Cholestérol : Changement de Paradigme?

Cholestérol : Changement de Paradigme? Des Statines Fortes Doses aux Stratégies Efficaces : Parlons des Preuves Professeur Jacques Bonnet Université Victor Segalen Bordeaux 2 CHU de Bordeaux

Des Statines Fortes Doses aux Stratégies Efficaces : Parlons des Preuves La stratégie des statines à fortes doses Les preuves cliniques Les autres preuves Quels sont les conséquences dans les recommandations L approche américaine L approche européenne Les limites pratiques d une telle stratégie La tolérance des fortes doses La non application de la stratégie des statines à fortes doses La persistance d un haut risque Le nouveau paradigme Les autres drogues que les statines L ézétimibe et l étude IMPROVE-IT L avenir

Des Statines Fortes Doses aux Stratégies Efficaces : Parlons des Preuves La stratégie des statines à fortes doses Les preuves cliniques Les autres preuves Quels sont les conséquences dans les recommandations L approche américaine L approche européenne Les limites pratiques d une telle stratégie La tolérance des fortes doses La non application de la stratégie des statines à fortes doses La persistance d un haut risque Le nouveau paradigme Les autres drogues que les statines L ézétimibe et l étude IMPROVE-IT L avenir

Le Risque CardioVasculaire : Cholestérol MRFIT : Pas de Seuil Mortalité CV pour 1000 hab. 16 14 12 10 8 6 4 2.......... Stamler, JAMA 1986:256;2823-2828 100 150 200 250 300 Cholestérol Plasmatique (mg/dl)

Les Essais de Prévention Secondaire Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Secondary prevention 4444 patients Cholesterol: 272 ± 23 mg/dl Simvastatin 20 mg/d 40 mg/j chez 37% Diminution du LDL-C de 38% Événements et survie 30% de diminution du taux de mortalité 34% de diminution des évènements coronariens Proportion Alive 1,00 0.95 0.90 0.85 0.80 Simvastatin Placebo Log rank: p=0.0003 0,00 0 1 2 3 4 5 6 Years Since Randomization 30% Reprinted from The Lancet, 1994, Scandinavian Simvastatin Survival Study Group,

Relation entre la réduction de l incidence des évènements vasculaires majeurs et la réduction moyenne du LDL-C à 1 an 50% Evènements vasculaires majeurs Réduction des évènements 40% 30% 21% 20% 10% 0% -10% 0.5 1.0 1.5 2.0 (0.4 g/l) Réduction du LDL-C mmol/l Lancet 2005; 366: 1267-78

Modèles Théoriques de l Effet de la Baisse du LDLc sur le Risque CV Grundy, Circulation 1998:97;1436-1439

CARE : Seuil d intervention LDL à 125 mg/dl

Proportion of patients experiencing major cardiovascular event «Lower is better»: Les Preuves Cliniques 0.15 0.10 0.05 0 TNT (2005): «First MACE*» n = 10 001 pts, 3-6 mois post IdM, suivi 4,9 ans, LDL-C inclusion (8WA10) : < 1,0 g/l ; LDLc fin : Atorvastatine 10: 1,01g/l ; Atorvastatine 80 : 0,77 g/l HR = 0.78 (95% CI 0.69, 0.89) P=0.0002 Atorvastatin 10 mg Atorvastatin 80 mg 0 1 2 3 4 5 6 Time (years) First MACE* : mort cardiaque, IDM non fatal en dehors des procédures, arrêt cardiaque ressuscité, AVC fatal ou non fatal Relative risk reduction = 22%

Le traitement précoce par statine à la phase aigue du SCA : Les essais randomisés PROVE-IT : n = 4162 pts, 7ième Jour post ACS, suivi de 18 à 36 mois, LDL-C de base : 1,06 g/l LDLc après Tt : Pravastatine 40 : 0,95g/l, Atorvastatine 80 : 0,65 g/l 16 % RRR p=0,005 Décès toutes causes, IDM, Hospitalisation pour angor instable, Revascularisation et AVC. Cannon, N Engl J Med 2006, 371:2072

La Stratégie des Statines à Forte Dose : La Situation avant Improve-IT?

