésie

Evolution Tableau complet en 4 à 5 ans (diagnostic évoqué de MP) Evaluation UMSARC: Unified Multipe System Atrophy Rating Scale Médiane : 10,2 ans à partir des premiers signes Décès par broncho-pneumopathie (1/2 cas), mort subite (21%), complications de décubitus Risque plus élevé si stridor (nocturne et diurne = survie 1 an / 8 ans si stridor nocturne) Survie moyenne 6 à 9 ans (MP : 15 ans), # AMS-P et AMS-C Facteurs de pronostic défavorable : > 60 ans, stridor, tableau complet < 3 ans, dysphagie

Critères d AMS (Gilman, 1998) MSA certaine : confirmation pathologique MSA probable : un critère de dysautonomie + critère syndrome parkinsonien peu dopa sensible (réponse <à50%,dose>à1gr,3 mois) ou critère cérébelleux MSA possible : un critère d un domaine plus 2 autres signes de domaines différents. Si syndrome parkinsonien peu sensible à la L-dopa un seul signe supplémentaire suffit Bonne valeur prédictive positive > à 80%

Critères d AMS (Gilman, 1998) Dysautonomie Signes : hypotension orthostatique (>20 mm d Hg Systo, >10 mm d Hg Diast. à 3 minutes) ; Incontinence ou vidange vésicale incomplète Critères : hypotension orthostatique symptomatique ou non (>30 mm d Hg Systo, >15 mm d Hg Diast. à 3 minutes) ou incontinence urinaire (sévère chez la femme, impuissance chez l homme) Syndrome parkinsonien Signes : bradykinésie, rigidité, tremblement, troubles posturaux Critères : bradykinésie plus un autre signe Syndromes cérébelleux Signes : ataxie à la marche, dysarthrie, ataxie des membres, nystagmus Critères : ataxie à la marche plus un autre signe Atteinte du faisceau corticospinal Signes de Babinski plus réflexes vifs

Critères d exclusion Age < 30 ans Histoire familiale similaire Maladie systémique ou autres causes neurologiques expliquant les troubles Hallucinations spontanées Démence (DSM IV) Saccades verticales lentes ou paralysie supranucléaire Signes corticaux : aphasie, membres étrangers, apraxie

Lésions anatomopathologiques Perte neuronale et gliose : Striatum, substance noire Cervelet (cellule de Purkinje, olive inférieure, p. cérébelleux) Centres neuro-végétatifs (noyau dorsal du vague, colonnes intermédiolatérales de la moelle, noyau sacré d Onuf) Système pyramidal, autres noyaux (locus coeruleus, noyau du pont) Inclusions argyrophiles intracytoplasmique et intranucléaires (imprégnation argentique) au niveau des oligodendrocytes (intracytoplasmique et intranucléaire), moins abondantes dans le cytoplasme et le noyau des neurones, : caractéristiques, non pathognomoniques (synucléinopathies) Ces inclusions marquées par les AC dirigés contre l alpha-synucléine. Présence de corps de Lewy n exclut pas le diagnostic d AMS

Examens paracliniques Examen urodynamique et échographie post-mictionnelle (bladder scan) Electrophysiologie : Etude de l hypotension orthostatique sur table basculante (Tilt test), pouls invariable Intervalle R-R, réponse cutanée sympathique EMG du sphincter urétral et ou anal (sensible 90 à 100% des cas d AMS avec troubles vésico-sphincteriens, non spécifique) PEM IRM & Imagerie isotopique Les tests neuropsychologiques Exploration myoclonies - Polygraphie de sommeil et saturation O2 EMG laryngé (dystonie CV, s. neurogène m. abd cricoarythénoidien post.) et laryngoscopie Etude de la déglutition (transit avec produit de contraste)

Système Nerveux Autonome Réponse cutanée sympathique, variation intervalle RR MP : RCS normale ou diminuée (tardif), asymétrie Influence de nombreux facteurs : Critères diagnostiques Age, durée d évolution, dysautonomie Traitements

