Accidents des anticoagulants (182) M.C. Alessi et P. Ambrosi Avril 2005 (Mise à jour 2007-2008)

Accidents des anticoagulants (182) M.C. Alessi et P. Ambrosi Avril 2005 (Mise à jour 2007-2008) Objectifs pédagogiques : Savoir diagnostiquer un accident des anticoagulants. Identifier les situations d urgence et planifier leur prise en charge. 1. Introduction Connaître les complications potentielles liées aux anticoagulants est la condition d'une utilisation rationnelle adaptée à chaque patient et d'un rapport bénéfices/risques optimal. Les accidents liés aux anticoagulants sont dominés par les hémorragies, quelque soit le type de traitement. La plupart des données relatives aux accidents hémorragiques concernent les hémorragies majeures qui se définissent de la façon suivante : hémorragies nécessitant une hospitalisation, touchant un territoire critique, cérébral ou rétropéritonéal, ou nécessitant une transfusion, ou responsable du décès du patient. 2. Complications liées aux héparines : Héparine Non Fractionnée (HNF) et Héparine de Bas Poids Moléculaire (HBPM) 2.1. Complications hémorragiques 2.1.1. Fréquence La fréquence des hémorragies graves lors d un traitement curatif par héparine est d environ 5 %, soit environ 3 fois plus que celle observée lors d un traitement préventif. 2.1.2. Principaux facteurs de risque intensité de l'anticoagulation (traitement curatif surtout). durée du traitement au-delà de 10 jours (en chirurgie générale et en traitement curatif d une thrombose) âge (risque augmenté chez les patients âgés en particulier >75 ans, notamment en raison de l'élimination rénale ralentie) le sexe (les accidents plus fréquents chez les femmes âgées) non-respect des modalités thérapeutiques conseillées mauvaise qualité du suivi par les tests de coagulation autres pathologies associées : o traumatismes récents o lésion cérébrale ou digestive méconnue, susceptible de saigner o insuffisance hépatique o insuffisance rénale : les HBPM sont éliminées exclusivement par voie rénale. L utilisation d HBPM est donc contre-indiquée en traitement curatif dans l insuffisance rénale sévère (définie par une clairance de la créatinine < 30 ml/min). Dans ce cas, l héparine non fractionnée peut être utilisée. (Cette mesure ne s applique pas à la situation particulière de la dialyse qui est une indication octroyée à certaines spécialités). La prescription d HBPM est déconseillée à doses curatives dans l insuffisance rénale légère à modérée 1

(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min). Par ailleurs, l utilisation des HBPM en traitement préventif reste déconseillée dans l insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine< 30 ml/min). Il convient donc d évaluer systématiquement la fonction rénale des patients âgés de 75 ans ou plus à l aide de la formule de Cockcroft avant d instaurer un traitement par HBPM. Elle se calcule à partir de la créatininémie et est ajustée par l âge, le poids et le sexe ([140-âge(ans)]x poids(kg) /0.814 x créatininémie (µmol/l)). Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. modifications extrêmes du poids. Dans ces cas il est conseillé de surveiller biologiquement tout traitement par HBPM gestes invasifs. Toute ponction pleurale, péricardique ou artérielle (intégrée ou non aux actes de cardiologie interventionnelle) peut se compliquer d'hématome ou d'hémorragie in situ. De rares cas d hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l administration d héparine de bas poids moléculaire au cours d une rachianesthésie, d une analgésie ou d une anesthésie péridurale. Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralysies prolongées ou permanentes. L utilisation d HBPM fait l objet de précautions d emploi lors de rachianesthésie. Si une anesthésie péridurale est envisagée, il convient de suspendre le traitement héparinique, au plus tard dans les 12 heures qui précédent l'anesthésie, pour un traitement préventif. Des critères précis de reprise du traitement par héparine et de surveillance sont à respecter. traitements associés : aucune association médicamenteuse n est contre-indiquée de façon absolue, toutefois certaines associations augmentant le risque hémorragique sont déconseillées: aspirine aux doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires, AINS par voie générale, Dextran 40. Certaines associations nécessitent des " précautions d'emploi " comme l association AVK et anti-plaquettaires. Il convient de les connaître afin de les éviter ou de renforcer la surveillance. Les risques d'interaction sont d'autant plus à craindre qu'il s'agit d'un traitement curatif (quel que soit l'âge du patient), et/ou d'un sujet âgé (quelle que soit la dose d'hbpm utilisée). En toutes circonstances, ces associations médicamenteuses, si elles sont réalisées, nécessitent un suivi clinique (et biologique si nécessaire) particulièrement rigoureux. 