Effets Comparés des Faibles Doses versus Fortes Doses de Statines sur le Taux de Mortalité Coronaire et les IDM Réduction du risque Forte dose Taux d événements Dose standard Traitement forte dose meilleur Traitement forte dose moins bon Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 438

Effect of Naturally Random Allocation to Lower LDLc on the Risk of CAD Mediated by Polymorphisms Ference et al. AHA JACC in press

Variants Génétiques de PCSK9, Taux Bas de LDLc et Protection contre la Coronaropathie Distribution des taux de LDLc et incidence de CAD parmi les sujets noirs américains suivant la présence ou non de l allèle PCSK9 142X ou PCSK9 679X Distribution des taux de LDLc et incidence de CAD parmi les sujets blancs américains suivant la présence ou non de l allèle PCSK9 46L RRR 47% RRR 88% Cohen, N Engl J Med 2006;354:1264-72

IVUS : Quantification des Plaques Athéroscléreuses Coronariennes Planimétrie Précise de la LEE et de la Lumière qui permet le calcul de l Aire de Section de la Masse d athérome (Atheroma Cross-sectional Area) EEM Area Lumen Area (EEM area Lumen Area) Images courtesy of Cleveland Clinic Intravascular Ultrasound Core Laboratory EEM = External Elastic Membrane

Baisse du LDL et Évolution de l Athérome Coronarien (Nicholls, JACC 2008) Analyse de l évolution de l athérome coronarien analysé par IVUS chez 2237 patients REVERSAL (Atorvastatine) ; CAMELOT (Amlodipine/Enalapril) ; ACTIVATE (Acyl:Cholesterol Acyltransferase) ; ASTEROID (Rosuvastatine) ; ILLUSTRATE (Torcetrapid) Nicholls, JACC 2008;52:255-62

Baisse du LDL et Évolution de l Athérome Coronarien (Puri, Nichols, Am J Cardiol 2014) Analyse de l évolution de l athérome coronarien analysé par IVUS chez 1881 patients REVERSAL (Atorvastatine) ; CAMELOT (Amlodipine/Enalapril) ; ACTIVATE (Acyl:Cholesterol Acyltransferase) ; ASTEROID (Rosuvastatine) ; ILLUSTRATE (Torcetrapid) Puri, Am J Cardiol 2014;114:1465

Peut-on Faire Régresser l Athérome Coronaire? Nissen, Am J Cardiool 2000

Des Statines Fortes Doses aux Stratégies Efficaces : Parlons des Preuves La stratégie des statines à fortes doses Les preuves cliniques Les autres preuves Quels sont les conséquences dans les recommandations L approche américaine L approche européenne Les limites pratiques d une telle stratégie La tolérance des fortes doses La non application de la stratégie des statines à fortes doses La persistance d un haut risque Le nouveau paradigme Les autres drogues que les statines L ézétimibe et l étude IMPROVE-IT L avenir

Les Recommandations Américaines (AHA-ACC 2013) La stratégie de forte dose de statines versus dose standard Les catégories de patients devant être traités par de forte dose de statine quel que soit le taux de LDL initial Patients porteurs d une pathologie cardiovasculaire Sujets dont le LDLc est 1,9 g/l Sujets diabétiques Sujets dont le risque cardiovasculaire à 10 ans est à 7,5%

Les Recommandations Européennes (ESC 2011) La stratégie est centré sur des valeurs de LDL cible La cible LDL à 0,70 g/l ou une baisse de 50% de LDL est retenu pour les patients suivants à très haut risque cardiovasculaire Les patients porteurs d une pathologie cardiovasculaire Les patients diabétiques de type 2 Les patients diabétiques de type 1 avec atteinte d un organe cible Les patients porteurs d une atteinte rénale sévère Les patients dont le risque absolu défini par SCORE est 10%

Des Statines Fortes Doses aux Stratégies Efficaces : Parlons des Preuves La stratégie des statines à fortes doses Les preuves cliniques Les autres preuves Quels sont les conséquences dans les recommandations L approche américaine L approche européenne Les limites pratiques d une telle stratégie La tolérance des fortes doses La non application de la stratégie des statines à fortes doses La persistance d un haut risque Le nouveau paradigme Les autres drogues que les statines L ézétimibe et l étude IMPROVE-IT L avenir

