Traitement de l hyperactivité vésicale idiopathique par la toxine botulique

Traitement de l hyperactivité vésicale idiopathique par la toxine botulique Jean-François HERMIEU Service d urologie CHU Bichat Paris jean-francois.hermieu@aphp.fr

LIBÉRATION DES NEUROTRANSMETTEURS PAR LES TERMINAISONS DES NERFS MOTEURS 2 Le récepteur a besoin du complexe SNARE pour l'expression de la membrane PRÉ-SYNAPTIQUE Protéines SNARE Synaptobrévine (VAMP) Syntaxine 1. Les protéines SNARE forment un complexe 2. La vésicule et les membranes des terminaisons fusionnent 3a. Les récepteurs sont délivrés aux sites d'insertion de la membrane 3b. Libération du neurotransmetteur 4. Les médiateurs (par ex. la SP) se lient aux récepteurs insérés. SNAP-25 FENTE SYNAPTIQUE Arnon SS et al. JAMA. 2001;285:1059-1070.

MÉCANISME D'ACTION DE LA TOXINE BOTULINIQUE DE TYPE A : INHIBITION DE LA LIBÉRATION DE L'ACH 3 2. Toxine botulinique endocytosée 1. La toxine botulinique se lie au récepteur 3. La chaîne légère clive les protéines SNARE spécifiques Types B, D, F, G: VAMP Types A, C, E : SNAP-25 4. Le complexe SNARE ne se forme pas Arnon SS et al. JAMA. 2001;285:1059-1070. 3

Mécanisme d Action de BOTOX au niveau Vésical 1,33 37 RCP BOTOX Apostolidis et al., Eur Urol. 2006;49:644-650. Kanai et al.. Neurourology and Urodynamics 2011: 30; 684 691

Comment éliminer une cause organique? Infection urinaire Tumeur de vessie Calcul vésical Corps étranger Cystite interstitielle +D Causes Vésicales & locales Inflammation de voisinage AVV Sténose méat Sténose urètre HBP Prolapsus BSU Obstruction Hyperactivité Vésicale Idiopathique Insuffisance sphinctérienne Causes neurologique & psychiatriques SEP Parkinson AVC Lésions médullaires Franklin M. et al., Pathophysiology of overactive bladder; The American Journal of Medicine 2006; Vol 119 (3A), 3S 8S Nygaard J. et al., Clinical practice. Idiopathic urgency urinary incontinence. N Engl J Med 2010 Sep 16;363(12):1156-1162 Mai A. et al., Hassouna. Pathophysiology of overactive bladder Int Urogynecol J 2012; 23:975 982

Examen clinique ECBU Cytologie urinaire Bilan Echographie Cystoscopie

Evoquer une cause locale Infection urinaire (ECBU) Tumeur de vessie o Cystoscopie, cytologie urinaire Calcul vésical o Echographie

Evoquer une cause vésicale Lorsque la pollakiurie et l urgenturie sont associées à une douleur vésicale: évoquer une cystite interstitielle (maladie inflammatoire de la vessie encore mal connue) Le symptôme clef pour le diagnostic est que la patiente signale une douleur lorsque sa vessie est pleine Cette douleur l oblige à aller uriner La miction soulage la douleur qui revient dés que la vessie se remplie à nouveau Greenberg P et al. Voiding urges perceived by patients with interstitial cystitis/painful bladder syndrome. Neurourol Urodyn. 2008;27(4):287-290.

Eliminer une obstruction HBP Sténose de l urètre Obstruction iatrogène (BSU) Prolapsus extériorisé de la femme Sténose du méat A. Descazeaud, et al.. Comité des troubles mictionnels de l homme de l association française d urologie Bilan initial, suivi et traitement des troubles mictionnels en rapport avec hyperplasie bénigne de prostate : recommandations du CTMH de l AFU. Progrès en urologie (2012) 22, 977 988 Keegan KA et al. Female urethral stricture disease. Curr Urol Rep 2008 Sep ;9(5) :419-423) Boer TA et al. Pelvic organ prolapse and overactive bladder. Neurourol Urodyn 2010 ;29(1) :30-39).

