Les Cardiomyopathies hypertrophiques DU de CARDIOLOGIE DU SPORT 2009. Dr Pascale RICHARD, UF Cardiogénétique et Myogénétique

Les Cardiomyopathies hypertrophiques DU de CARDIOLOGIE DU SPORT 2009 Dr Pascale RICHARD, UF Cardiogénétique et Myogénétique

Les Cardiomyopathies Maladies du myocarde associées à une dysfonction cardiaque (OMS 1995) importante cause de morbidité et mortalité chez l enfant et l adulte Classification dilatées hypertrophiques restrictives arythmogènes du ventricule droit

La Cardiomyopathie Hypertrophique -Signes Cliniques Multiples, variés et non spécifiques Diagnostic souvent fortuit Signes fonctionnels Dyspnée d effort douleurs thoraciques non calmées par les dérivés nitrés palpitations lipothymies syncopes souvent associées à un effort Révélation tardive Hypertrophie des parois du VG sans dilatation des cavités ECHO : IVS>13mm ECG : HVG, ondes Q anormales, ondes T inversées Hétérogénéité Formes apicales Formes obstructives Evolution: Syncopes, mort subite Insuffisance cardiaque

Diagnostic différentiel Causes non génétiques chez l adulte Causes pathologiques HTA Rétrécissement aortique Amylose Cause physiologique: le cœur d athlète (sportif de haut niveau)

Diagnostic différentiel Causes génétiques Surcharges en glycogène : Maladies lysosomales Gène PRKAG2 (CMH + WPW + BAV) Maladie de Pompe (alpha 1-4 glucosidase) Maladie de Fabry (alpha galactosidase) Maladie de Danon (LAMP-2) (CMH + myopathie) Autres causes métaboliques: Synd Hurler, Hunter Maladie de Noonan (PTPN11); sd LEOPARD; Ataxie de Friedreich Myocarde non compacté (G4.5, alpha dystrobrevin, ZASP); Amylose familiale (transthyrétine ); Origine mitochondriale (MELAS, MERFF, LHON)

Epidémiologie de la CMH Prévalence Estimée à 2 pour 1000 (Maron, circulation, 1995) Mortalité variable: de 1% à 6% dans les centres recruteurs Mortalité très élevée chez les sportifs de compétition (36%) 1,0 Pénétrance (%) 0,8 0,6 Pénétrance (PA/GA) hommes Pénétrance globale : 70% En fonction du sexe 0,0 0 100 En fonction de l age 80 <10 ans : 25% 10-30 ans : 55% 30-50 ans : 75% >50 ans : 95% femmes 0,2 Femmes : 58% Hommes : 77% 0,4 20 40 60 80 Age (ans) 60 sains HCM 40 20 0 10-29 a. 30-49 a. 50 a.

Génétique Cardiomyopathies hypertrophiques Familiale : 60 % par échocardiographie Transmission: autosomique dominante (50% de transmission a la descendance) Pénétrance: incomplète, fonction de l âge et du sexe Hétérogénéité clinique: Hétérogénéité génétique: Degré et localisation de l hypertrophie Gravité: pas de symptômes-mort subiteinsuffisance cardiaque 13 protéines sarcomériques 600 mutations (mutations privées) Analyses génotype-phénotype difficiles Mutations malignes versus mutations bénignes Gènes modificateurs

Maladie Monogénique Hétérogénéité génétique Plusieurs gènes peuvent conduire au même phénotype mais chaque patient a 1 seul gène muté Gene Locus Protein Frequency ----------------------------------------------- MYH7 MYBPC3 TNNI3 TNNT2 MYL2 TPM1 MYL3 ACTC TTN TNNC1 14q11 11p11.2 19p13.2 1q3 12q23 15q2 3p 15q14 2q24.3 3p21.3 βmhc Cardiac Prot C Troponine I TroponineT RLC α tropomyosine ELC Cardiac actine Titine Troponine C 40% 40% 6% 2% 2% <5% <1% <1% (P Richard et al. Circulation, 2003)

