PROTOCOLE GFPC CHU D'ANGERS PROMOTEUR

PROTOCOLE GFPC 01-2013 CHU D'ANGERS PROMOTEUR 2012-08 ETUDE RANDOMISEE COMPARANT DEUX STRATEGIES LE CARBOPLATINE ETOPOSIDE AU TOPOTECAN CHEZ LES PATIENTS PRESENTANT UN CANCER BRONCHIQUE A PETITES CELLULES EN 2 ème LIGNE EN RECHUTE AU MOINS TROIS MOIS APRES UNE REPONSE A UNE CHIMIOTHERAPIE INITIALE PAR 6 CYCLES DE PLATINE ETOPOSIDE ETUDE CBPC PROMOTEUR CHU D ANGERS Direction des Affaires Médicales et de la Recherche 4 rue Larrey 49 933 Angers Cedex 09 02 41 35 34 00 02 41 35 55 06 dam@chu-angers.fr CENTRES PARTICIPANTS GFPC INVESTIGATEUR PRINCIPAL Dr Baize Nathalie Pôle Sciences Médicales et Chirurgicales Intégrées, Département de Pneumologie CHU d Angers 4 rue Larrey 49 933 Angers Cedex 09 02 41 35 54 44 02 41 35 49 74 nabaize@chu-angers.fr AUTORISATIONS Comité de Protection des Personnes CPP Ouest 2 Numéro dossier : 2012/36 Date d'avis favorable : 18/12/2012 Autorité Compétente ANSM Numéro dossier : 121420A-12 Date d'autorisation: 18/04/2013 Commission Nationale Informatique et Liberté

PRINCIPAUX CORRESPONDANTS PROMOTEUR CHU d Angers Direction des Affaires Médicales et de la Recherche 4 rue Larrey 49 933 Angers Cedex 09 INVESTIGATEUR PRINCIPAL Dr Baize Nathalie Pôle Sciences Médicales et Chirurgicales Intégrées, département de pneumologie CHU d Angers 4 rue Larrey 49 933 Angers Cedex 09 Groupe Français de Pneumo Cancérologie 84 Avenue de la République 63050 Clermont Ferrand Coordinatrice du GFPC Véronique Blanc 136 rue de Paris 89000 Auxerre 02 41 35 34 00 02 41 35 55 06 dam@chu-angers.fr 02 41 35 54 44 02 41 35 60 16 nabaize@chu-angers.fr 04 73 98 39 86 : 04 73 983 984 mn.martin@agm-groupe.com 0971376919 0355035849 vblanc.arcalib@yahoo.fr STATISTIQUES Mme Bertrais Sandrine PhD, Biostatisticienne Epidémiologiste Ingénieur de Recherche à l'université d'angers 7 rue des Saints-Martins 49380 Thouarcé PHARMACOVIGILANCE Mme Jamet Aurélie Centre de Régional de Pharmacovigilance CHU d Angers 4 rue Larrey 49 933 Angers Cedex 09 0682373808 s.bertrais49@orange.fr Tél:0241356294 02.41.35.55.02 aujamet@chu-angers.fr Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 2/66

LISTE DES INVESTIGATEURS Equipe 00 A.VERGNENEGRE Hôpital du Cluzeau Service de Pathologie Respiratoire 51, Av. D. Larrey 87042 LIMOGES Tel: 05 55 05 66 29 Fax: 05 55 05 68 15 Email :alain.vergnenegre@unilim.fr ; Equipe 03 G. ROBINET Oncologie Thoracique Institut de Cancérologie et d Hématologie CHU Morvan 29200 BREST Tel: 02 98 22 34 28 Fax: 02 98 22 31 53 Email:gilles.robinet@chu-brest.fr ; Equipe 01 C. LOCHER Hôpital Saint Faron Service de Pneumologie 6-8, rue Saint Fiacre BP 218 77108 MEAUX Tel : 01 64 35 38 56 Fax : 01 64 33 91 70 Email : Ch-locher@ch-meaux.fr Equipe 04 P. THOMAS Centre Hospitalier Service de Pneumologie 1 Place Auguste MURET 05000 GAP Tel: 04 92 40 61 26 Fax: 04 92 40 61 90 Email : pascal.thomas@chicas-gap.fr Equipe 06 L. GREILLIER Hôpital Nord Service d'oncologie Multidisciplinaire & Innovations Thérapeutiques Chemin des Bourrely 130915 MARSEILLE Cedex 20 Tel: 04 91 96 59 01 Fax: 04 91 96 59 02 Email:Laurent.Greillier@mail.ap-hm.fr Equipe 08 P. FOURNEL Département d Oncologie Médicale Institut de Cancérologie de la Loire 108 bis av. Albert Raimond - BP 60008 42 271 SAINT PRIEST EN JAREZ CEDEX Tél : 04 77 91 70 36 Fax : 04 77 91 71 72 Email : pierre.fournel@icloire.fr Equipe 11 L. FALCHERO Service de Pneumologie Centre Hospitalier 69400 VILLEFRANCHE sur SAONE Tel : 04 74 09 27 23 Fax: 04 74 07 27 20 Email: lfalchero@ch-villefranche.fr Equipe 20 R. CORRE Hôpital Pontchailloux, Service de Pneumologie Rue Henry Le Guilloux 35033 RENNES Tel : 02 99 28 24 81 Fax : 02 99 28 24 80 Email : romain.corre@chu-rennes.fr Equipe 25 J.B. AULIAC Centre Hospitalier F. Quesnay Service de Pneumologie-Neurologie 2 Bd de Sully 78200 MANTES LA JOLIE Tel : 01 34 97 40 70 Fax : 01 34 97 42 06 Email : j-b.auliac@ch-mantes-la-jolie.fr Equipe 12 J. LE TREUT Centre Hospitalier du Pays d Aix, Service des Maladies Respiratoires, Avenue des Tamaris 13616 AIX EN PROVENCE CEDEX 1 Tel : 04 42 33 50 67 Fax : 04 42 33 51 63 Email : jletreut@ch-aix.fr Equipe 23 C.DECROISETTE. Centre Hospitalier d'annecy Service de pneumologie 1, av. de Trésum BP 2333 74011 ANNECY Tel : 04-50-88-33-41 Fax : 04-50-88-31-59 Email: cdecroisette@ch.annecy.fr Equipe 31 N.BAIZE Service de Pneumologie CHU d Angers 4, rue Larrey 49033 ANGERS cedex 1 Tél : 02 41 35 58 44 Fax : 02 41 35 45 74 e-mail : nabaize@chu-angers.fr; Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 3/66