2.1.3. Principaux types Gingivorragies, épistaxis, ménorragies, hématuries sont souvent peu graves. Les hématomes musculaires (cuisses, jambes ) associent douleur, tuméfaction, dysesthésies et nécessitent parfois un drainage. Les hémorragies digestives peuvent être de gravité très variables. Outre les hémorragies extériorisées, on voit parfois des hémorragies de la paroi intestinale qui se traduisent par une (sub)occlusion. L hématome de la gaine des droits provoque une douleur des droits pouvant simuler une défense avec, à la palpation, une masse ferme inchangée par la contraction volontaire, en regard d un des droits. L hématome du psoas associe une douleur abdominale et/ou lombaire, parfois une anémie aiguë ou une fièvre, un psoïtis fréquent (flexion partielle de la cuisse sur le bassin, avec douleur lors des tentatives d extension de la cuisse), parfois des signes de compression du nerf crural ou de ses racines (hypoesthésie de la face antérieure de la cuisse avec abolition ou diminution du réflexe rotulien, parésie du quadriceps) et une masse ilio-inguinale à la palpation. 2

Le diagnostic d hémorragie rétropéritonéale est évoqué devant des signes généraux d hémorragie, une douleur violente dans la fosse iliaque ou lombaire associée à un météorisme et des vomissements, et la palpation d un empâtement et d un contact de la fosse lombaire. Elle est potentiellement grave. Les hémorragies oculaires, les hémarthroses, sont souvent graves par leurs conséquences immédiates ou leurs séquelles. L hématome intra-rachidien se manifeste par une compression médullaire ou une rachialgie sévère initialement isolée aiguë, brutale en coup de poignard. Les hémorragies cérébrales sont toujours graves, avec une mortalité importante. Les accidents asymptomatiques peuvent se traduire seulement par un tableau d'anémie. Cette symptomatologie impose de rechercher un surdosage thérapeutique : TCA > 3 fois le temps témoin, ou héparinémie (activités anti IIa ou anti Xa) trop élevée par rapport à l indication. Des examens seront entrepris selon l'importance de la chute du taux d'hémoglobine (examen neurologique, échocardiographie, échographie abdominale, scanner cérébral ou thoraco-abdominal, endoscopie digestive ), à la recherche d'un hémopéricarde, d'un hématome intracérébral, du psoas, des grands droits 2.1.4. Grossesse - Allaitement et HBPM 2.1.4.1. Grossesse (mentions légales) L utilisation des HBPM à dose préventive est autorisée au cours des 2 ème et 3 ème trimestres mais ne doit être envisagée que si nécessaire. Il n existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique des HBPM administrées à dose préventive pendant le premier trimestre de la grossesse ou à dose curative pendant toute la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser les HBPM à dose préventive pendant le 1 er trimestre de la grossesse ou à dose curative pendant toute la grossesse. 2.1.4.2. Allaitement La résorption digestive chez le nouveau-né étant a priori improbable, un traitement par une héparine de bas poids moléculaire n'est pas contre-indiqué chez la femme qui allaite. 2.1.5. Conduite à tenir en cas de surdosage arrêt du traitement immédiat et total ou à doses moindres, selon l'importance des pertes sanguines et le niveau de risque de ne pas poursuivre l'anticoagulation ; compensation des pertes sanguines par transfusion(s) injection IV lente de sulfate de protamine (antidote). Il s agit d un composé de demivie brève, qui forme un complexe inactif avec l'héparine. Le rapport bénéfice/risque de l injection de sulfate protamine sera soigneusement évalué avant prescription en raison de la possibilité d effets secondaires (hypotension transitoire avec bradycardie, flush, dyspnée, choc anaphylactique). La dose à administrer dépend aussi du temps écoulé depuis l injection (dose d'héparine encore en circulation au moment de l accident) et du mode d'administration de l'héparine (IV ou SC). Ainsi la dose de protamine à injecter doit être adaptée à l'héparinémie et non à la dose d'héparine injectée. En effet selon la cinétique de résorption du produit (variable notamment en cas d'injections sous-cutanées), la protamine pourra alors être injectée en 2 à 4 injections, réparties sur 24 heures ou en perfusion IV. La protamine inhibe unité par unité l'activité anti-iia, 3