CMH : Gènes de suceptibilité

Bilan des analyses moléculaires Une mutation pathogène est retrouvée chez 60% des patients Deux gènes majeurs représentent 80% des patients génotypes. Dans le gène de la chaîne lourde beta de la myosine ( MYH7) Dans le gène de la proteine C cardiaque (MYBPC3) Dis tribution des gène s m utés EN 2008 250 200 150 100 50 0 54% 38% 217 MYH7 151 7 C3 P YH M YB M MYBPC3 3.2% 3.2% 13 I3 N TN 13 T2 L2 N Y M TN 1.2% 5 3 YL M 1 TNNI3 TNNT2 MYL2 MYL3

Indépendament du gène muté, les mutations sont identifiées sur toute la longueur du gène. MYH7 gene MYBPC3 gene

Hétérogénéité de mutations Chaine lourde MYOSINE ~ 300 HCM mutations ~ 50 DCM mutations Protéine C Cardiaque ~350 HCM mutations ~ 5 DCM mutations Mutations Faux sens Mutations Non Sens (60%) (changement d un acide aminé par un autre) (insertions / délétions/ splice) Mutations Faux sens (40%) (changement d un acide aminé par un autre) Présence de la protéine anormale pour 50% mélan gée à la protéine normale Présence de 50% de la protéine normale

Mécanismes moléculaires A-band Mutations faux-sens Mutations nulles Protéine C tronquée Protéine Mutée cmybp-c Titin Z band Merge Effet dominant Haploinsuffisance

Mutations - Phénotypes 1500 10 HCM DCM 1777 1793 Early Distal Myopathy 1901 Storage Myopathy No Cardiac involvment Exons 3 à 25 Exons 32 à 40

Génotype - Phénotype Les corrélations Phénotype-génotype aident à «prévoir» le pronostic, les risques et adapter la strategie thérapeutique Influence du gène responsable Watkins H et al. NEJM 1995;332:1058

Relations phénotype-génotype Influence du gène muté G ène P é n é tra n c e H y p e r t r o p h ie P r o n o s t ic β-m H C v a ria b le v a ria b le v a ria b le m o d é ré e m a u v a is (1 7 ± 5 m m ) ( M S a v t 3 0 a.) fa ib le m o d é ré e fa v o ra b le ( < 5 0 % a v t 3 0 a.) ( 1 2 ± 4 m m a v t 3 0 a.) ( a v t 3 0 y.) T ro p o n in e T P ro te in e C fa ib le (7 5 % )

Influence de la mutation responsable Exemple du gène MYH7 Position dans le gène Nature de la variation Watkins et al., NEJM 1992;326:1108 Charron P, 2003 Certaines mutations sont malignes et d autres bénignes

Prognosis and mutations in the MYH7 gene Review of the literature (quite consistent data from several families for each mutation) Prognosis observed in a French population according to mutations in the MYH7 gene (40 mutations) 60 50 Poor p ro g n o s is R 403Q R 403L R 453C R 719W R 723G In te rm e d ia ry p ro g n o s is R 249Q E930K G ood p ro g n o s is N 232S G 256E R 403W F513C V 606M L908V 40 30 % mutations 20 10 0 Benign or intermediate or malignant Ben Int Mal Richard et al Circulation 2003;107:2227

Test Génétique La question n est pas de savoir s il faut analyser les gènes ou non mais : QUI? QUAND? COMMENT? Le gain de l analyse génétique permet d apporter une réponse au besoin de savoir, une prise en charge médicale et un conseil génétique adapté.

Les principales situations Intérêt diagnostique test diagnostique Stratification du prognostic test pronostique Identification des porteurs sains test pré symptomatique Evaluation du risque de transmission test prénatal

Test génétique à visée diagnostique CMH et diagnostic differentiel? En théorie: intérêt potentiel si Dg cardio incertain (orienter la stratégie ttt) En pratique: rapport coût/rentabilité insuffisant, sauf cas particuliers CMH ou Cœur d athlète? Implication majeure: autoriser ou non la poursuite de la compétition Indication retenue en cas de suspicion de CMH chez un sportif CMH sporadique : génétique ou pas? Enjeux: affirmer le risque de transmission (mutations de novo, pénétrance incomplète chez parent) En pratique: Dans la CMH risque quasi certain donc test pas indispensable

