Les maladies inflammatoires chroniques de l intestin (MICI) Pr Xavier Hébuterne Pôle digestif, Hôpital de l Archet, CHU de Nice xavier.hebuterne@unice.fr
Epidémiologie des Maladies Inflammatoires Cryptogénétiques de l Intestin (MICI) Maladie de Crohn et RCH Touche adulte jeune Incidence en augmentation Gradient classique Nord-Sud Formes familiales Rôle du tabac +++
Incidence nombre de cas/100.000/an Incidence des MICI en France 10 9 8 7 6 5 MC RCH 4 3 2 1 0 Nord (1988) Puy-deDﾙ me (93/94) Bretagne (94/95) MidiPyrﾎ nﾎ es (97/98) Corse (2002-03)
IBD loci IBD7 1 2 3 IBD3 SLC22A4/5 4 5 6 IBD8 IBD4 DLG5 IBD2 7 8 9 20 21 10 11 12 Y X IBD6 CARD15 13 14 15 16 17 18 19 22
Card15/Nod2 agit en réseau Intégré avec la voie des TLR et les autres voies (TAK1, CLAN). Rôle de Card15/Nod2 dans l activation de la caspase 1 et de la production d IL1b.
Proportion de malades mutés 100% 90% 80% 70% 60% 2 mutations 1 mutation 0 mutation 50% 40% 30% 20% 10% 0% CD (n=453) UC (n=159) controls (n=103)
Estimation du risque de maladie de Crohn en fonction du nombre de mutations Nombre de mutations Hugot et al. 0 1 2 1 3 40 Ogura et al. 1 1.5 17.6 Hampe et al. 1 2.6 42
Facteurs d environnement étudiés au cours de la maladie de Crohn Tabac Sucres raffinés Fast-food et Cola Microparticules Dentifrice Chewing-gum Margarine Fibres Levure de boulanger Alcool Café Corn-flakes Curry Eau chaude Réfrigération Infections périnatales Infections dans l enfance Antibiotiques Adénoïdectomie Allaitement Evènements de vie Contraceptifs Rougeole Vaccination rougeole Mycobactéries Yersinia E Coli
Le réfrigérateur? Hugot et al Lancet 2003
Signes digestifs et généraux révélateurs d une maladie de Crohn Diarrhée 87% Douleurs abdominales 85% Amaigrissement 65% Fissures, abcès fistules anales 25% Syndrome occlusif 18% Hémorragie digestive 11% Syndrome dysentérique 3%
Signes digestifs et généraux révélateurs d une RCH Diarrhée 78% Rectorragies 74% Douleurs abdominales 72% Amaigrissement 59% Syndrome dysentérique, proctalgie 51% Alternance diarrhéeconstipation 12% Vomissements 10%
Signes extra-digestifs Articulaires : Oligo-arthrite périphérique : 15-20% Sacroiliite isolée : 10% SPA : 1-5% Cutanés Erythème noueux : 10-15% Aphtes buccaux : 5-10% Pyoderma gangrénosum : 1-3% Autres Anomalies biologiques hépatiques : 10-30% Cholangite sclérosante primitive 1-5% Atteinte oculaire : 4-10% Thromboses vasculaires : 1-7% Amylose 1%
Différences morphologiques entre maladie de Crohn et rectocolite hémorragique Crohn RCH Lésions discontinues Lésions continues Atteinte rectale fréquente (50%) Atteinte rectale constante Atteinte iléale fréquente (50%) Pas d atteinte iléale Sténose segmentaire Pas de sténose fréquente Fistules fréquentes Fistules rares Lésions anales fréquentes (50%) Lésions anales rares (< 5%)
Différences histologiques entre MC et RCH Crohn RCH Lésions focales Lésions diffuses Lésions hétérogènes Lésions homogènes Abcès cryptiques possibles en foyers Abcès cryptiques nombreux +++ Granulomes Pas de granulomes épithélioïdes typiques (30%) +++ Réduction fréquente Mucosécrétion de la mucosécrétion + conservée ++ Amas lymphoïde basal Amas lymphoïde basal rare fréquent
Maladie de Crohn : aspects observés lors de la colonoscopie
RCH : aspects observés lors de la colonoscopie
Lésions ano-périnéales de Crohn