Suboptimal control of LDLc in French patients after ACS. Contemporary data from DYSIS II ACS study DYSIS I :27 European, Africa, Middle East countries and Canada (n=26,846) Characteristics of and lipid values in ACS patients: during hospitalization and at 120 days All patients (n=468) LLT at admission (n=277) No LLT at admission (n=191) Age (years) 65±12 67±12 61±12*** Men 80.1 78.0 83.2 Diabetes type 2 21.8 27.4 13.6** Chronic kidney disease 3.8 4.0 3.7 Lipid variables (within 24 h of admission) LDL-C (mg/dl) 110.6±43.4 93.6±36.4 135.3±40.9*** LDL <70 mg/dl (%) 16.9 25.3 4.7*** Difference between mean and target values (mg/dl) Data are mean±sd or %. *P<0.05; **P 0.001; ***P 0.0001 (LLT vs no LLT) 52.1±38.3 37.0±32.1 69.3±37.5***

Suboptimal control of LDLc in French patients after an ACS Contemporary data from DYSIS II ACS study Characteristics of and lipid values in ACS patients: during hospitalization and at 120 days All patients (n=468) LLT at admission (n=277) No LLT at admission (n=191) Statin at hospital discharge 96.4 97.5 94.8 Lipid variables (120 days after (n=159) (n=86) (n=73) admission) LDL-C (mg/dl) 76.1±31.1 79.7±31.1 71.9±30.7* LDL-C <70 mg/dl 50.9 41.9 61.6* Difference between mean and target values (mg/dl) 29.7±25.8 28.0±26.5 32.6±24.7 Data are mean±sd or %. *P<0.05; **P 0.001; ***P 0.0001 (LLT vs no LLT)

Poor Achievement of LDLc targets in French Patients with Stable CHD. Contemporary data from DYSIS II CHD study Characteristics of and lipid values in patients with stable CHD All patients (n=436) LLT (n=424) No LLT (n=12) Age (years) 69±12 69±12 74±12 Men 80.0 79.7 91.7 ACS >3 months previously 70.0 70.0 66.7 Diabetes type 2 27.0 27.3 16.7 Chronic kidney disease 5.0 5.2 0 Lipid variables LDL-C (mg/dl) 87.4±30.5 86.0±29.6 135.3±24.5** LDL <70 mg/dl 28.4 29.2 0* Distance to target of <70 mg/dl 31.1±24.2 29.7±23.2 65.3±24.5** (mg/dl) LDL <100 mg/dl 67.7 69.3 8.3** Data are mean±sd or %. *P<0.05; **P 0.0001 (LLT vs no LLT)

Les Limites Pratiques de la Stratégie des Statines à Forte Dose La non applicabilité de la stratégie des statines à fortes doses 40% des patients n atteignent pas la cible La tolérance des fortes doses 15% des patients sont intolérants La persistance d un haut risque Même la cible obtenu, un risque résiduel important persiste

Prévalence d une Bonne Observance (> 80%) au Traitement Médicamenteux Cardiovasculaire Méta-analyse de 44 études prospectives (n= 1 978 919; 135 627 évènements cardiovasculaires ; 94 126 cas de décès de toutes causes) 40% de mauvaise observance Chowdhury et al. Eur Heart J 2013;34:2940 8

Risque Relatif de Mortalité de Toutes Causes en Fonction de l Observance aux Traitements Cardiovasculaires Méta-analyse de 44 études prospectives (n= 1 978 919; 135 627 évènements cardiovasculaires ; 94 126 cas de décès de toutes causes) Chowdhury et al. Eur Heart J 2013;34:2940 8

Risks Associated with Statin Therapy A systematic Overview of Randomized Clinical Trials 74102 patients dans 35 essais statines Kashani, Circulation 2006

La Persistance du Haut Risque Pharmacologically versus Genetically Lower LDLc Effect of Naturally Random Allocation to Lower LDLc on the Risk of CHD Ference et al. AHA JACC in press

Des Statines Fortes Doses aux Stratégies Efficaces : Parlons des Preuves La stratégie des statines à fortes doses Les preuves cliniques Les autres preuves Quels sont les conséquences dans les recommandations L approche américaine L approche européenne Les limites pratiques d une telle stratégie La tolérance des fortes doses La non application de la stratégie des statines à fortes doses La persistance d un haut risque Le nouveau paradigme Les autres drogues que les statines L ézétimibe et l étude IMPROVE-IT L avenir