Diagnostic différentiel chez le sportif CMH débutante ou Cœur d athlète? HVG physiologique Septum < 15-16 mm HVG homogène Diamètre VG > 55 mm Fonction diastolique normale (et DTI) OG normale Régression HVG si arrêt sport Absence de symptômes Pas d atcd familial CMH ou mort subite ECG, VO2 max, holter ECG normaux CMH Septum > 15 mm HVG asymétrique Diamètre VG < 45 mm Fonction diastolique anormale (et DTI) OG dilatée Persistance HVG si arrêt sport Symptômes présents Atcd familial de CMH ou mort subite ECG, VO2 max, holter ECG anormaux Zone grise

Sudden deaths in young competitive athletes: analysis of 1866 deaths in the United States, 1980-2006. Circulation. 2009 Mar 3;119(8):1085-92 1866 sudden deaths (and survivors of cardiac arrest) A specific cause of death could be documented in 1353. autopsy findings (n=1236) information obtained on clinical office evaluations (n=117). not possible to assign a precise cause of death in the other 513 athletes owing to a variety of factors

Evolution de la mortalité des athlètes de compétition

Flow diagram summarizing causes of death in 1866 young competitive athletes Maron, B. J. et al. Circulation 2009;119:1085-1092 Copyright 2009 American Heart Association

Recommendations ESC ESC document is more restrictive with regard to HCM gene carriers (natural history of individuals is unknown). All competitive sports are excluded Only noncompetitive or leisure-time sporting activities are recommended. Hypothesis : regular exercise training and competitive sports can play a role in triggering cellular mechanisms leading to; the HCM phenotype (i.e., left ventricular hypertrophy) clinical evolution (i.e., tachyarrhythmia) in the presence of a predisposing gene abnormality

Déroulement pratique du test génétique présymptomatique 1 Information éclairée préalable (avant même d avoir réalisé tout prélèvement sanguin) 2 Autonomie (décision qui revient in fine au consultant lui- même) Liberté (respect du droit de savoir et du droit de ne pas savoir) 3 Accompagnement psychologique (analyser les motivations, aider à anticiper le résultat, étudier la capacité à faire face au résultat) 4 Recueil par écrit du consentement 5 Confidentialité (respect du secret médical vis-à-vis des tiers: notamment sa famille, l employeur, les compagnies d assurance) D après les recommandations de la SFGH (www.sfgh.net)

Organisation pratique du test génétique prédictif GH Pitié-Salpêtrière Consultation Individuelle Etape 1 : Information (trio : cardiologue, généticien, psychologue) Etape 2 : Délai de réflexion avant la décision du test génétique Arrêt de la procédure (temporaire ou définitif) Etape 3 : Prélèvement sanguin et biologie moléculaire Etape 4 : Annonce du résultat Etape 5 : Suivi régulier (évaluation de l impact psychologique, et bilan cardiaque régulier si test génétique positif) P. Charron, D. Héron, M. Gargiulo, J. Feingold, M-L Babonneau.

Bénéfice attendu du test génétique présymptomatique 50% de risque de transmission à la descendance Diagnostic précoce Adapter un conduite de vie pour les enfants Orientation professionnelle Implantation défibrillateur Prévention de la SCD chez le jeune en particulier le sportif de haut niveau. SCD est la première cause de décès chez le sportif de compétition et souvent la première manifestation de la maladie. ECG et Echo permet de réduire la mortalité mais restent de sensibilité incomplète Ne jamais considérer l analyse génétique comme un moyen d exclure la pathologie