R. C. Sympathique AMS (=13) MP (=13) RCS anormale 9 (69%) 1 (7.7%) RCS normale 4 (31%) 12 (92.3%) X 2 =10.4, p<0.002 Intervalle RR AMS (=9) MP (=11) Δ HR VR 7.8 ± 1.7 1.08 ± 0.08 13.5 ± 6.5 * 1.32 ± 0.31 * p<0.01 Bordet et al, 1996, Mov Disord

A 1000 500 B Variabilité de l intervalle R-R (en ms) Respiration profonde à 6 cycles par minute A : Sujet sain - B : Patient présentant une AMS

EMG sphincter AMS : anomalies fréquentes, précoces (dénervation, réinnervation) Dégénérescence des neurones du noyau sacré d Onuf Sensibilité (90-100%), non spécifique (MP : 10-30%, PSP : 40%) Rares faux négatifs Tison et al (2000) AMS = 31, non AMS = 21 : Signes de dénervation : forme probable et possible Distribution durée moyenne des potentiels ++ / % polyphasiques Critères électriques : durée pt > 10 ms et % polyphasiques > 30% ou dénervation 100%AMS EMG : critère diagnostique?

Pourcentage polyphasiques Durée moyenne PUM Tison et al 2000, Mov Disord

Tison et al 2000, Mov Disord

Potentiels polyphasiques 22 ms AMS-P Tison et al 2000, Mov Disord

Holter tensionnel +++

Exploration des Myoclonies Différencier tremblement et myoclonies AMS : tremblement myoclonique AMS-c 23/24, repos (Rodriguez, 1994) AMS-p 9/11, postural (Salazar, 2000) DCB ++ EMG, potentiels évoqués (PES, PEM), réponse C, EEG Defebvre et al 2007, Neurophysiologie Clinique

Myoclonie Tremblement

N 20 C 3-A1 C 4-A2 Extenseurs Dt Fléchisseurs Dt Réponse M Réponse C Réponse H Court abducteur de pouce Dt AMS myoclonie MSD PES Géants et Réponse C

IRM : principales anomalies MP : atrophie non spécifique liée à l âge ; atrophie pars compacta LN Atrophie multisystématisée (AMS-P et AMS-C) : Hyposignal putaminal à prédominance postérieure et latérale (T2) bordée d un hypersignal linéaire anormal postéro-interne (asymétrie) Corrélation au degré de dégénérescence striatale et à la surcharge en fer Atrophie cervelet, de la protubérance, élargissement du V4 Hypersignal en croix Protubérance ++ Hypersignal pédoncules cérébelleux moyens avec atrophie et Hyposignal noyaux dentelés Anomalies inconstantes, stade tardif de l évolution de la maladie Imagerie de diffusion / étude volumétrique par voxel

AMS atrophie du pont Absente Minime Sévère

AMS «croix» Sévère

AMS hypersignal des pédoncules cérébelleux moyens Sévère Sévère Absent

AMS margination du putamen hyposignal posterieur du putamen Sévère Sévère Sévère Sévère Sévère Sévère

AMS margination du putamen Absente Modérée Sévère

Imagerie Fonctionnelle - AMS Métabolisme glucose : réduction striatum, cortex (moteur, prémoteur et préfrontal), cervelet Diminution capture 18F-Ldopa (putamen et NC, NC plus sévère / MP) et diminution parallèle capture TD (Datscan) 123I-Beta-CIT (affinité pour le transporteur de la dopamine et sérotonine : atteinte du NC et tronc cérébral distinguer (95%) MP / AMS (< 3 ans) Diminution fixation des récepteurs D2 (différence avec MP) Altérations pour différentes FC mais avec des proportions variables (lésions hétérogènes, sensibilité L-dopa variable) Donc difficulté pour différencier MP et AMS Scintigraphie cardiaque 123I-MIBG : MP (baisse de fixation reflétant l atteinte post-ganglionnaire entre gr et coeur) et AMS (fixation normale par atteinte préganglionnaire entre colonnes intremédiolateralis et gg rachidien)