mais ne neutralise que partiellement l'activité anti-xa. Cette propriété explique la moins bonne efficacité du sulfate de protamine vis à vis des HBPM. 2.1.6. Prévention des accidents hémorragiques Respecter les contre-indications absolues ou relatives : notamment toute lésion organique susceptible de saigner, antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique; contreindication absolue au traitement curatif par HBPM en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ; endocardite infectieuse aiguë (en dehors de celles survenant sur prothèse mécanique), hypersensibilité aux héparines, etc -surveiller : le TCA suffit en règle général pour surveiller un traitement curatif par HNF, l héparinémie (le plus souvent activité anti-xa) est inutile excepté dans les cas d allongement du TCA préalable au traitement ou d absence d allongement du TCA malgré un traitement bien conduit (résistance). En revanche, à dose curative d HBPM, seule la mesure de l'activité anti-xa peut être utile pour détecter une accumulation dans les situations fréquemment associées à ce risque : insuffisance rénale légère à modérée (Cl créat de l'ordre de 30 à 60 ml/min), cachexie, modification extrême du poids, et parfois dans le cadre de la grossesse. 2.2. Complications non hémorragiques des héparines 2.2.1. Thrombopénies induites par l'héparine (TIH) de type II Il existe un risque de thrombopénie induite par l héparine (HNF et moins fréquemment HBPM), d origine immunologique dite de type II potentiellement grave, en raison du risque de complications thrombotiques. 2.2.1.1. Critères cliniques de suspicion d'une TIH de type Il Diminution de 30 à 40 % de la numération plaquettaire par rapport à un chiffre antérieur. (Attention, dans certains cas, la numération plaquettaire peut se maintenir à une valeur normale, c'est-à-dire supérieure à 150 x 10 9 /l si le chiffre de départ était élevé). Chronologie de survenue en moyenne 5 à 10 jours après l introduction de l héparine (maximum 3 semaines) mais parfois plus précoce en cas de traitement antérieur par l héparine. Survenue, paradoxale, d'accidents thromboemboliques alors que le patient est sous traitement anticoagulant, Résistance clinique ou biologique au traitement anticoagulant, Absence d'autre cause de thrombopénie, telles que par exemple, autres prises médicamenteuses, processus infectieux évolutif, notion d'une carence vitaminique, de transfusions récentes Normalisation de la numération plaquettaire dans les 3 à 5 jours qui suivent l'arrêt de l'héparine. 2.2.1.2. Conduite à tenir Devant une suspicion clinique forte de TIH, il faut : Contrôler la numération plaquettaire interrompre toute héparinothérapie (y compris les rinçures héparinées des cathéters, des dispositifs implantables... ) sans attendre les résultats des tests biologiques si ceux-ci ne peuvent être réalisés que de manière différée. Ne pas transfuser le patient en plaquettes, ce geste étant inutile et dangereux 4

Réévaluer l'indication du traitement anticoagulant et s'il est nécessaire de le poursuivre envisager une substitution thérapeutique Le diagnostic définitif de TIH sera ensuite établi de manière rétrospective sur l'évolution des plaquettes à l'arrêt de l'héparinothérapie et sur les tests biologiques éventuellement répétés sur plusieurs jours. Déclarer l incident au Centre de Pharmacovigilance. 2.2.1.3. Diagnostic biologique de confirmation La confirmation du diagnostic, souvent rétrospective, fait appel à deux types de tests complémentaires les tests fonctionnels recherchant un état d'activation plaquettaire en présence d'héparine. les tests immunologiques recherchant les anticorps anti PF4-héparine. 