Comment? Approche stratégique Hypertrophique CMH Dilatée CMD Commune Atypique HVG symétrique Pb conduction Commune (1) (2) Atypique Pb Conduction Myopathie +/(1) Ventriculaire droite arythmogène (CVDA) Restrictive Commune CPK lié X Atypique / (WPW) Recherche Clinique Tbl conduction TNNI3: 8 exons HRMA Séquençage PRKAG2 : 12 exons Séquençage DSG2 DSP PKP2 MYH7 : 40 exons (Lié à l X ± Syndromique) DESMINE Séquençage MYBPC3 : 35 exons LMNA : 12 exons HRM Séquencage QMPSF/MLPA HRM, Séquençage MLPA RyR2 Dystrophine (2) Maladie de DANON LAMP2 : 12 amplicons TNNI3 : 8 exons Séquençage TNNT2 : 17 exons MYL2 : 7 exons HRMA Séquençage (1) (2) Desmine: 8 Exons Séquencage Transthyrétine

Important Rôle du généticien: Information des cliniciens et des patients quant aux bénéfices à attendre en l état actuel des technologies et des connaissances Une recherche de mutation peut prendre plusieurs années et coûte très cher N aboutit pas dans 40% des cas -> Importance d un phénotypage (ECG, Echo, ATCD fam, Troubles rythmiques) précis et juste. -> Exclure les patients avec une autre cause possible d HVG (HTA)

Exemple SCD chez un nageur Homme 38 ans, reçu aux SI cardio après malaise pendant natation His 41-year-old brother and 45-year-old sister were asymptomatic, but his paternal aunt died suddenly at age 65 years. Electrocardiogram : sinusal bradycardia (35/mn), high degree ventricular block, and left bundle branch block Echocardiography: HCM with an important basal diastolic septal thickness of 18 mm, a left ventricular diastolic diameter of 42 mm (N!55 mm), and a normal left ventricular ejection fraction (60%). PRKAG2 p.ser548pro * skeletal muscle glycogenosis * symptoms were limited to muscle pain after exercise,without muscle weakness

Particularités génétiques Digénisme Glu483Lys in β-mhc (MYH7) Glu1096Stop in MyBP-C (MYBPC3) 2 1 MyBP-C β MHC 1 MyBP-C 1 MyBP-C 2 3 β MHC 4 1 [ β MHC] [MyBP-C] β MHC 3 4 β MHC MyBP-C β MHC 5 6 MyBP-C βmhc 2 MyBP-C 7 8 MyBP-C MyBP-C

Particularités génétiques Patients Homozygotes (p.arg869gly variant in MYH7) Heterozygous Heterozygous - No symptoms 70 y. I - Echo : IVS 14 mm EF > 55% Homozygous - Onset/symptoms: 60 y. Atrial fibrillation, Echo: IVS 15 mm, EF > 60% - CHF at 64 y. II - 12 y. systolic murmur Echo: 38 mm IVS, EF 80% - 17 y. atrial fibrillation - PM and AVnode ablation at 27 y. - 37 y.: EF 50%, IVS 20 mm, left atrium 85 mm Homozygous - 8 y. systolic murmur Echo : IVS 15 mm, EF > 60% - 17 y. atrial fibrillation - 20 y. Echo: EF < 50% - PM and AVnode ablation at 28 y. Echo: EF 45%, IVS 17 mm, LA 90 mm

Particularités génétiques Mosaique germinale MYH7_ p.arg453cys

Prise en charge Porteur de mutation sans HVG Suivi longitudinal Pas de traitement Médicaments (sauf cas particulier) (bêta-bloquants, (restriction sportive si famille avec mutation maligne ou décès prématurés) Alternative À la chirurgie Symptôme Pas de symptôme vérapamil, disopyramide) Résistance aux médicaments Haut risque de mort subite Défibrillateur Implantable (ou amiodarone si risque intermédiaire) CMH obstructive CMH non obstructive Chirurgie - Stimulation DDD - Alcoolisation coronaire (myectomie) Lettre du Cardiologue, 2004; n 375 :34-39. Si insuffisance cardiaque : - médicaments spécifiques - transplantation cardiaque

Avoir à l esprit 40% des patients restent non génotypés Technique utilisée (sensibilité de 90%) Régions non testées des gènes connus Autres gènes?? Erreurs de diagnostic initial Certaines familles ont plusieurs mutations Phénotype aggravé Ne pas arrêter les analyses après avoir trouvé une mutation si phénotype +++

Les Cardiomyopathies hypertrophiques DU de CARDIOLOGIE DU SPORT 2009 Dr Pascale RICHARD, UF Cardiogénétique et Myogénétique 1