Evoquer une pathologie neuro-psychiatrique Penser à une cause neurologique lorsqu aucun diagnostic neurologique n a encore été porté car les troubles mictionnels et l urgenturie peuvent en effet la révéler o Le meilleur exemple est certainement la SEP qui peut commencer par des troubles urinaires isolés o Faire un examen neurologique minimal et en cas d atypies Le diagnostic peut expliquer les symptômes, la prise en charge devient spécialisée et complexe (cf. prise en charge comportementale) Traumatismes personnels (massacres, déportation, immigration illégale, ) Violences subies Abus sexuels de l enfance Viols etc Bart S et al. Troubles vésico-sphinctériens et sclérose en plaque. Prog Urol 2007 Mai ;17(3) :358-364 Sakakibara R et al., Psychogenic urinary dysfunction: a uro-neurolgoical assesment. Neurourol Urodyn 2007; 26: 518-24; Jundtk et al., Int urogynecol J pelvifloor dysfunc 2007 18: 449-53 Cour F et al. Prog Urol 2012,in médecine sexuelle, rapport au 106ème congrès francais d urologie,

Comment éliminer une cause neuropsychiatrique? Absence d antécédent d immaturité vésicale Absence d antécédents pourvoyeurs d urgenturie «mécanique» Jeune âge Association à des troubles ano-rectaux et/ou génitosexuels Troubles sensitifs vésicaux (altération du besoin d uriner ou du passage urétral des urines) Antécédents de violences subies, abus sexuels Signes neurologiques centraux (syndrome pyramidal, signe de Babinski, syndrome extrapyramidal) Signes neurologiques périphériques (déficit moteur, déficit sensitifs des MI, altération des ROT, hypoesthésie périnéale ou anale) Amarenco, Urologie de la femme, PM Editions, 2011, P142

AMM 6 mai 2014 Indication Traitement de l HAV idiopathique 3 EIU avec urgenturie sur 3 jours Nb mictions 8/jour ne répondant pas aux anticholinergiques (après 3 mois de tmt) ou intolérants au traitement anticholinergiques et ne répondant pas à une kinésithérapie bien conduite Utilisateur Multidisciplinaire associant médecin urologue et gynécologueobstétricien ayant reçu une formation spécifique d utilisation dans cette indication sous la supervision d un urologue

Burkhard FC, EAU Guidelines on Urinary Incontinence in Adults 2018

Burkhard FC, EAU Guidelines on Urinary Incontinence in Adults 2018

Le calendrier mictionnel est obligatoire Préciser les symptômes Quantifier la diurèse et sa répartition dans le nycthémère o diagnostic de polyurie nocturne Étudier la répartition des symptômes o variabilité dans la journée/nuit o fréquence o l importance o le type Les paramètres obligatoires o Heure de la miction o Volume en ml accessoires utiles o Heure du coucher o Heure du lever o Fuites + => +++ o Impériosités Hermieu et al., Prog Urol, 2013, 23, 1457-1463

Historique du traitement de 1 ère Prise en charge comportementale Rééducation périnéale (biofeedback et/ou électrostimulation) Traitement anticholinergique bien conduit: o Quelles molécules? o Quelle dose? o Quelle durée o Quelle efficacité? intention de l HAV o Quels effets secondaires? Catalogue mictionnel Documenter les recours palliatifs NICE guideline. Urinary incontinence. The management of urinary incontinence in women. Issued: September 2013. Lucas MG, et al. EAU guidelines on urinary incontinence. 2014

Comment définir une hyperactivité vésicale «réfractaire»? Proposition n 1 3 EIU avec urgenturie sur 3 jours Nb mictions 8/jour ne répondant pas aux anticholinergiques (après 3 mois de tmt) ou intolérants au traitement anticholinergiques et ne répondant pas à une kinésithérapie bien conduite Proposition n 2 évolution depuis au moins 6 mois absence d efficacité significative d au-moins 2 agents pharmacologiques par voie orale, à dose préconisée par l AMM, pendant une période d au-moins 3 mois ou par l interruption du traitement du fait d effets indésirables Hermieu et al. Progrès en urologie 2013); 23, 1457 1463 RCP & progres