Equipe 33 I. MONNET Service de Pneumologie, CHI 40 Avenue de Verdun 94010 CRETEIL Tél : 01 45 17 50 14 Fax : 01 45 17 50 35 Email :Isabelle.Monnet@chicreteil.fr; Equipe 43 R. GERVAIS Centre François Baclesse 3, Avenue du Général Harris 14 076 CAEN Cedex 05 Tel : 02.31.45.50.13 Fax : 02.31.45.50.35 Email : r.gervais@baclesse.f Equipe 54 S. BAYLE BLEUEZ Service de Pneumologie et d Oncologie Thoracique Hôpital Nord 42 055 SAINT-ETIENNE Cedex Tel : 04 77 82 83 14 Fax : 04 77 82 80 90 Mail : sophie.bayle@chu-st-etienne.fr ; Equipe 41 C. DUJON Hôpital A. Mignot Service de Pneumologie. 177, rue de Versailles 78157 LE CHESNAY Cedex Tél : 01 39 63 88 88 Fax : 01 39 63 88 89 Email : CDujon@ch-versailles.fr ; Equipe 44 R. LAMY Service d Oncologie Médicale et Radiothérapie CH de Bretagne Sud 56 100 LORIENT Tel : 02. 97.64.91.93 Fax : 02.97.64.98.51 Email : r.lamy@ch-bretagne-sud.fr; Equipe 79 D. COETMEUR Service de Pneumologie et oncologie thoracique Hopital Yves Le Foll 10 rue Marcel Proust 22023 ST BRIEUC Tel : 02.96.01.71.23 Email : Daniel.coetmeur@ch-stbrieuc.fr Equipe 07 H. LE CAER CH DRAGUIGNAN Service de Pneumologie Route Montferrat 83300 DRAGUIGNAN Tel : 04 94 60 51 12 fax : 04 94 60 58 11 Email : herve.lecaer@ch-draguignan.fr Equipe 18 S. BOTA CHU de Rouen Clinique de Pneumologie Hôpital Charles Nicolle 1 rue de Germont 76031 ROUEN CEDEX Tel : 02 32 88 82 47 fax : 02 32 88 82 40 Email : Suzanna.bota@chu-rouen.fr Equipe 45 G. FRANCOIS CHU Amiens-Picardie Service de Pneumologie av. René Laënnec Salouël 80054 AMIENS cedex 1 Tel : 03 22 45 60 00 fax : 03 22 45 30 62" Email : francois.geraldine@chu-amiens.fr Equipe 14 Henri Bérard Hôpital d'instruction des Armées Saint-Anne Service de Pathologie Respiratoire BP 20 545 83041 TOULON Cedex 9 Tel : 04 83 16 25 03 fax : 04 83 16 21 03 Email : hlberard@orange.fr Equipe 30 S. CHOUABE CH CHARLEVILLE MEZIERES Service de Pneumologie 45 avenue MANCHESTER 08000 CHARLEVILLE MEZIERES Tel : 03 24 58 73 01 fax : 03 24 58 70 63 Email : Schouabe@ch-charleville-mezieres.fr Equipe 46 A. BIZIEUX-THAMINY CHD Les Oudairies Service de Pneumologie 85000 LA ROCHE SUR YON Tel : 02 51 44 61 64 fax : 02 51 44 60 43 Email : acya.bizieux@chd-vendee.fr Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 4/66

Equipe 47 G. FRABOULET CH René Dubos- Pontoise Service d'oncologie-hématologie Clinique 6 av. de l'ile-de-france BP 79 pontoise 95301 CERGY PONTOISE Tel : 01 30 75 48 40 fax : 01 30 75 42 84 Email : gislaine.fraboulet@ch-pontoise.fr Equipe 56 E. DANSIN CLCC Centre Oscar lambret 3 rue F Combemale BP 307 59020 LILLE cedex Tel : 03 20 29 59 20 fax : 03 20 59 59 63 Email : e-dansin@o-lambret.fr Equipe 48 Henri JANICOT CHU Hôpital Montpied 58 rue Montalembert 63000 CLERMONT FERRAND Tel : 04 73 75 16 53 fax : 04 73 75 16 56" Email : hjanicot@chu-clermontferrand.fr Equipe 61 P. RENAULT CH PAU Hôpital Francois Mitterrand 4 Bd Hauterive BP 1156 64046 PAU Université cedex 05 59 92 47 23 Email : aldo.renault@ch-pau.fr Equipe 63 R. SCHOTT CLCC paul Strauss Département de Médecine Oncologique 3 rue de la porte de l'hôpital BP 42 67000 STRASBOURG Tel : 03 88 25 24 56/62 fax : 03 88 25 85 06 Email : rschott@strasbourg.unicancer.fr Equipe 68 J. CREQUIT CH Laennec-Creil Service de Pneumologie boulevard Laennec BP 72 60109 CREIL cedex Tel : 03 44 61 64 24 fax : 03 44 61 64 20 Email : Jacky.crequit@orange.fr Equipe 64 M. ABDICHE Hôpital Robert Boulin 112 rue de la Marne BP 199 33505 LIBOURNE cedex Tel : 05 57 55 34 78 fax : 05 57 55 34 89 Email : samir.abdiche@ch-libourne.fr Equipe 70 E. LEROY TERQUEM Centre Hospitalier Intercommunal de Meulan Service de Pneumologie oncologie thoracique 1 rue du Fort 78250 Meulan Tel : 01 30 22 41 10 fax : 01 33 22 41 29 Email : etiennelt@hotmail.com Equipe 78 Christine RAYNAUD CH Victor DUPOUY Service de Pneumologie 69 rue du L.C Prudhon 95100 ARGENTEUIL Tel : 01 34 23 13 89 Email : christine.raynaud@ch-argenteuil.fr Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 5/66