Les Cardiomyopathies Maladies du myocarde associées à une dysfonction cardiaque (OMS 1995) importante cause de morbidité et mortalité chez l enfant et l adulte Classification dilatées hypertrophiques restrictives arythmogènes du ventricule droit 2

La Cardiomyopathie Hypertrophique -Signes Cliniques Multiples, variés et non spécifiques Diagnostic souvent fortuit Signes fonctionnels Dyspnée d effort douleurs thoraciques non calmées par les dérivés nitrés palpitations lipothymies syncopes souvent associées à un effort Révélation tardive Hypertrophie des parois du VG sans dilatation des cavités ECHO : IVS>13mm ECG : HVG, ondes Q anormales, ondes T inversées Hétérogénéité Formes apicales Formes obstructives Evolution: Syncopes, mort subite Insuffisance cardiaque 3

Diagnostic différentiel Causes non génétiques chez l adulte Causes pathologiques HTA Rétrécissement aortique Amylose Cause physiologique: le cœur d athlète (sportif de haut niveau) 4

Diagnostic différentiel Causes génétiques Surcharges en glycogène : Maladies lysosomales Gène PRKAG2 (CMH + WPW + BAV) Maladie de Pompe (alpha 1-4 glucosidase) Maladie de Fabry (alpha galactosidase) Maladie de Danon (LAMP-2) (CMH + myopathie) Autres causes métaboliques: Synd Hurler, Hunter Maladie de Noonan (PTPN11); sd LEOPARD; Ataxie de Friedreich Myocarde non compacté (G4.5, alpha dystrobrevin, ZASP); Amylose familiale (transthyrétine ); Origine mitochondriale (MELAS, MERFF, LHON) 5

Epidémiologie de la CMH Prévalence Estimée à 2 pour 1000 Mortalité variable: de 1% à 6% dans les centres recruteurs Mortalité très élevée chez les sportifs de compétition (36%) (Maron, circulation, 1995) 1,0 Pénétrance (%) 0,8 0,6 Pénétrance (PA/GA) hommes Pénétrance globale : 70% En fonction du sexe 0,0 0 100 En fonction de l age 80 <10 ans : 25% 10-30 ans : 55% 30-50 ans : 75% >50 ans : 95% femmes 0,2 Femmes : 58% Hommes : 77% 0,4 20 40 60 80 Age (ans) 60 sains HCM 40 20 0 10-29 a. 30-49 a. 50 a. 6

Génétique Cardiomyopathies hypertrophiques Familiale : 60 % par échocardiographie Transmission: autosomique dominante (50% de transmission a la descendance) Pénétrance: incomplète, fonction de l âge et du sexe Hétérogénéité clinique: Hétérogénéité génétique: Degré et localisation de l hypertrophie Gravité: pas de symptômes-mort subiteinsuffisance cardiaque 13 protéines sarcomériques 600 mutations (mutations privées) Analyses génotype-phénotype difficiles Mutations malignes versus mutations bénignes Gènes modificateurs 7

Maladie Monogénique Hétérogénéité génétique Plusieurs gènes peuvent conduire au même phénotype mais chaque patient a 1 seul gène muté Gene Locus Protein Frequency ----------------------------------------------- MYH7 MYBPC3 TNNI3 TNNT2 MYL2 TPM1 MYL3 ACTC TTN TNNC1 14q11 11p11.2 19p13.2 1q3 12q23 15q2 3p 15q14 2q24.3 3p21.3 βmhc Cardiac Prot C Troponine I TroponineT RLC α tropomyosine ELC Cardiac actine Titine Troponine C 40% 40% 6% 2% 2% <5% <1% <1% 8 (P Richard et al. Circulation, 2003) I would like to remind you the genetic basis of HCM in which there is an important genetic heterogeneity. Up to now, many genes have been described to be disease causing and the most frequent are indicated in the table. A previous study performed in a French cohort, indicated that near half of genotyped patients were mutated in MYH7 gene anf the other half had a mutatin in MYBPC3 gene. The other were involved in less than 10% of cases.

