9. Les registres d essais cliniques Les registres d essais thérapeutiques sont des bases de données qui enregistrent les essais thérapeutiques planifiés, en cours de réalisation ou terminés, possédant une caractéristique commune comme la maladie, la discipline médicale, la classe pharmacologique, l origine du financement, etc. L intérêt des registres en méta-analyse est primordial, bien qu actuellement leur faible généralisation laisse de coté de nombreux domaines. Ils représentent une des voies permettant de limiter, surtout à l avenir, l existence d un biais de publication. 9.1. Les types de registres Les registres d essais 18 se répartissent entre trois principaux types. A) Registre de références bibliographiques Ce type de registre contient seulement des références bibliographiques et s apparente donc aux bases de données bibliographiques comme Medline, Embase, etc. En fait, il s agit de bases bibliographiques spécialisées dans un domaine médical et dans un type de publication (compte rendu d essais thérapeutiques). Par définition, ce type de registre est rétrospectif et ne concerne que les essais publiés. B) Registre de résumés standardisés Les registres de résumés standardisés contiennent des descriptifs des principales caractéristiques et des principaux résultats des essais. L information disponible est plus riche que pour le premier type et devrait être suffisante pour la réalisation d une méta-analyse. La structure de données permet d enregistrer des essais terminés ou non. Pour les essais venant de débuter, ou en cours de réalisation, seule la description du protocole figurera dans le résumé. En cas de non publication conventionnelle d un essai terminé, ce type de registre représente un des rares moyens pouvant 18 Ilexiste une ambiguïté terminologique sur le mot registre qui est parfois utilisé (surtout l anglais register ) pour désigner la collection d essais créée spécialement pour une méta-analyse.
90 Les registres d essais cliniques permettre de retrouver l existence de l essai et même ses résultats, s ils ont pu être enregistrés. C) Registre de données individuelles Le registre de données individuelles regroupe les fichiers d analyses des essais thérapeutiques. De ce fait, il est forcément rétrospectif mais il peut être couplé à un registre regroupant des résumés du protocole des essais en cours. Il autorise la réalisation de méta-analyse sur données individuelles, directement à partir des données du registre. 9.2. Origines A) Registre institutionnel Les organismes finançant de nombreux projets de recherche clinique tiennent à jour la liste des projets qu ils ont financés. De telles bases de données existent par exemple au niveau des National Institutes of Health(NIH Inventory of Clinical Trials and Studies). De nombreux pays développés se sont dotés de dispositions législatives imposant une déclaration préalable des essais devant se dérouler sur leur territoire. Cette obligation de déclaration rend propice la création d un registre d essais. A notre connaissance un seul pays, l Espagne, autorise la consultation de cette base de données. Ailleurs, en particulier en France, ces informations sont communiquées aux autorités administratives sous le sceau du secret industriel et la loi n autorise pas leur divulgation. B) Initiative spécifique Certains registres ont été créés principalement pour répondre aux problèmes de la synthèse des données actuelles de la science et des méta-analyses. Leurs données sont obtenues en interrogeant périodiquement les personnes susceptibles de réaliser des essais ou de participer à des essais. Des notifications spontanées sont aussi obtenues après publicité auprès des acteurs de la discipline. The International Committee on Thrombosis and Haemostasis Registry of Clinical Trials est un exemple de registre fonctionnant sur ce principe.