Résumé du bilan avant injection Uro-gynécologique et neurologique minimal ECBU Un catalogue mictionnel Bilan urodynamique comprenant une débitmétrie avec mesure de résidu et une cystomanométrie Autres examens en fonction du contexte clinique o cystoscopie o échographie, NICE guideline. Urinary incontinence. The management of urinary incontinence in women. Issued: September 2013. Lucas MG, et al. EAU guidelines on urinary incontinence. 2014

Bilan Urodynamique avant la prise Non recommandé systématiquement par l EAU, le NICE ou l ICI pour la prise en charge en routine de l HAV Un groupe d experts français recommande un bilan urodynamique au moins pour les patients avec un profil à risque: en charge de l HAV > 65 ans, homme Antécédent de chirurgie pelvienne Échec de neuromodulation sacrée Incontinence urinaire mixte Débitmétrie anormale ou résidu post mictionnel élevé NICE guideline. Lucas MG, et al. EAU guidelines on urinary incontinence. 2014 Hermieu et al. Progrès en urologie 2013); 23, 1457 1463 Abrams et al. ICI Textbook 2013

Vérification de l'indication Confirmer le diagnostic d Hyperactivité Vésicale idiopathique évoluant depuis au moins 6 mois associée à des symptômes incluant: et 3 épisodes d incontinence urinaire avec urgenturie sur 3 jours, fréquence urinaire définie par un nombre de mictions 8 par jour et ne répondant pas de manière adéquate aux anticholinergiques (après 3 mois de traitement) ou intolérants au traitement anticholinergique et ne répondant pas à une kinésithérapie bien conduite. La notion d'échec d un traitement de 1 ère ligne par anticholinergiques est définie par: l absence d efficacité significative d au-moins 2 agents pharmacologiques par voie orale, à dose préconisée par l AMM, pendant une période d au-moins 3 mois ou par l interruption du traitement du fait d effets indésirables Vérifier qu aucune injection de toxine botulinique quelque soit l indication thérapeutique n ait été effectuée dans les 3 mois précédant l injection. RCP de BOTOX Hermieu et al., Prog Urol, 2013, 23, 1457-1463

Vérification de l Absence de Contre-Indications Hypersensibilité à la toxine botulinique de type A ou aux autres excipients Myasthénie Grossesse et Allaitement Désir de grossesse: Si oui, conseiller une contraception en raison de la durée d action du produit Femme enceinte: Un test de grossesse est systématiquement réalisé juste avant l injection chez les femmes en âge de procréer. L utilisation de la toxine botulinique est déconseillée pendant la grossesse. Femme allaitante: l allaitement est contre-indiqué pendant le traitement. Association aux aminosides Rétention urinaire BOTOX est contre-indiqué chez les patients ayant une rétention urinaire aiguë ou chronique chez lesquels le sondage intermittent est contre-indiqué ou refusé par le patient RCP de BOTOX

Faisabilité et acceptabilité de l Autosondage Avant de proposer une injection de BOTOX, il est recommandé de s assurer de la faisabilité et de l acceptabilité de l autosondage. Taux de recours à l autosondage post-injection BOTOX o 300U > 40% o 200U 30% Il convient : o 100U 7-11% o d apporter une information préalable des patients traités o de confirmer l acceptabilité de ce risque o de vérifier leur aptitude à les effectuer. Cruz, 2011, Eur urol, 2011, 60, 742-750 Chapple, Eur Urol, 2013, 64, 249-256 Dmochowski, J Urol, 184, 2416-2422

Anticoagulants & antiagrégants Anticoagulants : interrompre pour le geste HAS, Juin 2012

