Les nouvelles modalités de prise en charge des hépatopathies virales chez le transplanté rénal

Les nouvelles modalités de prise en charge des hépatopathies virales chez le transplanté rénal A. Vallet-Pichard Hépatologie, Hôpital Cochin Inserm U 567 Cas clinique: VHB / TR Femme, 03/05/1952, 55 kg, 1, 60 m Histoire rénale Hémodialyse de 1985 à 1990 pour NIC TR en 06 1990 Traitement IS actuel: solupred et prograf Traitement HTA: amlor Histoire hépatique Ag HBs + connu depuis 1987 1988: ALAT N, ADN indétectable (< 1 000 000 copies/ml), Ag HBe - Ac anti-hbe + sérologie VHD - PBH : foie normal Pas de traitement 1

Histoire hépatique suite 1990-1998: ALAT fluctuantes N à 2-3N ADN entre 6 et 7 log (1 000 000 à 10 000 000 copies/ml) Ag HBe +, Ac anti HBe -, sérologie VHD PBH 1992: A1 F1 Pas de traitement PBH 1995: A2 F2 Vaccinothérapie: échec PBH 1998: A2F3 Lamivudine 100 mg/j (créatinine 86 μmol/l, 60ml/mn) Histoire hépatique suite 1998-2000: efficacité de la lamivudine biochimique et virologique sans séroconversion e Transaminases normales ADN < 700 000 copies/ml Ag HBe + Ac anti HBe- 2001: Transaminases 2N ADN 8 log, e+ / ae- Plaquettes 200 000/mm3 Echographie: foie stéatosique PBH: A2 F3 Créatinine: 100 μmol/l cl 52 ml/mn 2

Questions A quoi correspond la remontée de la charge virale du VHB en 2001? Réponses Echappement: réascension d au moins 1 log de l ADN du VHB sous traitement antiviral (Rechute: réascension d au moins 1 log de l ADN du VHB après arrêt du traitement antiviral) Résistance à la lamivudine: mutant YMDD 3

Questions Quel traitement proposez-vous à ce stade? Réponses Adefovir (Hepsera 10 mg/j) avec surveillance de la créatinine en association avec la lamivudine Adaptation posologique en fonction de la clairance Toxicité rénale pour des doses de 60 à 120 mg/j Adaptation en fonction de la clairance de la créatinine Cl > 80 ml/mn 10 mg/j 50 < Cl < 80 ml/mn 10 mg/2 j 20 < Cl < 49 ml/mn 10 mg/3 j 10 < Cl < 20 ml/mn 10 mg/4 j dialysis 10 mg/7 j 4

Histoire hépatique suite Entre 2002 et 2005: Normalisation des transaminases e+ / e- ADN < 3 log Echographie: stéatose En 2006 ALAT 2N, ADN 5 log, e+ / ae Echographie: stéatose Plaquettes: 140 000 PBH: A3 F4, stéatose 35% Créatinine 100 μmol/l (48 ml/mn) Questions A quoi correspond la remontée de la CV du VHB? Quel traitement doit-on proposer? Pourquoi refaire une PBH? Les tests non invasifs sont-ils validés? 5

Réponses Echappement à l adéfovir: recherche des mutations de résistance à l adéfovir Disponibilité du Baraclude (entecavir) 1mg/j en cas de résistance à la lamivudine 0,5 mg/j chez les non résistants à adapter à la fonction rénale selon recommandation du laboratoire Pas de validation des test FibroTest / FibroScan dans la population rénale infectée par le VHB Questions Comment doit-on surveiller cette patiente? S il y avait une indication à une 2ème TR (dégradation de la fonction rénale), que ferait-on du foie? 6

Réponses Surveillance d une cirrhose Echographie tous les 4 à 6 mois avec dosage de l AFP dépistage CHC FOGD: dépistage HTP Si VO g 2 et 3: béta-bloquant / ligature de VO prophylactique Si VO g 1: FOGD tous les 2 ans Si pas de VO: FOGD tous les 3 ans Il n y a plus d indication à une greffe hépatique associée en cas de cirrhose compensée Cas cliniques: VHC/TR Homme 12/03/1960 Originaire du Maghreb Hémodialyse de 1995 à 2005 En France depuis 2004 TR depuis 06/2006: cellcept, neoral, cortancyl VHC G1 (CV: 6 log) post TS 1988 PBH 01/2004 A0F0 7