Iléite Terminale (abcès du dome vésical Région de l ouraque!) Caecum (sain) Double sténose Sténose pré-valvulaire très serrée (bézoard de fibres alimentaires expliquant le syndrôme de Koenig d il y a qq jours) Caecum (sain)
Aspect radiologique de la maladie de Crohn
Mme C. Crohn colique gauche + MAP Hémicolectomie Gauche coelioscopique Colon sain muqueuse saine 5cm en amont et en aval Colon sain muqueuse saine 5cm en amont et en aval
M. G trois semaines après infliximab Fesse G saillante luisante Crépitations Aspect de cellulite Orifice 2 fistuleux Nécrose des tissus celluleux de La fosse ischio rectale G
Air en sous lévatorien Dt et G
Drainage rétro-anal vers la Dte Zone de fusée nécrotique vers La Dte Drainage de la fosse ischio rectale G Après excision des tissus nécrotiques Drainage en séton de la fistule anale causale
La vidéo-capsule
Suspicion de Maladie de Crohn Suspected Crohn s disease Colonoscopy ileoscopy Negative Positive Obstructive symptoms Stop Positive Negative Other modalities Capsule Endoscopy
Maladie de Crohn
Sténose jéjunale à l entéroscopie
Dilatation d une Sténose jéjunale
Complications de la maladie de Crohn Digestives: sténose, hémorragie, perforation Cancer du côlon Conséquences osseuses et musculaires Conséquences nutritionnelles Complication des traitements Conséquences sociales
Risque de développer un cancer chez un malade présentant une dysplasie de bas grade 15 à 25% des patients avec une atteinte pancolique feront un cancer dans les 30 ans, ce qui justifie une surveillance intensive Ullman et al Gastroenterology 2003
Prévalence de l ostéopénie au cours des MICI dans les principales études publiées Auteur MC/RCH Prévalence Pigot 27/34 60% Ghosh 15/15 50% Bernstein 26/24 50-60% Abitbol 34/50 43% Silvennoinen 78/67 30% Bjarnasson 44/35 51-77% Jahnsen 60/60 30-50% Cowan 21/11 47% Bischoff 61/22 45% Pollak 63/41 42% 104/45 36% Schulte
MICI et os : les suspects Inflammation Chronique (cytokines) Corticoïdes Carence en oestrogènes Malabsorption (atteinte étendue, résections, cholestyramine) Régimes pauvres en calcium et vitamine D Dénutrition Tabac Diminution de l activité physique
70 6 2,8 60 50 40 30 2 1,4 20 10 0 MC Tﾎ m o in s Sarcopénie Prévalence de l ostéopénie (%) Prévalence de la sarcopénie (%) Conséquences osseuses et musculaires de la maladie de Crohn 30 2 8,6 25 20 15 10 3,6 5 0 MC Tﾎ m o in s Ostéopénie Schneider et al. Inflam Bowel Dis sous presse
Les moyens thérapeutiques Anti-inflammatoires intestinaux (5ASA) Corticoïdes Immunosuppresseurs Les biothérapies Autres traitements potentiellement utiles Traitements endoscopiques Traitements chirurgicaux Traitements symptomatiques ou adjuvants Autres facteurs
Anti-inflammatoires intestinaux Dérivés salicylés qui ont une action topique La molécule active est l acide 5-aminosalicylique (5 ASA ou mésalazine) Absorption duodéno-jéjunale totale qui nécessite des artifices techniques pour la délivrer au niveau des sites intestinaux atteints par la maladie Intérêt décroissant pour la MC Traitement de référence des RCH d intensité modérée Rôle anti prolifératif démontré
5 ASA et risque de cancer colorectal Traitement Dose 5-ASA M esalazine M esalazine Sulfasalazine Sulfasalazine O lsalazine/ balsalazide Toute dose <1,2 g/j > 1,2 g/j < 2 g/j < 2 g/j Toute dose Risque relatif Intervalle de confiance (95%) O,25 0,13-0,48 0,08 0,08-0,85 0,09 0,03-0,28 0,56 0,17-1,84 0,41 0,18-0,92 0,40 0,04-3,58 P <0,00001 0,04 <0,00001 0,34 0,03 0,41