Verification de l Absence d Infection de l Appareil Urinaire (1) Faire un ECBU avec antibiogramme 5 jours avant l injection de BOTOX La présence d une infection urinaire non traitée est une contre indication formelle à la réalisation de ce geste. Si ECBU positif et patient asymptomatique: une antibiothérapie adaptée doit être initiée au moins 2 jours avant, poursuivie le jour du traitement et au moins 2 jours après. Si ECBU stérile : mettre en place une antibiothérapie prophylactique 1 à 3 jours avant le traitement, le jour du traitement et 1 à 3 jours après le traitement. Contrôler le résultat de l ECBU ainsi que le traitement antibiotique prescrit en cas d infection. 1. RCP de BOTOX

Rappel des Recommandations Françaises Concernant l'antibioprophylaxie Stérilité de l examen cytobactériologique des urines réalisé une semaine avant l injection (reporter l injection si positif) En cas de présence d une bactériurie: antibiothérapie depuis au moins 48 heures Si absence de germe: pas de recommandations pour l antibioprophylaxie possibilité de réaliser une antibioprophylaxie adaptée à l écologie locale en dose unique lors de la réalisation de l anesthésie locale 4. Hermieu et al., Prog Urol, 2013, 23, 1457-1463

Matériels nécessaires à l injection Préparation du matériel de cystoscopie et de reconstitution du produit Matériel pour l anesthésie 1 casaque stérile 1 paire de gants stériles 1 trousse d urologie 1 cystoscope rigide ou flexible (optique 0 ou 30 ) 1 colonne vidéo + lumière froide 1 housse de caméra 1 paquet de compresses stériles (10X10) 1 seringue 10ml Luer-Lock 1 tubulure de lavage/irrigation simple voie 1 poche de NaCl 0,9% - 500ml 1 ampoule de NaCl 0,9% - 10ml 1 aiguille d injection Un désinfectant alcoolique 2 flacons de Lidocaïne 400 mg/20 ml 1 gel de Lidocaïne à 2% chez l homme ou 1 KY chez la femme (à utiliser si besoin) 100 ml de bicarbonate de sodium à 1,4% Set de cupules stériles 3 seringues de 60 ml embout conique 1 sonde à usage unique 1 paquet de compresses (10X10) stériles

Quelles modalités d anesthésie? Anesthésie locale 30 avant o 2 flacons de lidocaïne à 2% sans adrénaline dilués dans 30 ml de bicarbonate à 14 dans la vessie o 1 flacon de lidocaïne gel dans l urètre Association possible à du protoxyde d azote Exceptionnellement anesthésie générale Hermieu et al., Prog Urol, 2013, 23, 1457-1463 RCP BOTOX

Procédure d injection Procédure au bloc opératoire ou en salle d endoscopie avec les précautions d asepsie d usage Table d examen avec étriers puisque le patient est en position gynécologique Cystoscope rigide ou cysto-fibroscope avec colonne vidéo pour suivre le geste technique Anesthésie locale si nécessaire Endoscopie première Reconstitution de la solution Aiguille adaptée à l usage Fluide d irrigation: solution isotonique de chlorure de sodium Dernière injection faite avec 1 ml de sérum physiologique pour que la dose prévue soit délivrée Pas de sonde vésicale (sauf hématurie import) RCP BOTOX Hermieu et al. Progrès en urologie 2013); 23, 1457 1463

Endoscopie première Une cystoscopie doit être pratiquée avant que le produit ne soit reconstitué afin de vérifier l absence de tumeur maligne et de déceler (chez l homme) une éventuelle hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Vérification de l absence d anomalie vésicale Hermieu et al., Prog Urol, 2013, 23, 1457-1463 RCP BOTOX

Choix des aiguilles pour les injections de Aiguilles: o Le calibre habituel est de 22 à 27 gauges, longueur minimale de 400 mm o Longueur de l embout : 2 à 4 mm o A usage unique BOTOX o Longueur des aiguilles dépend du cystoscope utilisé : rigide ou flexible. Hermieu et al., Prog Urol, 2013, 23, 1457-1463 RCP BOTOX