Question Y a-t-il une indication thérapeutique à ce stade? Si oui, quel traitement doit-on proposer? Réponses En théorie: non car A0F0, G1, forte CV En pratique: oui chez le patient hémodialysé à visée d éradication virale avant la TR Traitement par interferon standard 3MU X 3 /sem après la dialyse 8

Histoire hépatique suite Le patient négative sa PCR à M3, elle reste négative à M6 et à M12 Le patient garde une PCR négative 6 mois après l arrêt du traitement. Il est transplanté en juin 2006. Questions Si le patient avait été non répondeur ou rechuteur, pouvait-il être transplanté? Si le patient avait été cirrhotique initialement, pouvait-il être transplanté? 9

Réponses TR possible chez les non répondeurs: (PCR constamment positive pendant le ttt) et les rechuteurs (repositivation de la PCR dans les 6 mois suivant l arrêt du traitement antiviral) En cas de cirrhose: double greffe Questions Si le patient est transplanté alors que la PCR virale C est positive, quelles sont les options thérapeutiques? Comment doit-on le surveiller? 10

Réponses Interféron pégylé contre-indiqué Ribavirine en monothérapie si F3F4 Privilégier le foie au risque d un retour en dialyse lorsque la maladie hépatique est grave (FHC, cirrhose très active) Surveillance: biologie standard, (FT?, FS?), échographie par an en l absence de cirrhose (par 4 à 6 mois en cas de F4) HBV and HCV infection in renal failure Frequent: - HBV < 5% (45% before 1985) - HCV: 10 to 65% Prevalence is decreasing with antihbv vaccination, blood screening and universal precautions Infections: transfusion-acquired before 1989 nosocomial (allograft) and community-acquired Replication: long lasting 75% HBV & 90 to 100% HCV High viremia in kidney recipients (cholestatic hepatic fibrosis) Zylberberg et al. Transplantation 1998 11

HBV and HCV infection in renal failure Histopathological deterioration in kidney recipients Fornairon et al. Transplantation 1996; Zylberberg et al. NDT 2002 HBV and HCV in renal transplantation Frequent pathological deterioration: increased prevalence of cirrhosis and hepatocellular carcinomas mean interval: 66 months (n = 131) 25% 12% 18% 50% 28% 25% 42% CPH CAH Cirrhosis Normal Fornairon et al. Transplantation 1996 12

HCV and Pathological liver evolution Kidney recipients control group Initial biopsy n= 28 n= 28 activity 0.2 ± 0.4* 1.3 ± 0.5 fibrosis 0.5 ± 0.5* 1.2 ± 0.7 Final biopsy activity (% progression) 1.4 ± 1.1 (71.5)* 1.3 ± 0.6 (14.3) fibrosis (% progression) 1.9 ± 0.4 (60.7) 1.7 ± 1.0 (39.3) Yearly progression activity 0.26 ± 0.41** 0.01 ± 0.19 fibrosis 0.26 ± 0.35** 0.05 ± 0.21 % cirrhosis 21.4*** 3.6 Mean time between LB1 and LB2: 7,1 ± 4 years * p <0.001; ** p < 0.01; *** p < 0.05 Zylberberg et al. NDT, 2002 HCV and Pathological liver evolution Kidney recipients Dialysis pts Control group LB1 n = 30 n= 30 n= 30 activity 0.75 ± 0.1* 0.92 ± 0.2 1.39 ± 0.1 fibrosis 1.25 ± 0.18 1.03 ± 0.3 1.7 ± 0.3 * * fibrosis 0.14 [0.7, 0.21] 0.11 [0.04, 0.17] 0.17 [0.14, 0.20] progression/y LB2 activity 0.5 ± 0.1* 1.35 ± 0.2 fibrosis 1.46 ± 0.2 2.3 ± 0.2 * * fibrosis 0.067* [-0.05, 0.18] 0.20 [0.13, 0.26] progression/y Time between LB1 and LB2 : 37 months * p <0.05 G1 vs G3; ** p < 0.05 G2 vs G3 Alric et al.gastroenterology, 2002 13