Les intérêts d un registre 91 C) Association de malades ou de consommateurs Plusieurs registres d essais, dans le cadre de l infection par le VIH, ont été créés à l initiative d associations de malades, principalement au USA, dans le but de faciliter l accession des patients aux soins. En effet, participer à un essai représente pour ces personnes le moyen d avoir accès le plus rapidement possible à de nouveaux traitements potentiellement bénéfiques et aussi de pouvoir être traités gratuitement. Ces registres se basent sur la déclaration volontaire de la part des investigateurs et recherchent leurs informations auprès des organismes finançant des essais. De par leur objectif, ces registres n enregistrent que les essais en cours et ne couvrent le plus souvent qu une zône géographique limitée. De plus, leur existence est précaire, car dépendant de financement privé ou lié à une donation (par exemple le Southern California HIV treatment directory). Leur apport en méta-analyse reste limité. Cependant, ils peuvent permettre de prendre contact avec les promoteurs et les investigateurs des essais en cours, pour leur demander leurs résultats quand l essai sera terminé et la publication sous presse. Ils peuvent être aussi des points de départ pour la planification de méta-analyse prospective. Une liste de ces registres peut être trouvée dans la référence [99]. 9.3. Les intérêts d un registre A) Limiter les efforts de recherche Un registre d essais présente plusieurs avantages par rapport au moyen traditionnel de recherche bibliographique. Premièrement, la base ne contient que des comptes rendus d essais et le résultat d une recherche ne sera donc pas «pollué» par des articles sans rapport avec des essais thérapeutiques. Deuxièmement, un registre devrait être plus complet qu une seule base bibliographique, supprimant la nécessité d interroger de multiples sources afin d être le plus exhaustif possible. Cela provient du fait que l exhaustivité fait partie intégrante des objectifs d un registre. B) Retrouver les essais non publiés Si les registres prospectifs étaient solidement implantés dans le processus d évaluation des traitements, ils représenteraient certainement le meilleur moyen pour identifier des essais non publiés. Néanmoins, l efficacité de ce moyen dépend étroitement de la régularité de déclaration de tout nouvel essai au registre. En dehors de contrainte réglementaire (qui devrait être internationale), seule la constitution d un réseau de correspondants (investigateurs, personnes en contact avec la mise en place
92 Les registres d essais cliniques d un essai) peut permettre de récupérer l information concernant l existence d essais dont les promoteurs n ont pas eu de démarche volontaire de déclaration à un registre. 9.4. Les moyens de diffusion de l information Les registres doivent être publics et faciles d accès à toute personne recherchant les essais thérapeutiques d un domaine. L interrogation directe des responsables du registre par courrier ou téléphone représente le moyen de base de consultation de l information. La diffusion de l information peut se faire aussi en publiant périodiquement le contenu du registre dans une revue ou sous la forme d un livre. L accès direct, télématique (Minitel ou Internet) offre les avantages de la souplesse et l obtention des informations à jour en temps réel. Le réseau Internet donne l opportunité actuellement d une diffusion télématique simple et accessible au plus grand nombre. Le CD-ROM représente aussi un moyen utilisable pour la diffusion des registres, mais, étant donné son coût, ce médium est réservé à des registres qui offrent des services complémentaires comme le regroupement des essais du registre en métaanalyse (par exemple la Cochrane Database of Systematic Reviews de la Collaboration Cochrane). 9.5. Liste des registres Un travail important de recensement des registres d essais existant en 1990 a été effectué par Philippa Easterbrook et a été publié en 1992 dans Statistics in Medecine [110]. Vingt quatre registres existants et 6 en cours de mise en place ont été localisés. Depuis 1992, un grand nombre de registres s est par exemple développé dans le domaine de l infection par VIH. La multiplication des registres dans un même domaine fait courir le risque d une réduction de leur efficacité. En effet, même si les promoteurs d un essai souhaitent déclarer à un registre leur essai, ils ne pourront pas le déclarer à l ensemble des registres existants. Ce phénomène entraînera une dilution de l information et diminuera d autant les performances d une recherche conduite sur un registre. Une certaine coordination entre les responsables de registres s avère donc indispensable. La liste qui suit, seulement indicative, ne se veut pas exhaustive. ENCLCCCancer Clinical Trials Registry Françoise Bonichon Service de Biostatistique - Fondation Bergonié
93 180, rue de Saint Genès F-33000 Bordeaux France tél. : +33 56 92 43 00 International Committee on Thrombosis and Haemostasis Registry of Clinical Trials Nadine Bossard, Jean-Pierre Boissel Service de Pharmacologie Clinique - BP 3041 69394 Lyon cedex 03 France tél. : +33 72 11 52 31 National Institutes of Health Inventory of Clinical Trials and Studies John H. Ferguson Office of Medical Applications of Research - National Institutes of Health 7550 Wisconsin Avenue, Room 618 Bethesda MD 20892 tél. : +1 301 496 1143 Oxford Database of Perinatal Trials Jini Hetherington UK Cochrane Center Summertown Pavilion - Midle way Oxford OX2 6LG England tél. : +44 865 516 300 Spanish Database of Clinical Trials Fernando Garcia Alonso. Evaluation de Medicamentos - Mijirsterio de Savidad y Consumo Paseo Prado 18-20 Madrid 28014 Spain tél. : +34 1 420 2068 International Registry of Clinical Trials of HIV Therapies and Vaccines Susan M. Kurucz Canadian HIV Trials Network 200-1033 Davie Street Vancouver BCV6E 1M7 Canada tél. : +1 604 631 5327