Choix des aiguilles pour les injections de BOTOX 31 Fournisseurs Nom de l'aiguille Référence Calibre* - diamètre aiguille** ; longueur Profondeur d'injection Rigide (R) ou Flexible (F) Coloplast Bonee NBI035 5FR-22G; 35cm 4mm R Coloplast Bonee NBI070 5FR - 22G; 70cm 4mm R / F Cook Medical Williams 090001-S34 3.7FR - 23G; 35cm 4mm R Cook Medical Williams 090001 5FR - 23G; 35cm 4mm R Laborie InjeTak DIS198 6FR - 25G; 35cm 0, 2,3 & 5mm R / F Laborie InjeTak DIS196 6FR - 25G; 50cm 0, 2,3 & 5mm R / F Laborie InjeTak DIS200 6FR - 25G; 80cm 0, 2,3 & 5mm R / F *FR: French ** G: Gauge 31

Posologie recommandée 50U préconisée par l AMM de BOTOX Avec adaptation éventuelle à 100U si effet insuffisant o Données de la littérature évaluant la dose de 50U» PHRC VESITOX (Denys et al.,) + Etude ph2 Allergan (Dmochowski et al.,)» Faut-il adapter la dose de la première injection en fonction du risque de rétention? o Faut-il adapter les doses de la première injection en fonction de la contractilité vésicale? o Dose initiale de 50U envisagée comme un "test" de tolérance avant d accéder à la dose de 100U dont le rapport bénéfice/risque a été démontré comme favorable pour l HAV réfractaire RCP BOTOX Denys et al., Eur Urol 2012, 61, 520-529 Dmochowski et al., J Urol. 2010 ;184(6):2416-22

Technique de Reconstitution (1) Insérer l aiguille dans le flacon en respectant un angle de 45 pour injecter le solvant La dépression attire ainsi le solvant dans le flacon Mélanger délicatement le flacon Aspirer lentement la solution reconstituée 1. RCP BOTOX Ne pas utiliser le flacon si la dépression n entraine pas l aspiration du solvant à l intérieur du flacon

Procédure d injection Débuter le traitement avec une dose de 50 Unités de BOTOX. Si la réponse est insuffisante, la dose étudiée de 100 Unités de BOTOX peut être utilisée lors des injections suivantes La dose reconstituée de BOTOX est réparties en 20 injections d un volume de 0,5 ml (~ 5U) dans le détrusor. Remplissage vésical à au moins 150 ml Localisation des orifices urétéraux après introduction du cystoscope Eviter le trigone Les sites d injection sont répartis tous les 1 cm environ, l injection intra-détrusorienne est de 2 à 4 mm de profondeur approximativement. RCP BOTOX

Faut-il injecter le trigone? Pas de reflux (*, **) 37 patients, 100 UI (***) Pas de différence Symptômes Paramètres urodynamiques Durée d action Effets secondaires (VR) * Mascarenhas, Neurourol Urodyn, 2008, 27, 311-314 (NDO) ** Karsenty, J Urol, 2007, 177, 1011-1014 (NDO) *** Kuo, Neurourol Urodyn, 2011, 30, 1242-1248 (IDO)

Immédiatement après l injection Vidange vésicale Lavage à l aide du cystoscope si urines hématuriques Pas de sonde urinaire sauf si hématurie importante Avant la sortie: o Au moins une miction avec vérification de l aspect des urines et de l absence de caillots RCP BOTOX Hermieu et al. Progrès en urologie 2013); 23, 1457 1463

Information du Patient sur les Risques en Post-Opératoire (1) Les patients doivent être informés de l importance de contacter leur médecin s ils présentent les symptômes suivants: Sensation de brûlure ou hématurie persistante plus de 48 heures après l injection Difficulté à uriner Fièvre supérieure à 38 C ou frissons Faiblesse musculaire et fatigue généralisées Quelle place pour un suivi par le médecin traitant? 1. RCP BOTOX