CMH : Gènes de suceptibilité 9

Bilan des analyses moléculaires Une mutation pathogène est retrouvée chez 60% des patients Deux gènes majeurs représentent 80% des patients génotypes. Dans le gène de la chaîne lourde beta de la myosine ( MYH7) Dans le gène de la proteine C cardiaque (MYBPC3) Distribution de s gènes m utés EN 2008 250 200 150 100 50 0 54% 38% 217 MYH7 151 3 7 PC YH M YB M MYBPC3 3.2% 3.2% 13 T I3 NN T 13 T2 NN 2 YL M 1.2% 5 3 YL M 1 TNNI3 TNNT2 MYL2 MYL3 10

Indépendament du gène muté, les mutations sont identifiées sur toute la longueur du gène. MYH7 gene MYBPC3 gene 11

Hétérogénéité de mutations Chaine lourde MYOSINE ~ 300 HCM mutations ~ 50 DCM mutations Protéine C Cardiaque ~350 HCM mutations ~ 5 DCM mutations Mutations Faux sens Mutations Non Sens (60%) (changement d un acide aminé par un autre) (insertions / délétions/ splice) Mutations Faux sens (40%) (changement d un acide aminé par un autre) Présence de la protéine anormale pour 50% mélan gée à la protéine normale Présence de 50% de la protéine normale 12

Mécanismes moléculaires A-band Mutations faux-sens Mutations nulles Protéine C tronquée Protéine Mutée cmybp-c Titin Z band Merge Effet dominant Haploinsuffisance 13

Mutations - Phénotypes 1500 10 HCM DCM 1777 1793 Early Distal Myopathy 1901 Storage Myopathy No Cardiac involvment Exons 3 à 25 Exons 32 à 40 14

Génotype - Phénotype Les corrélations Phénotype-génotype aident à «prévoir» le pronostic, les risques et adapter la strategie thérapeutique Influence du gène responsable Watkins H et al. NEJM 1995;332:1058 15

Relations phénotype-génotype Influence du gène muté G ène P é n é tra n c e H y p e r tr o p h ie P r o n o s tic β-m H C v a ria b le v a ria b le v a ria b le T ro p o n in e T P ro te in e C fa ib le m o d é ré e m a u v a is (1 7 ± 5 m m ) (M S a v t 3 0 a.) fa ib le m o d é ré e fa v o ra b le ( < 5 0 % a v t 3 0 a.) ( 1 2 ± 4 m m a v t 3 0 a.) ( a v t 3 0 y.) (7 5 % ) 16

Influence de la mutation responsable Exemple du gène MYH7 Position dans le gène Nature de la variation Watkins et al., NEJM 1992;326:1108 Charron P, 2003 Certaines mutations sont malignes et d autres bénignes 17

Prognosis and mutations in the MYH7 gene Review of the literature (quite consistent data from several families for each mutation) Prognosis observed in a French population according to mutations in the MYH7 gene (40 mutations) 60 50 Poor p ro g n o s is In te rm e d ia ry p ro g n o s is G ood p ro g n o s is R 403Q R 403L R 453C R 719W R 723G R 249Q E930K N 232S G 256E R 403W F513C V 606M L908V 40 30 % mutations 20 10 0 Benign or intermediate or malignant Ben Int Mal Richard et al Circulation 2003;107:2227 18

Test Génétique La question n est pas de savoir s il faut analyser les gènes ou non mais : QUI? QUAND? COMMENT? Le gain de l analyse génétique permet d apporter une réponse au besoin de savoir, une prise en charge médicale et un conseil génétique adapté. 19

Les principales situations Intérêt diagnostique test diagnostique Stratification du prognostic test pronostique Identification des porteurs sains test pré symptomatique Evaluation du risque de transmission test prénatal 20

Test génétique à visée diagnostique CMH et diagnostic differentiel? En théorie: intérêt potentiel si Dg cardio incertain (orienter la stratégie ttt) En pratique: rapport coût/rentabilité insuffisant, sauf cas particuliers CMH ou Cœur d athlète? Implication majeure: autoriser ou non la poursuite de la compétition Indication retenue en cas de suspicion de CMH chez un sportif CMH sporadique : génétique ou pas? Enjeux: affirmer le risque de transmission (mutations de novo, pénétrance incomplète chez parent) En pratique: Dans la CMH risque quasi certain donc test pas indispensable 21