HBV and HCV infection in renal failure Histopathological deterioration in kidney recipients but stability in dialysis patients (cirrhosis: 10%) Negative impact of chronic infection on - patients survival - allografts survival Hiesse et al. Clin Transplant 1992; Parfrey et al. Transplantation 1984; Legendre et al. Transplantation 1997 Renal transplantation Survival according to HCV and HBV status Mathurin et al. Hepatology 1999; 29: 257 14

HBV and HCV infection in renal failure Histopathological deterioration in kidney recipients but stability in dialysis patients (cirrhosis: 10%) Negative impact of chronic infection on - patients survival - allografts survival Drug-related hepatitis (azathioprine) Pol et al. Transplantation 1996 HBV and HCV infection in renal failure Histopathological deterioration in kidney recipients but stability in dialysis patients (cirrhosis: 10%) Negative impact of chronic infection on - patients survival - allografts survival Drug-related hepatitis (azathioprine) Pol et al. Transplantation 1996 Negative impact of HCV on survival of dialysis patients 8-year survival: 52 vs. 32% Espinosa et al. NDT 2001 15

Consequences of the impact of allograft on viral hepatitis To diagnose To prevent Toevalute To treat Consequences of the impact of allograft on viral hepatitis To diagnose HBs Ag AntiHBs/antiHBc _ + HBV DNA by PCR Liver biopsy (or bio-markers?) Vaccination Yearly serological Treatment? Follow-up 16

Consequences of the impact of allograft on viral hepatitis To diagnose Anti-HCV _ + HCV RNA by PCR Liver biopsy or bio-markers Yearly serological Treatment? Follow-up Consequences of the impact of allograft on viral hepatitis Systematic vaccination (and booster injections) Respect of hygiene rules EPO To prevent Anti-HBV treatment before transplantation HBsAg+ hemodialysed (whatever HBV DNA level) HBsAg- anti-hbc+ hemodialysed (HBV DNA +)? 17

Consequences of the impact of allograft on viral hepatitis To prevent Reactivation hepatitis (fulminant hepatitis in 25%) - at initiation of immunosuppressive regimen - after modification Cholestatic hepatic fibrosis Pre-emptive treatment by nuc. analogues Chan et al. Hepatology, 2002 Consequences of the impact of allograft on viral hepatitis To evaluate Liver biopsy METAVIR:Fibrosis/activity F0 F4 F1 F2 F3 18

Biochemical markers (fibrotest) in renal situations In Situ Serum Liver Injury Alpha2Macroglobulin Bilirubinemia Gamma GT Scar Matrix Activated Stellate Cells Apolipoprotein A1 Haptoglobin Biochemical markers (fibrotest) in renal situations Dialysis Tx Total n = 50 n = 60 n = 110 Score < 0.2 21 14 35 NPV (F 1) 0.71 0.86 0.77 Score > 0.6 4 13 17 PPV (F2-4) 0.75 0.69 0.71 % discordance 28 22 25 Diagnostic 72 78 75 accuracy Mean length : 19 ± 7 mm; mean portal spaces n : 14 ± 7; 50 patients (45%) F2 Varaut et al. Transplantation 2005 19

Biochemical markers (fibrotest) in renal situations ROC curve Sensitivity 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1 - Specificity Varaut et al. Transplantation 2005 Elastométrie (FibroScan ) 20

FibroScan : cut-off VHC, immunocompétent F 2 F 3 F=4 Cut-off (kpa) 7,1 9,5 12,5 Sensibilité 0,67 0,73 0,87 Spécificité 0,89 0,91 0,91 VPP 0,95 0,87 0,77 VPN 0,48 0,81 0,95 Prédiction d une fibrose VHC, immunocompétent FibroTest FibroScan FibroTest + FibroScan PBH F2 80% F3 81% = F4 80% PBH F2 73% F3 83% = F4 90% PBH F2 84% F3 95% = F4 94% Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50. 21