Quelle surveillance? Consultation de «risque Quels examens? ECBU/BU Résidu post-mictionnel Quand? 2-4 semaines Avant si brulures mictionnels, fièvre, dysurie, hématurie importante Par qui? Consultation d efficacité Quels examens? Calendrier mictionnel Débitmétrie (+/- Pabd) Résidu post-mictionnel Quand? Dans les 3 mois suivants l injection Par le centre injecteur

Quand proposer le recours à l autosondage? Après analyse complète de la situation clinique, de calendrier mictionnel et de la débitmétrie Si VR > 200 ml Si miction sans résidu mais avec de fortes poussées abdominales Si VR symptomatique et > 200 ml Si VR symptomatique et > 50% du volume moyen uriné

Quels facteurs de risque d effets indésirables? 217 patients Analyse multivariée Rétention UTI Sexe masculin VR de base > 100 ml Comorbidité (diabète, IRC, IC, BPCO) Dose > 100 UI Sexe féminin (p=0,003) Sexe masculin + HBP (p=0,008) Kuo, Eur Urol, 2010, 58, 919-926

Le risque de rétention est dose-dépendant 44 P, 57, 54, 49, 53, 56 patients 8 UUI/semaine ET 8 mictions /24h depuis 6 mois Echec 1 anti-cholinergique (1 30 mois) P, 50, 100, 150, 200, 300 (20 25 injections trigone exclu) 20 AL+/- sédation, endoscopie souple ou rigide 15 2, 6, 12, 18, 24, 30, 36 10 semaines Calendrier (UI), BUD, IIQ, KHQ, 5 EI 0 120 100 80 60 40 20 0 VR (ml) VR > 200 ml (%) AS (%) Placebo 50 100 150 200 300 Placebo 50 100 150 200 300 Rovner, Neurourol Urodyn, 2011, *** Dmochowski, J Urol, 2010, 184, 2416-2422 Brubaker, Int Urogynecol, 2012, 23, 1017-1025 Fowler, Eur Urol, 2012, 62, 148-157

BOTOX et HAV: Etudes Randomisées en Double Aveugle et Contrôlées

PHRC VESITOX Hyperactivité Vésicale Idiopathique

Phase 3 USA et Canada Europe Phase 3 USA et Canada

Réduction Significative des Episodes Quotidiens d IU à la Semaine 12 Après 1 Cycle de Traitement Semaine 2 Semaine 6 Semaine 12 BOTOX 100 U (n=557) Placebo (n=548) **p < 0.001 versus placebo Données des études poolées 095 et 520 Nombre d épisodes d incontinence urinaire par jour à l inclusion dans l étude : BOTOX 100 U: 5,49 ; placebo: 5,39. Dossier d AMM- Module 2.7.3.3.2.1 table 2.7.3-15 page 64

Plus de 60 % des Patients ont Rapporté une Réponse très améliorée ou amélioré au Traitement à la Semaine 12 après 1 Cycle de traitement ** ** ** Semaine 2 Semaine 6 Semaine 12 Placebo (n = 548) BOTOX 100 U (n = 557) Dossier d AMM- Module 2.7.3.3.2.1 table 2.7.3-16 page 66 Données des études poolées 095 et 520 TBS : Treatment Benefit Scale. **p < 0.001 versus placebo Treatment Benefit Scale; réponses possibles : Très améliorée, Améliorée, Pas de changement, Détériorée

095/520 Pooled Réduction Significative du Nombre d Episodes d'urgenturie par Jour Semaine 2 Semaine 6 Semaine 12 BOTOX 100 U (n=557) Placebo (n=548) **p < 0.001 versus placebo Données des études poolées 095 et 520 Placebo n=548 ; BOTOX 100U n=557 Nombre d épisodes d incontinence urinaire par jour à l inclusion dans l étude : BOTOX 100 U= 8,82 - Placebo =8,31 Dossier d AMM- Module 2.7.3.3.2.6 table 2.7.3-22 page 77

095/520 Pooled Réduction Significative du Nombre de Mictions par Jour 0 Semaine 2 Semaine 6 Semaine 12 BOTOX 100 U (n=557) Placebo (n=548) **p < 0.001 versus placebo Données des études poolées 095 et 520 Placebo n=548 ; BOTOX 100U n=557 Fréquence des mictions par jour à l inclusion dans l étude : BOTOX 100 U= 11,99 - Placebo =11,48 Dossier d AMM- Module 2.7.3.3.2.3 table 2.7.3-19 page 72.