2.2.1.3.1. Les tests fonctionnels Le plus performant consiste à étudier la libération de sérotonine radiomarquée (SRA) en présence de concentrations variables d'héparine (0,l U/ml et 100 U/ml). Il est considéré comme le test de référence avec une sensibilité de près de 90 % et une spécificité de l'ordre de 95 %. Mais en France, le SRA n'est que rarement utilisé car non adapté à l'urgence et la technique nécessite de disposer d'un compteur de radioactivité. Le test d'agrégation plaquettaire: les plaquettes provenant d'un témoin sont incubées avec le plasma du patient et des concentrations variables d'héparine. La survenue d une agrégation plaquettaire est en faveur du diagnostic à condition d un certains nombres de contrôles aient été réalisés. Le test a une bonne spécificité équivalente au SRA mais une sensibilité médiocre (36 à 83 %).L'absence d'agrégation à l'héparine ne permet pas l'exclusion du diagnostic de TIH. L'avantage et le mérite de ces tests est de pouvoir rechercher une réactivité croisée entre les différents types d'héparine et surtout avec le danaparoïde sodique (Orgaran ). 2.2.1.3.2. Les tests immunologigues Ils mettent en évidence les anticorps anti PF4-Héparine par méthode ELISA Ils révèlent les anticorps de type IgG, IgA et IgM. La sensibilité du test est bonne : de 97 % à 93 % (on ne détecte pas les autres cibles antigéniques que le PF4). La spécificité est de 86 % à 100 %. En effet les Ac anti PF4-H peuvent être retrouvés chez des patients asymptomatiques en particulier après les CEC. Cependant un test négatif retrouvé sur deux dosages espacés de quelques jours est un élément de poids pour écarter le diagnostic si la présomption clinique est faible. En pratique, les deux types de tests sont associés : test d'agrégation plaquettaire + test immunologique, les deux tests ayant chacun leurs limites d'interprétation, l'association des deux tests ne donne pas une performance absolue. 2.2.1.4. Prévention de la TIH Le meilleur traitement des TIH est sans aucun doute leur prévention qui peut être obtenue par : L administration d héparine sur un temps bref. Il faut recommander, si la pathologie et le terrain sous-jacent le permettent un relais précoce aux antivitamines K, en particulier dans la maladie thromboembolique veineuse. une utilisation préférentielle des HBPM dans toutes les indications où elles ont été validées car elles sont moins immunogènes 5

la surveillance régulière (2 à 3 fois par semaine) de la numération plaquettaire dès le 5 ème jour de traitement; cette surveillance peut passer à 1 fois par jour pour les patients présentant un risque élevé de TIH (chirurgie vasculaire, cardiologie...). En cas de traitement antérieur par héparine, il convient de débuter la surveillance de la numération plaquettaire dès le premier jour de traitement. On souligne l'importance de disposer d'une numération plaquettaire avant la mise en route du traitement héparinique mais aussi juste après le geste chirurgical si le traitement héparinique est prescrit pour une chirurgie. 2.2.1.5. Dans quelles circonstances doit-on instaurer un traitement antithrombotique de substitution? La TIH étant une situation à fort risque de thrombose il est recommandé de substituer l héparine par un autre anticoagulant chez tout patient suspect de TIH jusqu à normalisation du chiffre des plaquettes. Cette substitution s avère bien entendu obligatoire en présence d un processus thrombotique ou d une situation à risque de thrombose (post op, alitement et facteurs de risque de TVP,...) 2.2.1.6. Ce qu'il ne faut pas faire un relais par HBPM lorsque la TIH est survenue sous HNF (90 à 100 % de réactivité croisée selon l'hbpm) Introduire les AVK à la phase aiguë sans traitement anticoagulant associé. Les doses de charge en AVK sont interdites (risque de nécrose cutanée). Transfuser des plaquettes (inutile et dangereux) 2.2.1.7. Quels sont les traitements de substitution? Deux molécules sont actuellement disponibles en France et ont obtenu une AMM dans la prise en charge des TIH : 2.2.1.7.1. Orgaran (danaparoïde sodique). Cette molécule bien que proche de l héparine est beaucoup moins immunogène. Elle peut être administrée après avoir vérifié l absence de réactivité croisée à l aide d un test fonctionnel. Elle ne dispense pas d une surveillance plaquettaire. La surveillance de l activité anti-xa est généralement inutile sauf en cas de risques d'accumulation (notamment insuffisance rénale, patients âgés) ou de risque hémorragique élevé. 