Virus BK et transplantation rénale

Virus BK et transplantation rénale B Hurault de Ligny CHU Caen

Infections à vbk en transplantation rénale Infection virale fréquente 30-40% Gravité: néphropathie à vbk prévalence: 5% (1 à 10%) perte du greffon : 50 % (10 à 50%) Traitement au stade de la N-vBK efficacité très limitée Prévention de l infection: dépistage virologique pour un diagnostic précoce une diminution précoce de l immunosuppression

Observation 8 ème SÉMINAIRE DE FORMATION MÉDICALE CONTINUE de la Société de Néphrologie Cas clinique Homme 71 ans, néphroangiosclérose, DPCA 11/06/2007 Donneur: femme 75 ans Hématome sous dural post traumatique Créatininémie: 57 137 µmol/l Transplantation rénale 15/03/2010 5 incompatibilités (1A, 2B, 2DR) Ischémie froide: 14h30, tiède: 50mn Traitement d induction: risque de reprise retardée de la fonction du greffon Thymoglobuline 5 jours Prograf, Cellcept, Cortancyl Rovalcyte (CMV D-, R+)

Observation 8 ème SÉMINAIRE DE FORMATION MÉDICALE CONTINUE de la Société de Néphrologie Cas clinique Reprise lente de la fonction du greffon rénal J5 380 µmol/l J12 230 µmol/l M1 219 µmol/l (MDRD: 28 ml/mn/1,73m 2) Très bon état général Aucune complication

Observation M1 M2 M3 créatininémie 219 201 258 Prograf (mg) 12 8 7 C 0 tacro (ng/ml) 14 6,7 6,8 Cellcept (mg) 2000 1500 1500 AUC MPA 60 / Prednisone (mg) 20 10 10 virurie BK (copies/ml) virurie JC (copies /ml) >10 8 >10 8 >10 8 3x10 5 3x10 5 >10 8 virémie BK(copies/ml) virémie JC (copies/ml) 0 0 270 0 2700 450 Grade 1 A, Drachenberg C, AJT 2004

observation M4 M4 +15j Créatininémie (µmol/l) 271 224 Prograf (mg) 4 4 C 0 tacro (ng/ml) 4,5 3,2 MMF (mg) 1000 1000 Prednisone (mg) 10 10 virurie BK (copies/ml) virurie JC (copies/ml) >10 8 >10 8 >10 8 >10 8 virémie BK (copies/ml) virémie JC (copies/ml) 17000 2000 44000 5700

observation M4 M4 +15j M5 M6 M7 M8 Créatininémie (µmol/l) 271 224 211 210 219 169 Prograf (mg) 4 4 4 4 4 4 C 0 tacro (ng/ml) 4,5 3,2 3,4 3,7 3,3 3,8 MMF (mg) 1000 1000 0 0 0 0 Prednisone (mg) 10 10 10 10 10 10 Leflunomide (mg) 40 40 40 40 virurie BK (copies/ml) virurie JC (copies/ml) >10 8 >10 8 >10 8 >10 8 >10 8 >10 8 4,5x10 6 4x10 6 3x10 5 8x10 5 2x10 6 2x10 4 virémie BK (copies/ml) virémie JC (copies/ml) 17000 2000 44000 5700 10000 1500 1000 0 0 0 0 0

Les infections à vbk Infection à vbk Virurie: ADN vbk (et/ou vjc) 30 à 40% Infection avec réplication du vbk Virurie > 10 7 copies/ml (7 log 10 /ml) decoy cells Virémie négative (PCR) Virémie +

Néphropathie à vbk Prévalence: 5% (1 à 10%) Présentation decoy cells (10 cellules/lame de centrifugation) virurie ( ADN viral > 10 7 copies/ml, ARNm VP1m >6,5x10 5 copies/ml) virémie (ADN plasmatique >10 4 copies/ml) augmentation isolée de la créatinine (NIT) PBR Perte du greffon: 50% (10 à 80%)

Probabilité de survenue de l infection et de la néphropathie à vbk 78 transplantés rénaux 16 Virurie : 30% 16 sem (2-69) 23 28 Virémie : 12% 23 sem (4-73) Néphropathie : 8% 28 sem (8-86) Hirsch H, N Engl J Med 2002

Pourquoi un risque de N-VBK? «intensité d IS» difficile à déterminer Association d immunosuppresseurs Tacrolimus + MMF Sirolimus + ciclosporine Concentration et dosage (AUC, C 0,C 2 ) Tacrolimus MMF Prévention de la N-vBK Diminution de l immunosuppression Serum antilymphocytaire Induction Rejet Steroïdes Bolus Maintien des stéroïdes 12

Que faire: diminuer l immunosuppression seule Brennan DC, Am J Transplant 2005 200 pts randomisés: tacrolimus (n=134) vs ciclosporine (n=66) Incidence de l infection à VBK: virurie: tacro+mmf +cs (46%) ciclo+mmf+cs (13%) p< 0,001 Si virurie > 9,5 log 10 copies/ml virémie RR x 3 Intérêt d un monitoring et efficacité de l arrêt du MMF ou d AZA: monitoring et stratégie préemptive disparition de la virémie (95%) absence de N-VBK rejet 10 pts (5%) après 1 an: perte de greffon ( tacrolimus 4% vs ciclosporine 0%) A 5 ans (Hardinger KL, Am J Transplant 2010) Rejet 12% (tacro (9%) vs ciclo (18%) Survie du greffon 84%