SYNOPSIS Titre Promoteur Investigateur Coordonnateur Centres participants Justification de l'étude Etude randomisée comparant deux stratégies le carboplatine-étoposide au topotécan chez les patients présentant un cancer bronchique à petites cellules en deuxième ligne en rechute au moins trois mois après une réponse à une chimiothérapie initiale par 6 cycles de platineétoposide CHU d Angers Dr Baize Nathalie Pôle Sciences Médicales et Chirurgicales Intégrées Département de Pneumologie CHU d Angers 4 rue Larrey 49933 Angers Cedex 09 Centre du Groupe Français de Pneumo-Cancérologie (GFPC) comprenant 35 équipes de pneumo-oncologie Le topotécan est actuellement le seul médicament autorisé en Europe et aux États-Unis pour le traitement de deuxième ligne du CBPC lorsque la reprise du traitement de première intention est jugée inappropriée. Ceci pose le problème de savoir à quel moment la reprise du traitement de première intention doit être jugée appropriée. En deuxième ligne, l efficacité de la réponse à la chimiothérapie peut être prédite en fonction de la réponse à la chimiothérapie initiale et de l intervalle de temps après l'arrêt du traitement de première ligne. Une réponse complète après le traitement initial et un long intervalle de temps sans récidive sont des facteurs prédictifs d une meilleure réponse à un traitement de seconde ligne. On distingue deux groupes : les patients dit "sensibles", qui répondent à la chimiothérapie de première ligne et qui ont rechuté au moins 90 jours après la fin du traitement de première ligne et un groupe de patients dits "réfractaires" désignant les patients qui ont progressé dans les 90 jours ou les patients qui n'ont pas répondu ou ont progressé au cours du traitement de première ligne. La survie médiane est très différente selon qu il s agit de patients dits «sensibles» ou «réfractaires». Lorsque la rechute survient six mois après la fin de la première ligne de chimiothérapie, la pratique habituelle consiste à réintroduire le traitement de première intention. Ceci repose sur des études anciennes pour lesquels l effectif de patients inclus était faible. Si l intervalle de temps après l'arrêt du traitement de première ligne est à trois mois, deux stratégies thérapeutiques de deuxième ligne sont possibles la reprise de la chimiothérapie initiale ou le topotécan. L'association du cisplatine à l'étoposide ayant montré des haut taux de réponses quelque soit le moment de la rechute. Il n y a cependant pas d étude randomisée dans la littérature qui compare le topotécan à la réintroduction d un sel de platine associé à l'étoposide. Le but de cette étude est de déterminer de façon prospective chez tous les patients porteurs d'un CBPC en deuxième ligne thérapeutique que la survie sans progression attendue avec la réintroduction du platine/étoposide est supérieure à la survie sans progression dans le bras standard (topotécan) chez des patients qui ont rechuté trois mois au moins après une chimiothérapie initiale par platine-étoposide Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 6/66

Objectif principal Déterminer, le bénéfice en termes de survie sans progression d'une stratégie thérapeutique de deuxième ligne par carboplatine étoposide par rapport au topotécan chez des patients qui ont rechuté trois mois au moins après la chimiothérapie initiale par platine-étoposide. Critère de Survie sans progression jugement principal Objectifs secondaires et critères de jugement secondaires Méthodologie de l étude Taux de réponse objective apprécié selon les critères RECIST Survie globale Toxicité Qualité de vie Etude randomisée, multicentrique, contrôlée, ouverte, en deuxième ligne, à 2 bras. Bras A Carboplatine Auc 5 J1 Etoposide 100 mg/m²/j J1 à J3 IV Bras B Topotécan 2.3 mg/m²j1 à J5 per os 1 ligne par Cisplatine Etoposide ou carboplatine étoposide Intervalle de temps entre la 1ère ligne de chimiothérapie et la rechute 90 jours (la date est définie au J1 du dernier cycle) J-28 :TDM Thoraco-abdominal, TDM cérébral ou IRM cérébral, J- 7 : Biologie, questionnaire de qualité de vie (Lung Cancer Symptom Scale,). Evaluation de la réponse tumorale toutes les 6 semaines pendant la chimiothérapie Suivi post-chimiothérapie de 2 nde ligne: TDM toutes les 8 semaines jusqu'à progression ou décès Nombre de patients Critères d inclusion 164 patients Il s'agit d'un essai randomisé, multicentrique, de supériorité à 2 groupes parallèles d'effectifs égaux. L hypothèse de travail est d'observer une survie sans progression de 5 mois avec l'association carboplatine-étoposide (groupe A) comparée à une survie sans progression attendue de 3 mois dans le bras topotécan (groupe B) au vu des résultats des études publiées [5, 6]. Sur la base de ces chiffres, nous avons calculé qu'il fallait inclure 82 sujets dans le groupe A et 82 sujets dans le groupe B (c'est-à-dire 164 patients au total) en considérant un taux de perdue de vue de 5% de patients dans chaque groupe. Le calcul d'effectif a été réalisé avec le logiciel PASS 11 (PASS = Power Analysis and Sample Size), il repose sur la comparaison des courbes survies sans progression (SSP) par un test du log-rank. 1. Cancer bronchique à petites cellules histologiquement confirmé. 2. CBPC stade IV selon la classification TNM 2009 3. Les rechutes des CBPC localisés traités par chimio-radiothérapie si celles-ci sont en dehors du champ d'irradiation. 4. Patients qui ont eu une réponse objective à une chimiothérapie de première ligne par cisplatine-étoposide ou carboplatine-étoposide et qui présentent un intervalle de temps > ou = à 90 jours entre la rechute et la première ligne de chimiothérapie (la date est définie au J1 du dernier cycle) 5. Au moins une lésion mesurable unidimensionnellement (critères RECIST) Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 7/66