Diagnostic différentiel chez le sportif CMH débutante ou Cœur d athlète? HVG physiologique Septum < 15-16 mm HVG homogène Diamètre VG > 55 mm Fonction diastolique normale (et DTI) OG normale Régression HVG si arrêt sport Absence de symptômes Pas d atcd familial CMH ou mort subite ECG, VO2 max, holter ECG normaux CMH Septum > 15 mm HVG asymétrique Diamètre VG < 45 mm Fonction diastolique anormale (et DTI) OG dilatée Persistance HVG si arrêt sport Symptômes présents Atcd familial de CMH ou mort subite ECG, VO2 max, holter ECG anormaux Zone grise 22

Sudden deaths in young competitive athletes: analysis of 1866 deaths in the United States, 1980-2006. Circulation. 2009 Mar 3;119(8):1085-92 1866 sudden deaths (and survivors of cardiac arrest) A specific cause of death could be documented in 1353. autopsy findings (n=1236) information obtained on clinical office evaluations (n=117). not possible to assign a precise cause of death in the other 513 athletes owing to a variety of factors 23

Evolution de la mortalité des athlètes de compétition 24

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Recommendations ESC ESC document is more restrictive with regard to HCM gene carriers (natural history of individuals is unknown). All competitive sports are excluded Only noncompetitive or leisure-time sporting activities are recommended. recommended. Hypothesis : regular exercise training and competitive sports can play a role in triggering cellular mechanisms leading to; the HCM phenotype (i.e., left ventricular hypertrophy) clinical evolution (i.e., tachyarrhythmia) in the presence of a predisposing gene abnormality 27

Déroulement pratique du test génétique présymptomatique 1 Information éclairée préalable (avant même d avoir réalisé tout prélèvement sanguin) 2 Autonomie (décision qui revient in fine au consultant lui- même) Liberté (respect du droit de savoir et du droit de ne pas savoir) 3 Accompagnement psychologique (analyser les motivations, aider à anticiper le résultat, étudier la capacité à faire face au résultat) 4 Recueil par écrit du consentement 5 Confidentialité (respect du secret médical vis-à-vis des tiers: notamment sa famille, l employeur, les compagnies d assurance) 28 D après les recommandations de la SFGH (www.sfgh.net)

Organisation pratique du test génétique prédictif GH Pitié-Salpêtrière Consultation Individuelle Etape 1 : Information (trio : cardiologue, généticien, psychologue) Etape 2 : Délai de réflexion avant la décision du test génétique Arrêt de la procédure (temporaire ou définitif) Etape 3 : Prélèvement sanguin et biologie moléculaire Etape 4 : Annonce du résultat Etape 5 : Suivi régulier (évaluation de l impact psychologique, et bilan cardiaque régulier si test génétique positif) 29 P. Charron, D. Héron, M. Gargiulo, J. Feingold, M-L Babonneau.

Bénéfice attendu du test génétique présymptomatique 50% de risque de transmission à la descendance Diagnostic précoce Adapter un conduite de vie pour les enfants Orientation professionnelle Implantation défibrillateur Prévention de la SCD chez le jeune en particulier le sportif de haut niveau. SCD est la première cause de décès chez le sportif de compétition et souvent la première manifestation de la maladie. ECG et Echo permet de réduire la mortalité mais restent de sensibilité incomplète Ne jamais considérer l analyse génétique comme un moyen d exclure la pathologie 30