La Nécessité d un Nouveau Paradigme Les autres médicaments hypolipémiants, nonstatines Niacin, fibrate, CETP inhibitors Modification du profil lipidique mais pas d effet bénéfique cardiovasculaire Ezetimibe : Nouveau paradigme? Pas une statine Inhibe l absorption intestinale du cholestérol et augmente l expression des LDL récepteurs du foie Abaissement du LDL est indépendant et additif par rapport aux statines Effet sur le LDL : réduction de 15 à 20% du LDL Augmente l effet des statines sur l abaissement de la CRP Effet bénéfique CV dans SEAS et SHARP

La Nécessité d un Nouveau Paradigme Les Objectifs d IMPROVE-IT 1 er objectif Démontrer qu une baisse du LDL en dessous de 0,7g/l entraîne une réduction des événements cardiovasculaires Vérifier que «Lower is better» est vrai même à un taux faible de LDL 2 ième objectif Démontrer que l Ezetemibe, médicament autre qu une statine, peut réduire la mortalité CV en abaissant le LDL

Les Objectifs Difficiles d Improve-IT Hypothèse implicite : Une baisse du LDLc entraine la même baisse relative du risque CV pour des valeurs basses initiales du LDL Laufs, Eur Heart J 2014

IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial IMPROVE-IT : Etude multicentrique, randomisée, en double aveugle, pour évaluer le benefice clinique et la securité de Inegy (Vytorin) (Ezetimibe/Simvastatine) vs Simvastatine chez les patients à haut risque avec un syndrome coronaire aigu (SCA)

IMPROVE-IT: Design de l étude 1-3 Patients avec Syndrome Coronarien Aigu (NSTEMI, Angor instable and High Risk STEMI (STEMI no more than 30% of pop) Randomisation 10 jours de séjour à l hôpital Critères d inclusion LDL-C : ( dans les 24 h suivant l admission pour SCA) 50 et 125 mg/dl pour les patients sans tt 50 et 100 mg/dl pour les patients sous traitement hypolipémiant chronique (>4 s) * Exclus si utilisation des statines >simvastatine 40 mg EZ/Simva 10/40 mg Simva 40 mg N = 18,141 2 Suivi 2.5 ans minimum Critère primaire: mortalité CV, IDM non-fatal, Hospitalisation pour angor instable, Revascularisation >30 jours, AVC non-fatal Fin d étude estimé: September 2014 Visite de suivi J 30, puis tt les 4 mois Note: dans les deux bras, simvastatine a été titré jusqu a 80 mg si le LDL-C > 79 mg/dl a Hypothèse statistique: 15-mg/dL de différence en LDL-C; traduite en 9.375% réduction du risque a Post randomization titration was discontinued following FDA label update for simvastatin 80 mg. Baseline LDL-C was 97 mg/dl in the first 10,000 enrolled subjects. IMPROVE IT = IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial. 1. Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:826-832. 2. Califf RM, et al. Am Heart J. 2010;159:705-709. 3. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00202878?term=improve-it&rank=1

IMPROVE-IT : Baseline Characteristics Simvastatin (N=9077) % EZ/Simva (N=9067) % Age (years) 64 64 Female 24 25 Diabetes 27 27 MI prior to index ACS 21 21 STEMI / NSTEMI / UA 29 / 47 / 24 29 / 47 / 24 Days post ACS to rand (IQR) 5 (3, 8) 5 (3, 8) Cath / PCI for ACS event 88 / 70 88 / 70 Prior lipid Rx 35 36 LDL-C (mg/dl) (IQR) 95 (79, 110) 95 (79,110) C P Cannon et al. N Engl J Med 2015

IMPROVE-IT : LDL-C and Lipid Changes 1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hscrp Simva 69.9 145.1 137.1 48.1 3.8 EZ/Simva 53.2 125.8 120.4 48.7 3.3 Δ in mg/dl -16.7-19.3-16.7 +0.6-0.5 Median Time avg 69.5 vs. 53.7 mg/dl C P Cannon et al. N Engl J Med 2015

IMPROVE-IT Primary Endpoint ITT Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization ( 30 days), or stroke HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva 34.7% 2742 events EZ/Simva 32.7% 2572 events 7-year event rates C P Cannon et al. N Engl J Med 2015