6. Age 18 ans 7. Perte de poids < 10% durant les 3 derniers mois 8. Performance status (PS) 2 9. Clairance de la créatinine > 45 ml/min. 10 1,5X10 9 /L et plaquettes >100X10 9 /L. 11,5 x normal. 12.,5 x normal sauf en cas de métastases hépatique (5 x normal). 13. Consentement éclairé et signé 14. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques peuvent être inclus 15. Irradiation prophylactique encéphalique en fonction des habitudes de chaque centre définies à l'avance¹ ¹L irradiation prophylactique encéphalique aux doses et étalements conventionnels est indiquée si le malade présente une réponse partielle ou complète de toutes les cibles en fin de programme thérapeutique de première ligne Critères de non-inclusion Traitements 1. Cancer bronchique non à petites cellules ou forme mixte (petites cellules / non à petites cellules) ou absence de preuve histologique 2. CBPC stade I ou stade II ou Stade III. 3. Patients qui n ont pas eu une réponse objective à une chimiothérapie de première ligne par cisplatine-étoposide ou carboplatine-étoposide ou qui présentent un intervalle de temps < 90 jours entre la rechute et la première ligne de chimiothérapie (la date est définie au J1 du dernier cycle) 4. Natrémie < 125 mmol/l 5. Hypercalcémie malgré un traitement correctif 6. Métastases cérébrales ou méningées symptomatiques 7. Antécédents d une pathologie maligne dans les 5 dernières années à l exception d un carcinome basocellulaire de la peau ou d un carcinome in situ du col utérin. 8. Autres pathologies sévères concomitantes : insuffisance cardiaque congestive, angor instable, arythmie significative ou antécédent d'infarctus dans les six mois précédents l'essai 9. Maladies sévères ou systémiques non contrôlées, jugées incompatibles par l'investigateur avec le protocole proposé 10. Troubles neurologiques et psychiatriques interdisant la compréhension de l'essai 11. Maladie infectieuse sévère en cours ou fièvre > 38 5 C 12. Neuropathie périphérique de grade 2 13. Toute condition géographique ou psychologique ne permettant pas une bonne compréhension ou compliance au protocole. 14 Patient privé de liberté suite à une décision judiciaire ou administrative 15. Femme enceinte, parturiente ou qui allaite; les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes ayant une femme en âge de procréer doivent avoir un moyen de contraception adéquat pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. 16. Patient dans une période d exclusion relative à une autre étude biomédicale BRAS A: (82 patients) CARBOPLATINE (PARAPLATINE ) AUC 5 à J1 et ETOPOSIDE (VEPESIDE ) 100 mg/m² IV de J1 à J 3 Début d un nouveau cycle tous les 21 jours Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 8/66

Maximum 6 cycles BRAS B: (82 patients) TOPOTECAN (HYCAMTIN ) 2.3 mg /m² de J1 à J5 per os Début d un nouveau cycle tous les 21 jours Maximum 6 cycles Recommandation protocolaire : prophylaxie primaire par G-CSF Bilan d évaluation et modalités de suivi des patients Bilan d'inclusion Examen clinique avec poids, taille, Performance Status, Bilan biologique : NFS, ionogramme sanguin, calcium, créatinémie, clearance de la créatinine, transaminases, bilirubine, PAL, LDH, Questionnaire de qualité de vie (Lung Cancer Symptom Scale) Imagerie radiographie thoracique, scanner thoraco-abdominal, IRM ou TDM cérébrale. Vérification des critères d éligibilité à l inclusion EVA 1 : première évaluation après 6 semaines Bilan biologique : NFS, ionogramme sanguin, calcium, créatinémie, clearance de la créatinine, transaminases, bilirubine, PAL, LDH, Questionnaire de qualité de vie (Lung Cancer Symptom Scale,) Scanner thoraco-abdominal, IRM ou TDM cérébrale. EVA 2 : deuxième évaluation après 12 semaines Bilan biologique : NFS, ionogramme sanguin, calcium, créatinémie, clearance de la créatinine, transaminases, bilirubine, PAL, LDH, Questionnaire de qualité de vie (Lung Cancer Symptom Scale) Scanner thoraco-abdominal, IRM ou TDM cérébrale. EVA 3 : troisième évaluation après 18 semaines Bilan biologique : NFS, ionogramme sanguin, calcium, créatinémie, clearance de la créatinine, transaminases, bilirubine, PAL, LDH, Questionnaire de qualité de vie (Lung Cancer Symptom Scale) Scanner thoracique et abdominal supérieur, IRM ou TDM cérébrale. Visites de suivi toutes les 8 semaines jusqu'à progression ou décès Examen clinique TDM thoraco-abdominal, IRM ou TDM cérébrale. Calendrier de l'étude Date de début : juillet 2013 Durée de la période d inclusion : 2 ans Durée de la période de suivi : 1 an Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 9/66

SOMMAIRE SYNOPSIS... 6 1 INTRODUCTION... 12 2 RATIONNEL... 12 3 METHODOLOGIE... 14 4 OBJECTIFS DE L ETUDE... 14 4.1 - OBJECTIF PRINCIPAL... 14 4.2 - OBJECTIFS SECONDAIRES... 14 5 - SUJETS DE L ETUDE... 14 5.1 - POPULATION ETUDIEE, SOURCE DE RECRUTEMENT... 14 5.2 - CRITERES D INCLUSION... 14 5.3 - CRITERES DE NON-INCLUSION... 15 5.4 - CRITERES D ARRET PREMATURE DU TRAITEMENT ET DE SORTIE D ESSAIS... 15 6 PLAN EXPERIMENTAL -DEROULEMENT DE L ETUDE... 16 6.1 CONSENTEMENT... 16 6.2 BILAN D INCLUSION... 16 6.3 - PROCEDURE D'INCLUSION ET DE RANDOMISATION... 16 6.4 TRAITEMENT... 17 6.5 VISITES DE SUIVI... 17 7. -TRAITEMENTS ADMINISTRES AUX PERSONNES SE PRETANT A LA RECHERCHE... 20 7.1- DESCRIPTION DU OU DES TRAITEMENTS NECESSAIRES A LA REALISATION DE LA RECHERCHE... 20 7.1.1- Médicament(s) expérimental (aux)... 20 7.1.1.1- Identification des traitements... 20 7.1.1.2 Distribution des traitements... 22 7.1.1.3. Administration... 22 7.1.2 Toxicités et adaptation des doses... 23 7.2- METHODE DE SUIVI DE L OBSERVANCE DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX... 24 7.3 CONDITIONS DE STOCKAGE DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX... 25 7.3.1 - Description du stockage dans le service (si applicable)... 25 7.3.2- Description du stockage chez le patient... 25 7.4 MEDICAMENTS ET TRAITEMENT AUTORISES ET INTERDITS DANS LE CADRE DU PROTOCOLE, Y COMPRIS LES MEDICAMENTS DE SECOURS... 25 8 - CRITÈRES D ÉVALUATION... 25 8.1. ÉLIGIBILITE ET EVALUATION DES PATIENTS... 25 8.2. EVALUATION DES TOXICITES... 25 8.3. DEFINITION DES CIBLES D EVALUATION... 2625 8.4 TEMPS JUSQU A PROGRESSION /RECHUTE... 26 9. EVALUATION DE LA SECURITE (ANNEXE 10)... 26 9.1 DESCRIPTION DES PARAMETRES D'EVALUATION DE LA SECURITE... 26 9.2. METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER, RECUEILLIR ET ANALYSER LES PARAMETRES D'EVALUATION DE LA SECURITE.... 26 9.2.1. Spécificités du protocole... 26 9.3.MODALITES ET DUREE DU SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE D EVENEMENTS INDESIRABLES... 27 10 - RECUEIL DES DONNEES... 27 10.1 DEFINITIONS DES DONNEES SOURCES... 27 10.2 - CAHIERS D OBSERVATION... 27 11 CONTROLE DE QUALITE ET BONNES PRATIQUES CLINIQUES... 28 11.1 - ÉCARTS AU PROTOCOLE... 28 11.2 CONTROLE DE LA QUALITE DES DONNEES DE L ETUDE... 28 12 - ANALYSE STATISTIQUE... 28 12.1 - SAISIE DES DONNEES... 28 Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 10/66