2.2.1.7.2. Refludan (lépirudine). Il s agit d une antithrombine directe sans aucune analogie avec l héparine. Ses modalités d administration répondent à des règles strictes. La surveillance biologique de ce traitement est indispensable et nécessite un test de coagulation approprié. Elle peut être à l origine de réactions anaphylactiques mortelles lors d une deuxième administration à distance de la première. Il convient avant toute prescription d'un traitement par Refludan de rechercher une précédente exposition du patient à une hirudine- Le traitement par Refludan ne devra être initié que dans une structure permettant de traiter un choc anaphylactique 2.2.1.8. Que faire en cas d antécédent de TIH? Un antécédent documenté de TIH représente une contre-indication définitive à la réintroduction d'hnf et d'hbpm. La réintroduction de l héparine sur une très courte période 6

peut cependant s envisager après avoir vérifié l absence d anticorps antipf4 circulants. Cette décision doit rester une décision de spécialiste. 2.2.2. Autres complications L administration par voie sous-cutanée d héparine peut entraîner la survenue de nodules fermes au point de ponction disparaissant en quelques jours. Ils traduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d arrêt du traitement. Rares manifestations allergiques cutanées ou générales susceptibles, dans certains cas, de conduire à l'arrêt du médicament. Ostéoporose dans les traitements au long cours. Elévation transitoire des transaminases. Quelques cas d hyperkaliémie. Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont comme les héparines (HNF et HBPM) susceptibles de favoriser la survenue d une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l enzyme de conversion, les inhibiteurs de l angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime. Etre vigilant lors de prescription simultanée à l héparine Hyperéosinophilie. 2.3. Héparine : points forts 2.3.1. Savoir dépister une hémorragie non extériorisée (hématome du psoas, de la fosse lombaire ) 2.3.2. Prévenir les complications en respectant les contreindications Quelles que soient les doses : hypersensibilité antécédents de thrombopénie induite par l héparine (ou TIH) grave de type II sous HNF ou sous HBPM manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase (les CIVD peuvent être une exception à cette règle, lorsqu'elles ne sont pas liées à un traitement par l'héparine) lésion organique susceptible de saigner A dose curative : hémorragie intracérébrale ; insuffisance rénale sévère pour les HBPM (définie par une clairance de la créatinine de l ordre de 30 ml/min selon l estimation de la formule de Cockroft). Dans ce cas, utiliser l HNF ; une anesthésie péridurale, ne doit jamais être effectuée lors d un traitement par héparine. Elle doit être stoppée de façon à réaliser le geste en l absence totale d héparine. A dose curative, ce médicament est généralement déconseillé dans les cas suivants: Endocardite infectieuse aiguë (en dehors de certaines cardiopathies emboligènes) ; insuffisance rénale légère à modérée pour les HBPM (clairance de la créatinine > 30 et < 60 ml/min) ; 7

De plus ce médicament à doses curatives est généralement déconseillé, chez tous les sujets quel que soit l âge, en association avec l'acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires, les AINS (voie générale). A dose préventive, ce médicament est généralement déconseillé dans les cas suivants : insuffisance rénale sévère pour les HBPM (clairance de la créatinine de l ordre de 30 ml/min selon l estimation de la formule de Cockroft) ; dans les 24 premières heures qui suivent une hémorragie intracérébrale. chez le sujet âgé de plus de 65 ans, en association avec : l'acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires, les AINS (voie générale), le dextran 40 (voie parentérale), 2.3.3. Précautions particulières d emploi Accident vasculaire cérébral d origine embolique, respecter un délai de 72 heures ; Rachianesthésie ; Grossesse ; En cas de geste invasif respecter un délai suffisant ; Respecter les règles de surveillance biologique. 