Réduction Significative des Episodes de Nycturie 095/520 Pooled 0 Semaine 2 Semaine 6 Semaine 12 BOTOX 100 U (n=557) Placebo (n=548) **p < 0,001 versus placebo * = 0,002 versus placebo Données des études poolées 095 et 520 Nombre d épisodes de nycturie par jour à l inclusion dans l étude : BOTOX 100 U= 2,17 - Placebo =2,04 Dossier d AMM- Module 2.7.3.3.2.10 table 2.7.3-27 page 85

095/520 Pooled Augmentation Significative du Volume Uriné par Miction Semaine 2 Semaine 6 Semaine 12 BOTOX 100 U (n=557) Placebo (n=548) **p < 0,001 versus placebo Données des études poolées 095 et 520 Volume uriné par miction l inclusion dans l étude : BOTOX 100 U= 150,4 ml - Placebo =156,9 ml Dossier d AMM- Module 2.7.3.3.2.17 table 2.7.3-23 page 79

520 Study Score Total Questionnaire I-QOL: Variation Moyenne par Rapport à l Inclusion ** Placebo (n = 548) BOTOX 100 U (n = 557) Placebo (n = 548) BOTOX 100 U (n = 557) **p < 0.001 versus placebo Différence cliniquement significative = changement de 10-13 points (augmentation = amélioration) I-QOL = Incontinence Quality of Life Questionnaire. Dossier d AMM- Module 2.7.3.3.2.4 table 2.7.3-20 page 74 Valeurs à l'inclusion dans les études poolées: BOTOX 100U: Score total= 34,1 ; Placebo: Score total= 34,7

Effets Indésirables 3% Effets indésirables 12 premières semaines À un moment quelconque du Cycle 1 BOTOX 100 U (N=607) Placebo (N=585) BOTOX 100 U (N=607) Placebo (N=585) Infection du tractus urinaire a 111 (18,3%) 31 (5,3%) 160 (26,4%) 59 (10,1%) Dysurie 50 (8,2%) 40 (6,8%) 61 (10%) 43 (7,4%) Bactériurie 24 (4%) 11 (1,9%) 45 (7,4%) 19 (3,2%) Rétention urinaire b 41 (6,8%) 3 (0,5%) 43 (7,1%) 3 (0,5%) Volume d urine résiduel c 18 (3%) 1 (0,5%) 20 (3,3%) 2 (0,3%) Hématurie 17 (2,8%) 20 (3,4%) 18 (3%) 24 (4,1%) Sinusites - - 20 (3,3%) 8 (1,4%) Leucocyturie - - 18 (3%) 2 (0,3%) a Définie comme positive lorsque la culture urinaire avait une bactériurie > 10 5 CFU/mL et une leucocyturie de > 5/hpf b Définie comme un RPM 200 ml exigeant un ASIP c Définie comme un RPM élevé ne nécessitant pas d ASIP CFU = colony-forming units; ASIP = auto-sondage intermittent propre; hpf = high power field; RPM = résidu post-mictionnel 52 Dossier d AMM- Module 2.7.4.1 Table 2.7.4-9 page 42 Dossier d AMM- Module 2.7.4.1 Table 2.7.4-10 page 43 Donnees poolées des études 095, 520, 096 et 077

095/520 Pooled Augmentation du RPM vs Placebo Semaine 2 Semaine 6 Semaine 12 BOTOX 100 U (n=552) Placebo (n=542) **p < 0,001 versus placebo RPM = Résidu post-mictionnel Dossier d AMM- Module 2.7.4.4 Table 2.7.4-29 page 108 Donnees poolées des étues 095, 520 et 096 Valeurs à l inclusion BOTOX 100U = 22,4 ml Placebo = 19,3 ml