Limites morphologiques Limites de l élastométrie impulsionnelle : Sujets obèses, ascite, espace intercostal étroit 23/327 ( 7%), 10/193 ( 5%) Seuils d élasticité F 2 F 3 F = 4 Ziol M et al > 8,7 > 9,5 > 14,5 Castera et al. > 7,1 > 9,5 > 12,5 Fouchet.J et al >7,1 > 12,5 > 17,6 Ziol M et al. Hepatology 2005; 41: 48-54 Castera L et al. Gastroenterology 2005: 128: 343-350 Fouchet J et al. Gut 2005; Limites des marqueurs non invasifs Fibrotest Non validé dans l hépatite B chez les patients dialysés ou transplantés rénaux Fibroscan Non validé chez les patients dialysés ou transplantés rénaux dans les hépatopathies virales B ou C 22

Algorithm in dialysis pt or renal recipient antihcv+/hcv RNA+ Fibrotest < 0.2 > 0.2 <0.6 > 0.6 Dialysis patient - No candidate to Tx : follow-up biopsy Treatment - Candidate to Tx : Treatment biopsy biopsy (combined Tx?) Treatment Treatment Kidney recipient follow-up biopsy biopsy (surestimation?) Ribavirin Varaut et al. Transplantation 2005 Consequences of the impact of allograft on viral hepatitis To Treat HBV Antiviral treatments Immunomodulatory treatments Lamivudine (zeffix) α -interferon Adefovir (hepsera) peg-interferon Entecavir (baraclude) Passive transfert Tenofovir (viread) of immunity Tenofovir + emtricitabine (truvada) Other Vaccine therapy Immunostimulation Thymosin GM-CSF Polyadenur 23

Treatments of HBV infection in renal disorders - Interferon alone: contra-indicated (rejection) inefficient (dialysis) Thervet et al. Transplantation 1994 Treatments of HBV infection in renal disorders - Interferon alone: contra-indicated (rejection) inefficient (dialysis) Thervet et al. Transplantation 1994 - Lamivudine: 100 mg/d in kidney recipients 10-20 mg/d in dialysis patients efficient but relapse (76.5%) and breakthrough Rostaing et al. Transplantation 2000; Fontaine et al. Transplantation 2000 n Suivi (mo) Ag HBe Seroconversion He Résistance % Yo et al (1998) 6 8 3 1 0 Puschhammer (2000) 11 12-15 9 NA 6 (4) Fontaine et al (2000) 26 16 13 NA 8 (31) Lee et al (2001) 13 NA NA 3 3 (23) Kletzmayr (2000) 19 12 12 3 3 (16) Chan et al (2002) 11 32 5 NA 5 (40,7) Kamar et al (2004) 18 36 4 1 12 (66) TOTAL 104 37 (35) 24

Treatments of HBV infection in renal disorders -Interferon alone: contra-indicated (rejection) inefficient (dialysis) Thervet et al. Transplantation 1994 -Lamivudine: efficient but relapse and breakthrough not recommended in first line (monotherapy) Rostaing et al. Transplantation 2000; Fontaine et al. Transplantation 2000 -Adefovir: Renal toxicity only for doses from 60 to 120 mg/d Adaptation to renal function Creatinine clearance 80 ml/mn 10 mg/d 50 < < 80 ml/mn 10 mg/2 d 20 < < 49 ml/mn 10 mg/3 d 10 < < 20 ml/mn 10 mg/4 d dialysis 10 mg/7 d Treatments of HBV infection in renal disorders - Interferon alone: contra-indicated (rejection) inefficient (dialysis) Thervet et al. Transplantation 1994 - Lamivudine: efficient but relapse and breakthrough not recommanded in first line (monotherapy) Rostaing et al. Transplantation 2000; Fontaine et al. Transplantation 2000 - Adefovir: efficient and no renal toxicity when doses are adapted to renal clearance Fontaine et al. Transplantation 2005 -Entecavir? 0,5 mg/d wild type, 1mg/d lam resistant according to Cr Cl -Tenofovir or tenofovir + emtricitabine? efficient but not validated in HBV, no renal toxicity Treatment is mandatory according to the severity of the liver disease 25