2.3.4. CAT en cas de surdosage arrêt du traitement compensation des pertes sanguines, administration possible de sulfate de protamine 2.3.5. Thrombopénie induite par l héparine Savoir reconnaître une thrombopénie induite par héparine de type II : Chute des plaquettes de 30 à 40%(attention un chiffre de plaquettes de normal n exclut pas le diagnostic), aspect chronologique, thrombose associée, résistance biologique au traitement, absence d autre cause de thrombopénie, normalisation du chiffre de plaquettes à l arrêt du traitement en 3 à 5 jours. CAT en cas de TIH : Interrompre toute héparinothérapie, ne pas transfuser de plaquettes, si nécessaire envisager une substitution thérapeutique, suivre l évolution des plaquettes, pratiquer les tests biologiques de confirmation Savoir assurer sa prévention. 8

3. Complications liées aux antivitamines K (AVK) 3.1. Complications hémorragiques 3.1.1. Fréquence Variable selon les séries. A titre d indication on estime à 0.25/100 patients année les accidents hémorragiques mortels, à 1.1/100 patients année les accidents hémorragiques graves et à 6.2/100 patients année les accidents hémorragiques mineurs liés aux AVK. Ces chiffres sont contestables, mais il faut retenir que la iatrogénie des AVK constitue un réel problème de santé publique. 3.1.2. Facteurs de risque hémorragiques liés au patient lésions hémorragiques sous-jacentes connues ou méconnues (notamment cérébrales et digestives) antécédents d'hémorragies, d'accident vasculaire cérébral état cognitif sexe : accidents hémorragiques plus fréquents chez les femmes âgées HTA (facteur de risque hémorragique classique mais son rôle en tant que facteur de risque indépendant est discuté) âge du patient : facteur de risque classique mais controversé : risque non lié à l'âge chronologique mais le plus souvent aux pathologies associées, à l'altération avec l'âge des fonctions rénales, hépatiques et cognitives (problèmes d'observance, erreurs diététiques) et aux chutes possibles liées à l'instabilité à la marche 3.1.3. Facteurs de risque liés au métabolisme des AVK 3.1.3.1. Le risque augmente régulièrement en fonction de l INR INR<2 (série rapportées chez le patient cancéreux) : faible (ou pas) d augmentation du risque de saignement. 2<INR<3 : incidence annuelle de saignement voisin de 1.3%. INR> 4 : incidence x 2 (2,6%) risque 3 fois plus élevé environ pour INR entre 3 et 4,5, que pour INR entre 2 et 3 INR > 5 : surdosage Il est impératif de respecter les zones thérapeutiques d'inr en fonction de la pathologie et les règles de surveillance. Le contrôle mensuel de l INR est le minimum indispensable d évaluation du traitement antivitamines K chez les patients dont le traitement est bien équilibré 3.1.3.2. Facteurs modifiant la sensibilité aux AVK La Vit K1 est une vitamine liposoluble absorbée en présence de sels biliaires. Elle est apportée essentiellement par l alimentation et par une faible synthèse endogène. Tout déséquilibre dans le métabolisme, l apport ou l absorption de la VitK va se répercuter sur l efficacité des AVK. L AVK est absorbé par l intestin, transporté par l albumine, catabolisé par le foie et éliminé par le rein. Toute modification du métabolisme de l AVK va influencer son efficacité. Ce mécanisme d action explique que la posologie sera strictement individuelle. 9

3.1.3.2.1. Ainsi une surveillance biologique accrue et une adaptation posologique sera nécessaire devant : des troubles digestifs modifiant la vitesse de transit ou l'absorption du médicament, une insuffisance hépatique, insuffisance rénale, fièvre, hyperthyroïdie, état inflammatoire ou infectieux. 3.1.3.2.2. Education du patient Il faudra éduquer le patient sur les conséquences d une modification du régime alimentaire (aliments riches en vitamine K1 et pris en grande quantité : choux, choucroute, épinards et tous les légumes à feuilles vertes, carottes, crudités, abats, céréales, absorption d'alcool) et sur le risque de l automédication (supplément vitaminique contenant de la vitamine K, aspirine, antiinflammatoires, infusion à base de millepertuis qui diminue l efficacité des AVK) 3.1.3.2.3. Une vigilance accrue devra s instaurer devant toute comédication Les médicaments susceptibles d'interagir avec les AVK sont très nombreux. Si un autre traitement doit être débuté, modifié ou supprimé, il est nécessaire d'effectuer un contrôle de l'inr 3 à 4 jours après chaque modification. Contre-indications absolues : aspirine à forte dose (3g/j), phénylbutazone, miconazole (antifungique), Millepertuis. De nombreuses autres associations sont déconseillées. Il faudra s enquérir de toute interaction possible lors de toute co-prescription médicamenteuse et renforcer la surveillance biologique. 