Efficacité des corticoïdes classiques par voie orale dans les poussées de Crohn et de RCH e l Utilisés à la posologie de 0,75 à 1 mg/kg/j ib pendant 3 à s s o 6 semaines suivies d une diminution progressive p m i s Efficacité élevée et rapide : environ 90% de rémission r u o c Risque de corticodépendance (20% des malades) et g n o l de récidive précoce à l arrêt (50% à 18 mois) u a n o i t a s i il t U
Azathioprine (Imurel) Traitement de référence dans la maladie de Crohn 2 à 2,5 mg/kg/j pour l AZA Efficacité retardée 3 à 9 mois Maintien en rémission : OR 2,27 (1,76-2,93) Rechute à l arrêt Surveillance NFS, ASAT, ALAT Risque théorique accru d infection Tératogène mais nombreuses grossesses sous Imurel
Métabolisme de l azathioprine 0,3% : inactivité 11% : activité basse 89% : activité haute Induction : AZA, furosémide Inhibition : 5-ASA Toxicité hépatique 6-méthyl MP 6-MMP Thiopurine S-méthylTransférase (TPMT) AZA 6 MP Xanthine oxydase 6-méthylmercaptopurine ribonucléotides (6-MMPR) TPMT Hypoxanthine guanine Phosphoribosyl tranférase (HGPRT) 6-thiosine 5 monophosphate (6-TIMP) Efficacité Déficit : hypo-uricémie Inhibition : allopurinol (CI) Acide 6-thiourique 6-TU Toxicité hématologique 6-thioguane nucléotides (6-TGN) Taux thérapeutiques >235 pmol/8x108 RBC
Infliximab et maladie de Crohn active : étude contrôlée 108 patients MC réfractaire à un traitement médical conventionnel CDAI 220-400 Traitement : une perfusion unique en 2 heures Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg Résultats à 4 semaines 80 70 60 50 40 30 20 % 10 de malades 0 Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg en rﾎ mission Réponse Rémission CDAI diminué CDAI<150 pts de 70 pts Targan et al. N Engl J Med 1997
Infliximab et maladie de Crohn active : effet sur les lésions endoscopiques 30 patients, MC chronique active, étude contrôlée 16 14 12 Placebo 10 5 mg/kg 8 CDEIS 6 10 mg/kg 20 mg/kg 4 2 0 dﾎ but semaine 4 D Haens et al. Gastroenterology 1999
Infliximab et maladie de Crohn fistulisée Rﾎ ponse partielle 94 patients Fistules entéro-cutanées périanales ou abdominales depuis au moins 3 mois rebelles aux traitements conventionnels Traitement : trois perfusions à S0, S2, S6 Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Rﾎ ponse complﾏ te 70 60 50 40 30 20 10 0 10 Placebo5 mg/kg mg/kg Present et al. N Engl J Med 1999
Questions posées par l infliximab Qui traiter? Traitement de maintenance? Traitement de première ligne? Sécurité à long terme? Implications médico-économiques? Rôle d un traitement immunosuppresseur classique associé? Importance des anticorps anti-infliximab? Intérêt d une prémédication pour diminuer les réactions intolérance? Place des nouceaux anti TNF : adalilumab, certozilumab pegol Places des autres molécules
Molécules anti-tnf alpha Afelimomab Infliximab CDP571 Certozilumab pegol Adalimumab Murinesequences Humansequences Etanercept
Adalimumab : Humira AC anti-tnf humanisé Voie sous-cutanée AMM pour polyarthrite rhumatoïde AMM récente pour la maladie de Crohn
CLASSIC I : Résultats à 4 semaines Percentage of Patients 70 Placebo/placebo Adalimumab 40/20 Adalimumab 80/40 Adalimumab 160/80 * 60 * * 59% 59% * 54% 50% 50 * 40 36% 30 20 40% 37% 24% 34% 25% 18% 12% 10 0 Clinical Remission Clinical Response, 70 Clinical Response, 100 *P <0.05 Clinical remission=cdai<150 Clinical response 70/ 100=CDAI decrease from baseline?70 or?100 DRAFT SLIDES