Therapeutical options in HBV-infected patients with renal disorders Renal function Treatment Liver biopsy Renal failure pegylated α-interferon 1.0 μg/kg/ or 135 μg/week 48w ADF/ETV/ 3TC ± ADF, ETV?/ TNF? Hemodialysis α INF? peg INF? after dialysis ADF/ETV/ 3TC ± ADF, ETV?/ TNF? Combined liver and renal Tx. only if liver indication Pre-emptive ttt by nuc. Analogues (3TC?) Kidney recipient ADF/ETV/ 3TC ± ADF, ETV?/ TNF? Liver Tx. or combined liver and renal Tx. only if liver indication A2-A3 F2-F4 A0-A1 F0-F1 liver biopsy /3 years or FT FS/y Treatments of HCV infection in transplantation - Interferon alone: contra-indicated (rejection) Thervet et al. Transplantation 1994 26

Interferon-α in HCV-infected kidney recipients Interferon-α 3 MU 3X/week 6 to 12 months Thervet et al. Rostaing et al. 2 studies Transplantation 1994 Transplantation 1995 n = 13 n = 16 % discontinuation 54 25 % biochemical response 8 77 % virological efficacy 8 25 % virological LTR 0 0 % allograft rejection 15 29 % drug-related 7 - tubulonephritis Overall results (n=42 kidney recipients) 48% ARF (65% dialysis) 6% LTR Treatments of HCV infection in transplantation - Interferon alone: contra-indicated (rejection) - Ribavirin alone: inefficient? Biochemical but not virological efficacy Garnier et al. Transplant Proc 1997 Renal benefit without pathological benefit Kamar et al. Transplantation 2003 Histo-pathological benefit in 71% Fontaine et al. Transplantation 2004 27

Treatments of HCV infection in transplantation - Interferon alone: contra-indicated (rejection) -Ribavirinalone: inefficient? Biochemical but not virological efficacy Renal benefit without pathological benefit Histo-pathological benefit (71%) - Combination therapies in liver Tx: Peg-IFN + RBV: indicated, risk of rejection in kidney Tx : Scarce data 4 combinations (IFN + RBV) for 48w in acute hepatitis C 3/4 SVR, no rejection S Tang et al. J Hepatol. 2003 Peg + RBV for HCV-associated severe cryoglobulinemia in a liver/kidney transplant recipient SVR, no rejection Montalbano et al. J Clin Gastroenterol 2007 Acute renal rejection after peg + RBV for HCV Carbognin et al. Am J Transplant 2006 Treatments of HCV infection in transplantation -Interferon alone: contra-indicated (rejection) -Ribavirinalone: inefficient? Biochemical but not virological efficacy Renal benefit without pathological benefit Histo-pathological benefit (71%) - Combination therapies in liver Tx: Peg-IFN + RBV: indicated, risk of rejection in renal TX: Scarce and controversial data Treatment is mandatory according to the severity of the liver disease 28

Therapeutical options in HCV-infected patients with renal disorders Renal function Treatment Liver biopsy Renal failure pegylated α-interferon (+ RIBA if creat < 200 μmol) 1.-1.5 μg α-2b /kg or 180 μg α-2a weekly 6-12 months Hemodialysis α-interferon 3 MU after dialysis (Peg 135/week + riba 3/week)? 12 months (if PCR- at M3) Combined liver and renal Tx. (F4) A2-A3 F2-F4 A0-A1 F0-F1 Kidney recipients Ribavirin? Liver Tx. (F4) or combined liver and renal Tx. (F4) LB/3 years FT FS/ year Viral hepatitis and renal failure Conclusions HBV/HCV hepatitis may be associated with a risk of severe disease (immunosuppression) liver-related overmortality decreased patients and grafts survival Thus requiring: - prevention (vaccination, universal precautions, non-infected graft in non life-threatening Tx) - pathological (or biochemical) evaluation - antiviral (mono-)therapies 29