3.1.4. Conduite à tenir en cas de surdosage (INR>5) Si l'inr est très voisin de l'inr souhaité, réduire directement la dose quotidienne sans sauter de prise. Si l'inr est supérieur à 5 mais inférieur à 9 et que le patient n'a pas de manifestation hémorragique autre que mineure (gingivorragie ou épistaxis provoqué) : o en l'absence de facteur de risque hémorragique, supprimer une ou 2 prises d'avk, mesurer l'inr plus fréquemment et reprendre l'avk à dose plus faible dès que l'inr souhaité est obtenu; o lorsque le patient présente d'autres risques hémorragiques, supprimer une prise et donner de la vitamine K : soit 1 à 2,5 mg par voie orale, soit 0,5 à 1 mg en perfusion lente sur une heure; si l'inr est supérieur à 9, en l'absence de saignement, supprimer une prise et donner de la vitamine K : soit 3 à 5 mg par voie orale, soit 1 à 1,5 mg en perfusion lente sur une heure, ce qui permet une réduction de l'inr en 24 à 48 heures, puis reprendre l'avk à dose plus faible. Surveiller l'inr fréquemment et répéter si nécessaire le traitement par vitamine K si une correction rapide de l'effet anticoagulant est nécessaire en cas de manifestation hémorragique grave ou de surdosage majeur en AVK (par exemple INR supérieur à 10

20), utiliser une dose de 10 mg de vitamine K par voie intra-veineuse lente, associée selon l'urgence à du plasma frais congelé (PFC) ou à un concentré de facteur vitamino- K dépendant (Kaskadil) 25 U de facteur IX/kg et transfusions en proportion des pertes sanguines. 3.2. Complications non hémorragiques 3.2.1. Grossesse et allaitement Avec tous les antivitamines K, un syndrome malformatif a été décrit dans l'espèce humaine dans environ 4 % des grossesse exposées au 1er trimestre (malformations des os propres du nez, ponctuations épiphysaires); quelques rares cas d'anomalies du système nerveux central ont été rapportés chez des enfants exposés in utero aux 2ème et 3ème trimestres. La possibilité de perte embryonnaire ou foetale est rapportée pendant toute la durée de la grossesse. En conséquence, l administration d AVK est contre-indiquée durant la grossesse. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement. 3.2.2. Autres complications manifestations immunoallergiques : avec les indanediones (Pindione et Préviscan). Le tableau clinique peut associer différents symptômes : oedème, prurit, manifestations cutanées, cytopénie, insuffisance rénale par néphrite tubulointerstitielle ou par atteinte glomérulaire, fièvre, hyperéosinophilie qui peuvent être isolées et constituer chacune le premier signe du développement d'un état d'hypersensibilité. atteint hépatique. rarement pneumopathie interstitielle. rarement vascularite cutanée volontiers très purpurique, stomatite. diarrhée, accompagnée ou non de stéatorrhée. alopécie, rare. nécrose cutanée localisée peut-être en rapport avec un déficit congénital en protéine C ou en son co-facteur la protéine S, rare. 3.3. Points forts Anti-Vitamine K 3.3.1. Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants : hypersensibilité connue à ce médicament ou à l'un des excipients, insuffisance hépatique sévère, association avec les médicaments suivants : l'acide acétylsalicylique à forte dose, le miconazole utilisé par voie générale ou en gel buccal, la phénylbutazone par voie générale, en cas d'association avec le millepertuis, en cas de grossesse et d'allaitement. 11