Comment? Approche stratégique Hypertrophique CMH Dilatée CMD Commune Atypique HVG symétrique Pb conduction Atypique Commune (1) (2) Pb Conduction Myopathie +/(1) Ventriculaire droite arythmogène (CVDA) Restrictive Commune CPK lié X / (WPW) Recherche Clinique Atypique Tbl conduction TNNI3: 8 exons HRMA Séquençage PRKAG2 : 12 exons Séquençage DSG2 DSP PKP2 MYH7 : 40 exons (Lié à l X ± Syndromique) DESMINE Séquençage MYBPC3 : 35 exons LMNA : 12 exons HRM Séquencage QMPSF/MLPA HRM, Séquençage MLPA RyR2 Dystrophine (2) Maladie de DANON LAMP2 : 12 amplicons TNNI3 : 8 exons Séquençage TNNT2 : 17 exons MYL2 : 7 exons HRMA Séquençage (1) (2) Desmine: 8 Exons Séquencage Transthyrétine 31

Important Rôle du généticien: Information des cliniciens et des patients quant aux bénéfices à attendre en l état actuel des technologies et des connaissances Une recherche de mutation peut prendre plusieurs années et coûte très cher N aboutit pas dans 40% des cas -> Importance d un phénotypage (ECG, Echo, ATCD fam, Troubles rythmiques) précis et juste. -> Exclure les patients avec une autre cause possible d HVG (HTA) 32

Exemple SCD chez un nageur Homme 38 ans, reçu aux SI cardio après malaise pendant natation His 41-year-old brother and 45-year-old sister were asymptomatic, but his paternal aunt died suddenly at age 65 years. Electrocardiogram : sinusal bradycardia (35/mn), high degree ventricular block, and left bundle branch block Echocardiography: HCM with an important basal diastolic septal thickness of 18 mm, a left ventricular diastolic diameter of 42 mm (N!55 mm), and a normal left ventricular ejection fraction (60%). PRKAG2 p.ser548pro * skeletal muscle glycogenosis * symptoms were limited to muscle pain after exercise,without muscle weakness 33

Particularités génétiques Digénisme Glu483Lys in β-mhc (MYH7) Glu1096Stop in MyBP-C (MYBPC3) 2 1 MyBP-C β MHC 1 MyBP-C 1 MyBP-C 2 3 β MHC 4 1 [ β MHC] [MyBP-C] β MHC 3 4 β MHC MyBP-C β MHC 5 6 7 8 MyBP-C MyBP-C MyBP-C βmhc 2 MyBP-C 34

Particularités génétiques Patients Homozygotes (p.arg869gly variant in MYH7) Heterozygous - No symptoms 70 y. - Echo : IVS 14 mm EF > 55% Homozygous Heterozygous I - Onset/symptoms: 60 y. Atrial fibrillation, Echo: IVS 15 mm, EF > 60% - CHF at 64 y. II - 12 y. systolic murmur Echo: 38 mm IVS, EF 80% - 17 y. atrial fibrillation - PM and AVnode ablation at 27 y. - 37 y.: EF 50%, IVS 20 mm, left atrium 85 mm Homozygous - 8 y. systolic murmur Echo : IVS 15 mm, EF > 60% - 17 y. atrial fibrillation - 20 y. Echo: EF < 50% - PM and AVnode ablation at 28 y. Echo: EF 45%, IVS 17 mm, LA 90 mm 35

Particularités génétiques Mosaique germinale MYH7_ p.arg453cys 36

Prise en charge Porteur de mutation sans HVG Suivi longitudinal Pas de traitement Médicaments (sauf cas particulier) (bêta-bloquants, (restriction sportive si famille avec mutation maligne ou décès prématurés) Alternative À la chirurgie Symptôme Pas de symptôme vérapamil, disopyramide) Résistance aux médicaments Haut risque de mort subite Défibrillateur Implantable (ou amiodarone si risque intermédiaire) CMH obstructive CMH non obstructive Chirurgie - Stimulation DDD (myectomie) - Alcoolisation coronaire Lettre du Cardiologue, 2004; n 375 :34-39. Si insuffisance cardiaque : - médicaments spécifiques - transplantation cardiaque 37

Avoir à l esprit 40% des patients restent non génotypés Technique utilisée (sensibilité de 90%) Régions non testées des gènes connus Autres gènes?? Erreurs de diagnostic initial Certaines familles ont plusieurs mutations Phénotype aggravé Ne pas arrêter les analyses après avoir trouvé une mutation si phénotype +++ 38

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