12.2 PLAN D ANALYSE... 29 13 - ASPECTS ETHIQUES ET REGLEMENTAI RES... 30 13.1 - RESPONSABLES ET LIEUX DE L ETUDE... 30 13.2 - ASPECTS ETHIQUES... 30 13.2.1 - Les risques prévisibles pour les sujets participant à l étude... 30 13.2.2 - Les bénéfices attendus de l étude... 30 13.2.3 Rapport bénéfice / risque... 30 13.3 - ASPECTS REGLEMENTAIRES... 30 13.3.1 - Promoteur... 30 13.3.2 Comité de Protection des Personnes... 30 13.3.3 Autorisation des autorités compétentes : ANSM... 3130 13.3.4 - CNIL... 31 13.3.5 - Assurance... 31 13.3.6 - Consentement éclairé des participants... 31 13.3.7 Période d exclusion... 31 13.3.8- Évènements indésirables... 31 13.3.9 - Anonymat des sujets... 3231 13.3.10 Audit et inspection... 32 13.3.11- Amendement au protocole... 32 13.3.12- Fin de l étude... 32 14 RAPPORT D'ETUDE ET PUBLICATIONS... 32 15 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES... 32 16 - ANNEXES... 33 Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 11/66

1 INTRODUCTION L'incidence du cancer broncho-pulmonaire en France en 2011 a été estimée à 39500 nouveaux cas dont environ 13% sont des cancers bronchiques à petites cellules [1,2]. La majorité des patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules sont métastatiques au moment du diagnostic. Le pronostic est sombre avec une médiane de survie spontanée de 6 semaines. Malgré une forte chimiosensibilité initiale, la majorité des patients présentent une récidive dans l'année avec une survie sans progression de 4 mois et une médiane de survie de 6 mois à 8 mois [3, 4]. Le traitement de deuxième ligne du CPC est un problème majeur. 2 RATIONNEL La chimiothérapie systémique joue un rôle majeur dans la gestion des patients atteints de cancer bronchique à petites cellules de stade IV. L association du cisplatine-étoposide a progressivement pris la place du CAV (cyclophosphamide-adriamycine-vincristine) depuis les années 1980. Elle est devenue le protocole standard en première ligne thérapeutique [5, 6]. Malgré une forte chimiosensibilité initiale, la rechute est inéluctable. En deuxième ligne, l efficacité de la réponse à la chimiothérapie peut être prédite en fonction de la réponse à la chimiothérapie initiale et de l intervalle de temps après l'arrêt du traitement de première ligne 7, 8. Ainsi une réponse complète après le traitement initial et un long intervalle de temps sans récidive sont des facteurs prédictifs d une meilleure réponse à un traitement de seconde ligne. Giaccone et al. ont montré en 1988 que l'intervalle de temps sans récidive entre la rechute et la fin de la première ligne (ILP) influençait la réponse à la deuxième ligne (si ILP < 2,6 mois le taux de réponse était de 12% alors qu il était de 53% si ILP >2,6 mois) [8]. On distingue ainsi le groupe des patients dit "sensibles", qui répondent à la chimiothérapie de première ligne et qui ont rechuté au moins 90 jours après la fin du traitement de première ligne. Le groupe des patients dits "réfractaires" désigne les patients qui ont progressé dans les 90 jours ou les patients qui n'ont pas répondu ou ont progressé au cours du traitement de première ligne 4, 9, 10. La survie médiane est très différente selon qu il s agit de patients dits «sensibles» ou «réfractaires». Dans le groupe de patients dits «sensibles», la survie médiane est de 8 à 10 mois 4, 10 alors que dans le groupe de patients dits «réfractaires», la survie médiane est de 5,7 mois 4. Le topotécan est actuellement le seul médicament autorisé en Europe et aux États-Unis pour le traitement de deuxième ligne du CBPC lorsque la reprise du traitement de première intention est jugé inappropriée. Cette indication pose le problème de savoir à quel moment la reprise du traitement de première intention doit être jugée appropriée. La réintroduction de la première ligne de chimiothérapie est envisageable chez les patients présentant un intervalle de temps sans récidive de plus de 6 mois. Cette pratique habituelle repose sur des études anciennes de phase II pour lesquelles l effectif de patients inclus était faible. Postmus et al, dans une étude comportant 37 patients, ont rapporté des taux de réponse de 62% avec la reprise du traitement initial par cyclophosphamide-doxorubicine-étoposide [11]. Dans cette étude, lorsque l'intervalle de temps sans traitement était supérieur à 34 semaines après une réponse initiale, la durée médiane de réponse était de 7,5 mois alors qu'elle était de 4 mois si la rechute survenait avant 34 semaines [11]. Il n'existe aucune étude randomisée dans la littérature sur la réintroduction en deuxième ligne de l association platine-étoposide qui est actuellement le traitement standard de première ligne. Cependant de nombreuses études de phase II ont montré que le cisplatine-étoposide était efficace en deuxième ligne, avec des taux de réponse de l ordre de 40% à 55% [12, 13, 14]. Ces études anciennes de faible effectif pouvaient inclure des patients qui avaient récidivé dans les 3 semaines après la fin de la première ligne, voire durant la première ligne. Le platine-étoposide semble efficace quel que soit le moment de la rechute. Pendant longtemps, l'utilisation d'une chimiothérapie Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 12/66