3.3.2. Ce médicament est généralement déconseillé en cas de : risque hémorragique (lésion organique susceptible de saigner, intervention récente neuro-chirurgicale ou ophtalmologique ou possibilité de reprise chirurgicale, ulcère gastro-duodénal récent ou en évolution, varices oesophagiennes), hypertension artérielle maligne (diastolique > 120 mmhg), accident vasculaire cérébral (excepté en cas d'embolie systémique), en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) en cas de grossesse, en association avec l'acide acétylsalicylique à dose antalgique et antipyrétique par voie générale, les AINS par voie générale. Toute co-prescription doit amener à mesurer le risque d interaction. 3.3.3. Mises en garde et précautions particulières d emploi : Avant de décider l'instauration d'un traitement par AVK, une attention particulière sera portée aux fonctions cognitives du patient ainsi qu'au contexte psychologique et social, en raison des contraintes liées au traitement. Il sera impératif de respecter les recommandations concernant les principales zones thérapeutiques à atteindre, la durée du traitement anticoagulant en fonction de l indication. Il faut éviter toute injection intramusculaire, prendre des précautions en cas de soins dentaires de ponction intra-artérielle. L INR sera vérifié lors de tout événement intercurrent (comédication++) Le patient doit être informé et éduqué au bon suivi de son traitement (port du carte de suivi). Il faut notamment insister sur la nécessité de prendre son traitement sans oubli, tous les jours à la même heure; effectuer régulièrement le contrôle biologique (INR). Connaître la CAT en cas de surdosage 4. Autres anticoagulants plus rarement utilisés 4.1. Les hirudines Le risque essentiel lié à ces médicaments est un risque hémorragique. 4.1.1. Revasc Première hirudine indiquée en prévention de la maladie thromboembolique veineuse après chirurgie orthopédique. C est un inhibiteur puissant, irréversible et sélectif du facteur IIa. Elle n est pas responsable de thrombopénie. Son élimination est principalement rénale. Il n y pas de surveillance biologique particulière (pas de surveillance des plaquettes, le TCA n est pas nécessaire sauf si le patient est insuffisant rénal, hépatique). 4.1.2. Le Refludan Egalement une hirudine dont l indication approuvée est l inhibition de la coagulation chez les patients adultes atteints d une thrombopénie de type II (induite par l héparine) associée à un événement thrombotique. Il peut être à l origine de réactions allergiques à type d anaphylaxie ou de choc. 12

4.1.3. Contre-indications aux hirudines Antécédents d'hypersensibilité aux hirudines, qu'elles soient naturelles ou recombinantes. troubles de la coagulation, hémorragie et/ou troubles irréversibles de la coagulation. Insuffisance rénale ou hépatocellulaire sévère. HTA non contrôlée, endocardite bactérienne aiguë. Grossesse. 4.2. Danaparoïde (Orgaran ) C est un mélange de glycosaminoglycanes sulfatés de bas poids moléculaire extraits de la muqueuse intestinale de porc et renfermant du sulfate d'héparane, du sulfate de dermatane et une faible quantité de sulfate de chondroïtine. Il est indiqué en traitement prophylactique de la maladie thromboembolique en chirurgie oncologique et orthopédique et chez les patients atteints de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II (cf supra). La surveillance de l activité antixa est requise durant son administration. 4.2.1. Précautions d emploi Avant toute administration lors de TIH tester la réactivité croisée du produit avec l héparine Insuffisance rénale et hépatocellulaire Chirurgie cardiopulmonaire Grossesse si aucun traitement antithrombotique de substitution n'est envisageable. L'utilisation de ce produit pendant l'allaitement est déconseillée. 4.2.2. Contre-indications Affection hémorragique grave, sauf si le patient présente une TIH et qu'il existe aucune alternative thérapeutique. Et toute situation hémorragique non contrôlable AVC hémorragique Insuffisance rénale et hépatocellulaire sévères sauf s il n existe aucune alternative thérapeutique HTA sévère Hypersensibilité au produit. Endocardite bactérienne aiguë. 4.3. Fondaparinux (Arixtra ) Analogue synthétique du site de fixation de l héparine à l antithrombine. Il possède une activité antixa exclusive. Il est indiqué dans la prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur (fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou). Les précautions d utilisation pour éviter tout risque hémorragique sont d administrer la dose initiale 6 heures après la fin de l intervention chirurgicale et de respecter les contre-indications : hypersensibilité, saignement évolutif, endocardite bactérienne aiguë, insuffisance rénale sévère. 13