Tomographie par émission de positons A A : [ 18 F] dopa B : [ 11 C] raclopride (récepteurs D2) B a : Contrôle b : Parkinson c : AMS

AMS

Maladie de Parkinson

Témoin

Morphométrie voxel à voxel Imagerie structurelle ou morphométrie (voxel based morphometry VBM) Utilise des séquences morphologiques volumiques en haute résolution Permet de : Caractériser des différences anatomiques entre 2 populations Déceler des variations locales de la morphologie du cerveau en tout point du cerveau

Analyse VBM. Réduction de densité de substance grise groupe AMS-P versus MP : cortex moteur primaire et aire motrice supplémentaire Tir et al, 2009

Imagerie du tenseur de diffusion Imagerie micro structurelle permettant une estimation in vivo de l altération microstructurale des tissus (Basser et al.,1994) Schématiquement : Augmentation ADC+ diminution FA = destruction tissulaire

Analyse DTI. Réduction de FA groupe AMS-P versus MP : cortex moteur primaire et cervelet Tir et al, 2009

Traitement AMS Troubles moteurs Variable 40 % (Colosimo, 2002) Efficacité de la L-Dopa bonne dans 30 % : Age < 50 ans Forme AMS-P Perte striato-pallidale moins sévère Bénéfice prolongé 3 à 5 ans (10%) Essayer 1 gr 3 mois Dyskinésies dopa-induites : 1/3 après 5 ans de traitement, 50 %, localisation orofaciale asymétrique, caractère dystonique Majoration dysautonomie Attention au risque d aggravation si arrêt de la L-Dopa ++ Agonistes (parlodel, lisuride, apomorphine)...

Les autres traitements Amantadine (Mantadix ) : Cas cliniques (AMS, PSP) Colosimo (1996) : pas d effet MSA Buspirone (Buspar ) et Lévotonine (précurseurs sérotoninergiques) : Syndrome cérébelleux : 30 à 60 mg/j L-Thréodops : action sur hypotension et freezing? Neuroprotection : Riluzole résultat négatif, idem Minocycline Essai fluoxétine 20 à 40 mg (2009) atteinte sérotoninergique Antispastiques et injections de toxines botulinique (dystonie) Stridor : ventilation nasale pression positive (bénéfice? Aggravation?, trachéotomie? Chirurgie fonctionnelle (SCP) : AMS (Tarsy et al, 2003 ; Chou et al, 2004) : Absence d effet, voire effet délétère

Rééducation et kinésithérapie Précocité ++ Travail locomoteur général : équilibre, stabilité posturale, déplacements Balnéothérapie Réactions parachutes, relever er du sol Combinaison antigravitaire? Aides techniques Aménagements logement : prévention des chutes ++ Orthophonie ++ Gastrostomie

Traitement de l hypotension Petits moyens : arrêt des médications hypotensives, dompéridone, ration sodée suffisante, bas de contention, surrélevation de la tête lors du décubitus nocturne, changements progressifs de positions surtout le matin au réveil et après les repas, limiter les bains chauds, l exposition à la chaleur DHE, la caféine, la fludrocortisone (Florinef ) 50 à 60 µgr, Minodrine (Gutron ) (agoniste α-adrénergique prescrit en 3 prises de 10 à 40 mg/jour), attention à l HTA nocturne L-Thréodops

Traitement des troubles sphinctériens Echographie pelvienne, examen urodynamique Hyperactivité du détrusor : Parasympathicolytique : Oxybutynine (Ditropan ) 5 à 10 µg (syndrome confusionnel, dysurie), Céris Tricycliques Desmopressine voie nasale (Minirin 10 mg) SONDAGE, étui pénien Dyssynergie vésico-sphinctérienne ± hypertonie sphincter urétral : Alpha bloquants sympathicolytiques : Alfuzosine (Xatral ), Tamsulosine (Josir ) (hypotension) Myorelaxants et BDZ Hypocontractilité du détrusor : Parsympathicomimétiques : Ambénonium (Mytélase ) Impuissance : injections intracaverneuses de médications vasodilatatrices ; sildevafil (Viagra )