Anticorps anti-interleukin-12 Mannon et al. N Engl J Med 2004
Natalizumab et maladie de Crohn : induction de la rémission ENACT 1 trial : induction Natalizumab 300mg IV w0, w4, w8 Sandborn et al. NEJM 2005
Natalizumab et maladie de Crohn : maintien de la rémission ENACT 2 trial : maintenance Natalizumab 300mg IV every 4 weeks Sandborn WJ et al. NEJM 2005
LEMP et Natalizumab : 3 cas (2 SEP, 1MC) 60 ans, MC Dg initial = astrocytome Évolution fatale L ADN du virus JC apparaît dans le sérum 3 mois après l initiation du traitement anti-α 4
Les traitements nutritionnels La nutrition artificielle entérale ou parentérale Les probiotiques Les huiles de poisson Les anti-oxydants
Traitement chirurgical de la maladie de Crohn Bien qu elle ne guérisse pas le malade, la chirurgie est nécessaire chez 75% des patients porteurs d une maladie de Crohn Après résection, une récidive endoscopique et/ou histologique est présente chez pratiquement tous les malades Le principe est d éviter les exérèses trop étendues risquant de mener le malade à un syndrome de grêle court (marge de sécurité la plus courte possible)
Interventions le plus souvent proposées au cours des MICI La résection iléo-caecale avec anastomose latéro-latérale en un temps sous coelioscopie ou par une voie élective (Mac Burney) La chirurgie proctologique Les résections du grêle pour sténose Les stricturoplasties La colectomie totale en cas de colite aiguë Les résections coliques segmentaires pour sténose
Les traitements symptomatiques Essentiels pour l amélioration de la qualité de vie des malades Antidiarrhéïques, antispasmodiques, antalgiques Régimes sans résidus au cours des poussées ou des sténoses Prise en charge psychologique Prise en charge nutritionnelle
Les traitements adjuvants Prise en compte de la dénutrition Eviter les erreurs de régime et supplémenter en vitamines Supplémentation orale Support nutritif entéral ou parentéral Prophylaxie des thromboses veineuses profondes en cas de poussée sévère Traitement de l anémie (fer, folates, B12), en cas de carence profonde : fer IV + EPO Traitement de l ostéopénie (calcium, vitamine D, bisphosphonates) Mesures associées à la corticothérapie : Régime hyperprotidique, hypolipidique Supplémentation en potassium Supplémentation en calcium et vitamine D
Evaluation des apports en vitamines dans une population non sélectionnée de malades en rémission % ANC 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Vit A Vit D Vit E Vit B1 Vit B6 Vit B12 Vit C Vit PP Vit B9 Filippi et al. Inflam Bow Dis 2004
Evaluation des apports en oligo-éléments et en fibres dans une population non sélectionnée de malades en rémission % ANC 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Ca Mg Zn Fe Fibres Filippi et al. Inflam Bow Dis 2004
Effet de l arrêt du tabac sur le cours évolutif de la maladie de Crohn Cosnes et al. Gastroenterology 2001
Conclusion Des progrès importants au cours de ces dix dernières années ont permis une amélioration de la prise en charge des malades porteurs d une MICI Optimisation de l utilisation de molécules anciennes Amélioration des stratégies thérapeutiques médicales chirurgicales et endoscopiques Apparition de nouvelles molécules La meilleure connaissance de la physiopathologie, le développement des biothérapies et les progrès dans le domaine de la recherche clinique devraient permettre des avancées au moins aussi importantes dans les dix prochaines années