Que faire: diminuer l immunosuppression seule 24 Virémie ( > 7OOO copies/ml) 16 N-vBK diagnostic Clairance virale Tacrolimus mg /j 10,5 5, 3 MMF mg/j 1580 880 Cs mg/j 6,7 3,3 23 clairances virales complètes (6 mois) 3 rejets aigus Cl créatinine : 45+10 38+14 ml/mn (à 38 mois) Saad E, Transplantation 2008

Les stratégies: mais laquelle est la meilleure? AST Infectious Diseases Community of Practice Reconstituer une immunité cellulaire spécifique vbk Stratégie 1 : CNI de 25 à 50%; puis MPA de 50%; arrêt MPA Stratégie 2 : MPA de 50%; puis CNI de 25 à 50% ; arrêt MPA prednisone à 10 mg, ou moins Cible et dose C 0 : Tac < 6 ng/ml; CsA < 150 ng/ml; SRL < 6 ng/ml C 0 : Tac 3 ng/ml; CsA 100 ng/ml (Egli A, Transplantation 2009) MMF 1000 mg/j ou MPS 720 mg/j Conversion Tac faible dose CsA MFF léflunomide ou faible dose inhibiteurs de mtor CNI faible dose inhibiteur de mtor Hirsch H, Am J Transplant 2009

Prévention : et si c était les Fluoroquinolones? Étude rétrospective: comparer groupe non exposé à F à groupe exposé à 30j de F Prophylaxie du pneumocystis groupe I : SMZ/TMP (6 à 12 mois) groupe II allergique à SMZ/TMP: atovaquone (6-12 mois) + fluoroquinolone (1 mois) objectif: virémie à 1 an Gabardi S, Clin J Am Soc Nephrol, 2010

Traitement de la N-VBK: méta-analyse 40 études sélectionnées sur 555 articles ( Medline, Embase, Cochrane database) Effet de la réduction de l immunosuppression seule avec traitement adjuvant cidofovir (n=12) leflunomide (n=12) IgIv ( n=3) ciprofloxacine (n=1) Pas de bras contrôle Résultats discordants Jonhston O, Transplantation 2010

Détection et action préemptive de la réplication du vbk Monitoring: les 3 premiers mois 10-12% des greffés : BK virémie puis tous les 3 mois / 2ans Seuil d alerte Virémie >10 4 copies/ml Virurie >10 7 copies/ml virémie ++ et créatininémie stable C 0 : tacro < 6 ng/ml Diminuer ou arrêter MMF, tacrolimus C 0 : tacro < 6 ng/ml ciclo:100-150 ng/ml PCR vbk / 2 semaines virémie ++ et créatininémie PBR Si NvBK immunosuppression leflunomide,cidofovir IVIG, quinolones Hirsch H, Am J Transplant 2009

Détection et action préemptive de la réplication du vbk Monitoring: les 3 premiers mois 10-12% des greffés : BK virémie puis tous les 3 mois / 2ans Seuil d alerte Virémie >10 4 copies/ml Virurie >10 7 copies/ml virémie ++ et créatininémie stable virémie ++ et créatininémie PBR C 0 : tacro < 6 ng/ml Diminuer ou arrêter MMF, tacrolimus C 0 : tacro < 6 ng/ml ciclo: 100-150 ng/ml PCR vbk / 2 semaines Si NvBK immunosuppression leflunomide, cidofovir IVIG Hirsch H, Am J Transplant 2009

Facteurs de risque de N-vBK Caractéristiques du donneur: sexe féminin, ischémie-reperfusion titres élevés d anticorps anti-vbk? ethnie génotypes, sérotypes, variants VP1 Caractéristiques du receveur âge élevé, sexe masculin activité cellulaire T spécifique basse? En post-transplantation: globulines anti-lymphocytaires combinaison d immunosuppresseurs :Tac+MMF+cs Concentration d immunosuppresseurs : C 0 14 ng/ml à M1 rejet aigu, traitement anti-rejet, exposition chronique aux stéroïdes Hirsch H, Am J Transplant 2009

Conclusion I: prévenir la réplication du vbk Identifier les sujets à risque (Tacrolimus, mmf, cs) Dépister la réplication virale monitoring périodique sur sang total par PCR (sang, urine) immunologique: réponse cellulaire T spécifique du VBK Stratégie préemptive de diminution de l immunosuppression Attendre les résultats des études prospectives

Conclusion II: au stade de la N-VBK N-vBK: prévalence: 1 à 10% survenue: 1,5 à 60 mois post-greffe tests prédictifs de N-vBK : virémie > 10 4 copies/ml (virurie > 10 7 ) Stratégie de traitement anti-viral leflunomide, cidofovir, IvIg, malgré une diminution de l immunosuppression Gravité perte du greffon rénal: 10 à 50%