de deuxième ligne chez des patients récidivant dans les 6 mois suivant une chimiothérapie initiale a été controversée. En 2006, O Brien et al.ont montré dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, avec comme objectif principal la survie, un bénéfice d une deuxième ligne de chimiothérapie avec du topotécan par comparaison aux soins supports [3]. Les durées médianes de survie étaient de 25,9 semaines (IC à 95%, [18,3 à 31,6 semaines]) pour le topotécan par rapport à 13,9 semaines (IC 95%, [11,2 à 18,6 semaines]) pour les soins de confort. Le bénéfice a été observé non seulement chez les patients du groupe «sensibles», mais aussi dans le groupe "réfractaires" avec un intervalle plus court sans traitement et un statut OMS égal à 2. Dans ce groupe de patients "réfractaires", la durée médiane de survie était de 13,2 semaines (95% CI, [7-21 semaines]) dans le bras topotécan contre 23,3 semaines (95 % CI, [10,7 à 39 semaines]) dans le bras soins de support. Le topotécan a conduit à un meilleur contrôle des symptômes, une amélioration statistiquement significative de la dyspnée, de la fatigue, de l'anorexie, et un bénéfice clinique sur les activités de la vie quotidienne. Le topotécan était efficace quel que soit le moment de la rechute. Actuellement, il est admis que les patients sont dits "sensibles" à une chimiothérapie de deuxième ligne après une rechute survenant au moins trois mois après la chimiothérapie initiale. Dans cette situation deux stratégies thérapeutiques sont possibles : certains recommandent la réintroduction de la chimiothérapie initiale ou le topotécan. Il n y a cependant pas d étude randomisée dans la littérature qui compare le topotécan à la réintroduction d un sel de platine associé à l étoposide. Le but de cette étude est de déterminer de façon prospective chez tous les patients porteurs d'un CBPC en deuxième ligne que la survie sans progression attendue avec la réintroduction du platine-étoposide est supérieure à la survie sans progression attendue dans le bras le topotécan chez des patients qui ont rechuté trois mois au moins après la chimiothérapie initiale par platine-étoposide. Justificatifs du choix de la première ligne Le cisplatine-étoposide est un standard en première ligne thérapeutique [5,6]. Le carboplatineétoposide est envisagé en cas de contre-indication au cisplatine. Deux méta-analyses montrent que les chimiothérapies fondées sur l une ou l autre de ces deux drogues comme sur leur combinaison allongent la vie des malades qui les reçoivent 5, 6, le PCDE ne peut pas être envisagé dans cette étude puisqu il s agit de réintroduire le même traitement en deuxième ligne. Ce traitement serait trop toxique. Justificatifs du choix du topotécan oral Deux essais de phases II et III ont montré dans une population de patients sensibles (ITL > 90 j) que le topotécan oral a une efficacité et une toxicité comparables au topotécan IV. Dans l essai de phase III (essai de non infériorité) dont l objectif était le taux de réponse, les taux de réponses étaient de 18,3% pour le topotécan oral et de 21,9% dans le bras IV. La survie sans progression était de 11,9 semaines pour la forme IV et de 14,6 semaines pour la forme orale avec une survie globale médiane de 35 versus 33 semaines respectivement [10] Justificatifs du choix du carboplatine La réintroduction du cisplatine n est pas recommandée. Le cisplatine a une toxicité néphrologique plus élevée que le carboplatine ; La néphrotoxicité cumulée pour le cisplatine s observe à partir de 600 mg/m 2 dose totale; les patients reçoivent en première ligne six cures de cisplatine-étoposide soit une dose de 75 mg/m 2 par cycle, la dose néphrotoxique cumulée sera atteinte pour la majorité des patients à partir du 8 ème cycle. Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 13/66

Mis en forme : Police :Times, Couleur de police : Noir Mis en forme : Normal Etude CBPC 3 METHODOLOGIE Il s'agit d'une étude multicentrique, prospective, ouverte, randomisée. Tous les patients porteurs d'un cancer bronchique à petites cellules stade IV en rechute depuis au moins trois mois ayant répondu à une chimiothérapie initiale par platine-étoposide sont éligibles selon le respect des critères d'inclusion. La durée de la période d'inclusion pour les 164 patients nécessaires a été fixée à 2 ans. 4 OBJECTIFS DE L ETUDE 4.1 - Objectif principal Déterminer, le bénéfice en termes de survie sans progression d'une stratégie thérapeutique de deuxième ligne par carboplatine étoposide par rapport au topotécan chez des patients qui ont rechuté trois mois au moins après la chimiothérapie initiale par platine-étoposide. 4.2 - Objectifs secondaires Nous comparerons les 2 groupes sur les critères de jugement secondaires suivants : - le taux de réponse objective apprécié selon les critères RECIST - la survie globale - les toxicités - la qualité de la vie 5 - SUJETS DE L ETUDE 5.1 - Population étudiée, source de recrutement Les patients seront recrutés dans les centres investigateurs du Groupe Français de Pneumo- Cancérologie (GFPC) comprenant 35 équipes de pneumo-oncologie. Tous les patients porteurs d'un cancer bronchique à petites cellules stade IV en rechute depuis au moins trois mois ayant répondu à une chimiothérapie initiale par platine-étoposide sont éligibles selon le respect des critères d'inclusion et de non inclusion. 5.2 - Critères d inclusion 1. Cancer bronchique à petites cellules histologiquement ou cytologiquement confirmé. 2. CBPC stade IV selon la classification TNM 2009 3. Les rechutes des CBPC localisés traités par chimio-radiothérapie si celles-ci sont en dehors du champ d'irradiation 4. Patients qui ont eu une réponse objective à une chimiothérapie de première ligne par cisplatine-étoposide et qui présentent un intervalle de temps > 90 jours entre la rechute et la première ligne de chimiothérapie (La date est déterminée à partir du J1 du dernier cycle de chimiothérapie) 4. Au moins une lésion mesurable unidimensionnellement (critère RECIST) 5. Age 18 ans 6. Perte de poids < 10 % durant les 3 derniers mois 7. Performance status (PS) 2 8. Clairance de la créatinine > 45 ml/min. 9/L et plaquettes >100X10 9 /L. Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 14/66