IMPROVE-IT : Primary and 3 Prespecified Secondary Endpoints ITT Simva* EZ/Simva* p-value Primary 0.936 34.7 32.7 0.016 CVD/MI/UA/Cor Revasc/CVA Secondary #1 0.948 40.3 38.7 0.034 All D/MI/UA/Cor Revasc/CVA Secondary #2 0.912 18.9 17.5 0.016 CHD/MI/Urgent Cor Revasc Secondary #3 0.945 36.2 34.5 0.035 CVD/MI/UA/All Revasc/CVA 0.8 1.0 1.1 Ezetimibe/Simva Better Simva Better UA, documented unstable angina requiring rehospitalization; Cor Revasc, coronary revascularization ( 30 days after randomization); All D, all-cause death; CHD, coronary heart disease death; All Revasc, coronary and non-coronary revascularization ( 30 days) C P Cannon et al. N Engl J Med 2015 *7-year event rates (%)

IMPROVE-IT : CV Death, Non-fatal MI, or Non-fatal Stroke HR 0.90 CI (0.84, 0.97) p=0.003 NNT= 56 Simva 22.2% 1704 events EZ/Simva 20.4% 1544 events 7-year event rates C P Cannon et al. N Engl J Med 2015

IMPROVE-IT Major Pre-specified Subgroups Simva EZ/Simva Male 34.9 33.3 Female 34.0 31.0 Age < 65 years 30.8 29.9 Age 65 years 39.9 36.4 No diabetes 30.8 30.2 Diabetes * 45.5 40.0 Prior LLT 43.4 40.7 No prior LLT 30.0 28.6 LDL-C > 95 31.2 29.6 LDL-C 95 38.4 36.0 0.7 1.0 1.3 Ezetimibe/Simva Better Simva Better 7-year event rates *p-interaction = 0.023, otherwise > 0.05 C P Cannon et al. N Engl J Med 2015

IMPROVE-IT vs. CTT: Ezetimibe vs. Statin Benefit IMPROVE-IT CTT Collaboration. Lancet 2005; 366:1267-78; Lancet 2010;376:1670-81. C P Cannon et al. N Engl J Med 2015

IMPROVE-IT : Safety ITT No statistically significant differences in cancer or muscle- or gallbladder-related events Simva n=9077 % EZ/Simva n=9067 % p ALT and/or AST 3x ULN 2.3 2.5 0.43 Cholecystectomy 1.5 1.5 0.96 Gallbladder-related AEs 3.5 3.1 0.10 Rhabdomyolysis* 0.2 0.1 0.37 Myopathy* 0.1 0.2 0.32 Rhabdo, myopathy, myalgia with CK elevation* 0.6 0.6 0.64 Cancer* (7-yr KM %) 10.2 10.2 0.57 * Adjudicated by Clinical Events Committee % = n/n for the trial duration C P Cannon et al. N Engl J Med 2015

IMPROVE-IT Conclusions IMPROVE-IT: First trial demonstrating incremental clinical benefit when adding a non-statin agent (ezetimibe) to statin therapy: YES: YES: YES: Non-statin lowering LDL-C with ezetimibe reduces cardiovascular events Even Lower is Even Better (achieved mean LDL-C 53 vs. 70 mg/dl at 1 year) Confirms ezetimibe safety profile Reaffirms the LDL hypothesis, that reducing LDL-C prevents cardiovascular events Results could be considered for future guidelines

Mean change in calculated LDL-C, % Liptruzet : Reduction de LDL-C de l Association Ezetimibe + Atorvastatine vs Atorvastatine 628 patients hypercholésterolemie primaire LDL-C à l inclusion>1,25g/l et <2,5 g/l 0 Atorva 10 mg Atorva 20 mg Atorva 40 mg Atorva 80 mg -10-20 -30-40 -50-37 -42-45 -60-70 -53* -54* Atorva Atorva + EZE -56* -54-61* Ballantyne CM et al. Circulation 2003;107:2409 2415.

Des Statines Fortes Doses aux Stratégies Efficaces : Nouveaux Paradigmes Statine forte Dose Statine + Ezetimibe Ezetimibe : Premier agent non-statine efficace sur les événements CV Association ezetimibe-simvastatine : Inegy Association ezetimibe-atorvastatine : Liptruzet Anticorps monoclonaux anti-pcsk9