Les réinjections Minimum 3 mois après la première injection Quand le bénéfice clinique s estompe (6-9 mois) En adaptant le cas échéant la dose

Quand faire l injection suivante? Intervalle entre injection 10% pas de récurrence de l OAB 1 2 : 15 mois 2 3 : 12 mois 3 4 : 14 mois 4 5 : 13 mois Dowson, Eur Urol, 2012, 61, 834-839 Khan, J Urol, 2009, 181, 1773-1778

Etude rétrospective 290 patients Botox 100 U Jiang, Neurourol Urodyn, 2015

Etude rétrospective 290 patients Botox 100 U FDR incidents Sexe masculin Age > 61 ans Qmax 15 ml/s VR 100 ml Jiang, Neurourol Urodyn, 2015

Botox et personne âgée 18 F, 3 H HAV réfractaire 81,2 ans (75-92) 200U Botox Exclusion VR > 150ml VR inclusion VR 1 mois 56 ml 61 ml p=0,11 White, J.Urol, 2008, 180, 2522-2526

Quels résultats en fonction de l âge? HAD idiopathique réfractaire 100 U botox 3 groupes 65 ans + fragile VR > 150 ml 60,7% p=0,018 RAU Tx succès cumulé 11,5% 6,82% P=0,009 65 ans 39,7% 6,3% 22,3% <65 ans 35,7% 2,4% 23,1% Liao, J Urol, 2013, 189, 1804-1810

Liao, J Urol, 2013, 189, 1804-1810

Quels FDR de rétention chez la femme? Miotla,Int Urogynecol J, 2016

Botox vs traitements oraux Méta-analyse de 56 études randomisées Placebo Botox 100 UI Mirabegron, darifénacine, fésotérodine, oxybutinine, propiverine, solifenacine, tolterodine, trospium Après 12 semaines Tout traitement plus efficace que le placebo Botox > traitements oraux Episodes de fuite/urgenturie Episodes d urgenturie Drake, BJUI, 2017, 120, 611-622

Botox vs NMS Shepherd, Female Pelvic Medicine & Reconstructive Surgery, 2011, 17, 199-203

Botox vs NMS Etude multicentrique randomisée Femmes : âge moyen 63 ans OAB réfractaire non neuro 190 Botox (200U) vs 174 NMS Suivi 6 mois Fuites par urgenturie/jour -3,9 vs -3,3 diff moy 0,63 95% CI 0,13-1,14; p=0,01 Questionnaire -46,7 vs -38,6 diff moy 8,1 ; 95% CI 3-13,3 p=0.002 Approbation du traitement 78,1 vs 67,6 diff moy10,4; 95% CI 4,3-16,5 p<0,01 Amundsen, JAMA, 2016, 316, 166-1374

Parce que les patients préfèrent? 55 patients 61,66 ans (38-82) 74% choisissent Botox 26% choisissent NMS Balchandra, Int Urogynecol J, 2014, 25, 1059-1064

Coûts Botox Cout : 216 (100 UI) GHM 11C12J Injections de toxine botulinique dans l'appareil urinaire, en ambulatoire Pub 1218,84, Lib 911,05 Sept 2014 : JDLE 332 injection dans la musculeuse vésicale par urétroscystopie pour une incontinence urinaire due à une hypertrophie détrusorienne neurologique > 127,62 NMS Cout : 7439 GHM De 1000 à 10000 AHLB018 : 129,70 AHLA003 : 189,48 JDLE900 : 0

Botox vs NMS Comparaison des couts Leong, BJUI, 2011, 108, 558-564 Botox vs prise en charge médicale (à 10 ans) - 1400 Freemantle, Eur Health Econ, 2016, 17, 911-921

Quid du futur?? Mélange de liposomes 80mg+ tox botulique 200U Moins de tr de contractilité Résultats proches du mirabegron Recul 1 mois Kuo, Drug Aging, 2016, 33, 1-9

Quid du futur? Tyagi, J Urol, 2017, 197, 982-990