,5 x normal.,5 x normal sauf en cas de métastases hépatique (5 x normal). 13. Consentement éclairé et signé. 14. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques peuvent être inclus. 15. Irradiation prophylactique en fonction des habitudes de chaque centre définies à l'avance¹ ¹L irradiation prophylactique encéphalique aux doses et étalements conventionnels est indiquée si le malade présente une réponse complète ou une réponse partielle de toutes les cibles en fin de programme thérapeutique de première ligne* 5.3 - Critères de non-inclusion 1. Cancer bronchique non à petites cellules ou forme mixte (petites cellules / non à petites cellules) ou absence de preuve histologique 2. CBPC stade I ou stade II ou Stade III. 3. Patients qui n ont pas eu une réponse objective à une chimiothérapie de première ligne par cisplatine étoposide ou qui présentent un intervalle de temps < 90 jours entre la rechute et la première ligne de chimiothérapie 4. Natrémie < 125 mmol/l 5. Hypercalcémie malgré un traitement correctif 6. Métastases cérébrales ou méningées symptomatiques 7. Antécédents d une pathologie maligne dans les 5 dernières années à l exception d un carcinome basocellulaire de la peau ou d un carcinome in situ du col utérin. 8. Autres pathologies sévères concomitantes : insuffisance cardiaque congestive, angor instable, arythmie significative ou antécédent d'infarctus dans les six mois précédents l'essai 9. Maladies sévères ou systémiques non contrôlées, jugées incompatibles par l'investigateur avec le protocole proposé 10. Troubles neurologiques et psychiatriques interdisant la compréhension de l'essai 11. Maladie infectieuse sévère en cours ou fièvre > 38 5 C 12. Neuropathie périphérique de grade 2 13. Toute condition géographique ou psychologique ne permettant pas une bonne compréhension ou compliance au protocole. 14 Patient privé de liberté suite à une décision judiciaire ou administrative 15. Femme enceinte, parturiente ou qui allaite; les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes ayant une femme en âge de procréer doivent avoir un moyen de contraception adéquat pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. 16. Patient dans une période d exclusion relative à une autre étude biomédicale 5.4 - Critères d arrêt prématuré du traitement et de sortie d essais Les raisons de sortie d essai sont : - Retrait du consentement, - Décès, Les patients ont le droit de retirer leur consentement et de demander à sortir de l étude à n importe quel moment et quelle qu en soit la raison (qu ils ne sont pas tenus d expliquer). Ceci ne doit en rien affecter leur droit à une prise en charge ultérieure. L investigateur doit tout faire pour que la sortie non médicalement justifiée des patients soit évitée. En cas de rechute ou de toxicité inacceptable une troisième ligne de traitement est permise, les patients seront suivis jusqu à leur décès Arrêt prématuré du traitement : L investigateur peut arrêter prématurément la participation d un patient en cas de : - progression tumorale sous traitement, - toxicité nécessitant l arrêt des traitements à l étude, - pathologie intercurrente, Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 15/66

- violation du protocole, - non observance, - raisons administratives. 6 PLAN EXPERIMENTAL -DEROULEMENT DE L ETUDE 6.1 Consentement Le consentement du sujet est recueilli par l investigateur de l étude après un entretien et la délivrance de la lettre d information écrite dans un langage compréhensible par le sujet. Le formulaire de consentement éclairé est signé au moins en 2 exemplaires originaux par les différentes parties, après un temps de réflexion accordé au sujet. Lors de la première visite, la lettre d information est remise au patient ainsi que le consentement éclairé. Sa signature est nécessaire préalablement à son enregistrement dans l essai. (annexes 1, 2). 6.2 Bilan d inclusion Ce bilan d'inclusion est réalisé avant le début de la chimiothérapie. Au cours de cette visite sont réalisés le recueil des antécédents médicaux et chirurgicaux, un examen clinique, le bilan biologique, et les examens complémentaires. Examen clinique sera réalisé dans les 7 jours précédant l'inclusion - Performans Status (annexe 3) - Poids, Taille, surface corporelle, appréciation de la perte de poids au cours des 3 derniers mois, tension artérielle. - Manifestations cliniques liées à la tumeur. Questionnaire LCSS (Lung Cancer Symptom Scale [annexe 4]) sera administré dans les 7 jours précédant l'inclusion Examens complémentaires seront réalisés dans les 4 semaines précédant l'inclusion - Radiographie standard du thorax. - Tomodensitométrie thoraco-abdominal - Tomodensitométrie cérébrale (ou IRM). - Scintigraphie osseuse si signes d appel 6.3 - Procédure d'inclusion et de randomisation On vérifiera oralement que le malade maintient son consentement. Lors de la procédure d'inclusion, les critères d inclusion et de non inclusion des patients seront revus. L inclusion ne peut être réalisé que si le consentement éclairé a été signé. Un numéro d inclusion est alors attribué de manière automatique au patient. Ce numéro servira d identification du patient tout au long de l étude. L allocation du traitement sera réalisée au moment de l'inclusion, avec le logiciel Clinsight. Les patients seront randomisés entre les 2 bras de traitement selon un algorithme de randomisation par minimisation et par strate. Les 3 facteurs de stratification seront par ordre de priorité : - le performance status en deux classes : 0-1 ou 2 - la réponse à la 1ère ligne de chimiothérapie : partielle (RP) ou complète (RC) - le centre de recrutement. Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 16/66

La randomisation par minimisation et par strate consiste à rechercher le bras de traitement le moins souvent attribué parmi les patients ayant des valeurs de critères de stratification identiques que le patient en cours de randomisation. Il s agira du traitement à attribuer au nouveau patient recruté. Dans le cas d une égalité, le bras de traitement attribué au patient sera tiré au sort. 6.4 Traitement Bras A : Carboplatine AUC 5 à J1 et étoposide 100 mg/m²/j de J1 à J3, J1=J21 Toutes 3 semaines, Maximum 6 cycles Bras B : Topotécan 2.3 mg/m 2 de J1 à J5 per os, J1=J21 Toutes les 3 semaines, Maximum 6 cycles BRAS A Etoposide + Carboplatine Etoposide: 100 mg/j de J1 à J3 IV de J1 à J3 Carboplatine: AUC 5 à J1 toutes les 3 semaines Progression au moins 3 mois après une première ligne de chimiothérapie à base sels de platine et étoposide randomisation BRAS B Topotecan Topotecan : 2.3 mg/m² per os de J1 à J 5 toutes les 3 semaines 6.5 Visites de suivi Bilan de suivi en cours de traitement Six cycles de chimiothérapie seront réalisés. Avant chaque administration de chimiothérapie : - Examen clinique complet avec en particulier poids, PS (ECOG) (annexe 3), symptômes dus à la maladie. - Bilan biologique (NFS plaquettes, ionogramme sanguin, calcémie, créatininémie avec calcul de la clairance, bilan hépatique). - Radiographie thoracique. - Appréciation des toxicités selon les critères NCI-CTC v 4.0 selon la classification CTCAE version 4.0 (annexe 5) qui devront être renseignées dans les cahiers de protocole et télétransmises. Adaptation des posologies en fonction des toxicités. - Les durées d hospitalisations non programmées seront systématiquement notées dans le cahier d observation, leurs causes seront précisées. En cas de survenue d'un événement Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 17/66

indésirable grave défini dans le paragraphe 10, chaque investigateur devra prévenir le promoteur dans les 24 heures par fax, confirmé par courrier dans les quatre semaines. - L'hospitalisation de plus de 24 heures (avec une nuitée) est toujours considérée comme un EIG - Les évènements indésirables graves sont relevés jusqu'à 30 jours après la fin du traitement de l'étude pour tous les patients inclus et ayant reçu au moins un cycle de chimiothérapie Bilan d évaluation de la réponse tumorale Les évaluations scannographiques seront réalisées pendant la chimiothérapie toutes les 6 semaines à partir du J1= date de la première cure de chimiothérapie EVA 1 : Une première évaluation sera réalisée à J42. Un bilan d évaluation tumoral complet des cibles évaluables de la maladie sera effectué pour permettre d objectiver la réponse tumorale. Ce bilan comprend un scanner thoraco-abdominal, une exploration cérébrale. Toute investigation supplémentaire nécessitée par une suspicion clinique de progression sur un nouveau site pourra être pratiquée. L évaluation de la réponse tumorale sera réalisée selon les critères RECIST 1.1 (annexe 6). Un questionnaire de qualité de vie sera effectué (Lung Cancer Symptom Scale). Les toxicités de la chimiothérapie seront mesurées à l'aide de l échelle du NCI-CTC, version 4.0 (annexe 5) selon la classification CTCAE version 4.0. Ces toxicités seront renseignées sur bordereau électronique par l investigateur et télétransmises vers la base de données. EVA 2 : Une deuxième évaluation sera réalisée à J84. Un bilan d évaluation tumoral complet des cibles évaluables de la maladie sera effectué pour permettre d objectiver la réponse tumorale. Ce bilan comprend un scanner thoraco-abdominal, une exploration cérébrale. Toute investigation supplémentaire nécessitée par une suspicion clinique de progression sur un nouveau site pourra être pratiquée. L évaluation de la réponse tumorale sera réalisée selon les critères RECIST 1.1 (annexe 6). Un questionnaire de qualité de vie sera effectué (Lung Cancer Symptom Scale,). Les toxicités de la chimiothérapie seront mesurées à l'aide de l échelle du NCI-0 selon la classification CTCAE version 4.0CTC, version 4.0 (annexe 5). Ces toxicités seront renseignées sur bordereau électronique par l investigateur et télétransmises vers la base de données. EVA 3 : Une troisième évaluation sera réalisée à J126, un bilan d évaluation tumoral complet des cibles évaluables de la maladie sera effectué pour permettre d objectiver la réponse tumorale. Ce bilan comprend un scanner thoraco-abdominal et une exploration cérébrale Toute investigation supplémentaire nécessitée par une suspicion clinique de progression sur un nouveau site pourra être pratiquée. L évaluation de la réponse tumorale sera réalisée selon les critères RECIST 1.1 (annexe 6). Un questionnaire de qualité de vie sera effectué (Lung Cancer Symptom Scale,). Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 18/66

Les toxicités de la chimiothérapie seront mesurées à l'aide de l échelle du NCI-CTC, version 4.0 (annexe 5) 0 selon la classification CTCAE version 4.0. Ces toxicités seront renseignées sur bordereau électronique par l investigateur et télétransmises vers la base de données. Bilan de fin de programme thérapeutique Pour chaque malade, lors de l arrêt du traitement de 2 nde ligne, qu il soit protocolaire ou qu il survienne de manière prématurée, les données suivantes seront individuellement répertoriées : - Toxicité persistante et résiduelle (NCI-CTC version 4.0 0 selon la classification CTCAE version 4.0). - Les évènements indésirables graves seront relevés jusqu'à 30 jours après la fin du programme thérapeutique. - Meilleure réponse obtenue au cours de l étude. - La survie sans progression sera calculée à partir de la date de randomisation dans l'essai jusqu'à la date de la progression observée sur les examens morphologiques de contrôle ou de - Modalités de progression. - Décès quelle que soit la cause. - Date du décès. Bilan de suivi à long terme Jusqu'à l'apparition d'une progression, les malades seront évalués tous les 2 mois (8 semaines) par les moyens de mesures tumorales. Calendrier de l étude Date de début : juillet 2013 Durée de la période d inclusion : 2 ans Durée totale de l étude : 3 ans Inclusion Visite A Chaqu e Cycle Après 6 semaines EVA 1 J42 Après 12 semaines EVA 2 J84 Après 18 semaines EVA 3 J126 Puis visite toutes les 8 sem (EVAx jusqu'à progression ou décès) Consentement éclairé (J-7) Examen clinique (J-7) Bilan biologique (J-7) Radiographie (J-28) pulmonaire TDM thoracoabdominal (J-28) TDM ou IRM cérébral (J-28) Questionnaire de (J-7) qualité de vie Evaluation de toxicité 1 Examen clinique : poids, taille, performans status 2 Bilan biologique à chaque cycle : NFS, plaquette, bilan hépatique, ionogramme sanguin, urée, créatinine, calcémie, LDH 3 Radiographie pulmonaire effectuée à chaque J1 de chaque cycle EVA : évaluation Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 19/66

7. -TRAITEMENTS ADMINISTRES AUX PERSONNES SE PRETANT A LA RECHERCHE 7.1- Description du ou des traitements nécessaires à la réalisation de la recherche 7.1.1- Médicament(s) expérimental (aux) 7.1.1.1- Identification des traitements Les 164 patients éligibles seront randomisés entre deux bras de traitement par le CHU d Angers. BRAS A: (82 patients) carboplatine - etoposide DCI : Carboplatine Voie injectable Posologie AUC 5 à J1 Les médicaments utilisables : génériques du carboplatine Les sels de platine sont des agents alkylants qui forment des liaisons covalentes (appelées adduits) avec l'adn. Le carboplatine a une indication AMM dans le CBPC. À l'inverse, le cisplatine est en pratique utilisé préférentiellement dans le CBPC (hors AMM), le carboplatine étant réservé aux contre-indications du cisplatine. Ils sont prescrits en association avec d'autres cytotoxiques et administrés par voie IV. carboplatine injectable : medicaments disponibles Désignation Substances actives Laboratoire CARBOPLATINE ACCORD 10 mg/ml sol p perf carboplatine Accord Healthcare France SAS CARBOPLATINE ACTAVIS 10 mg/ml sol p perf carboplatine Actavis Group PTC EHF CARBOPLATINE HOSPIRA 10 mg/ml sol inj p perf carboplatine Hospira France CARBOPLATINE MYLAN 10 mg/ml sol p perf carboplatine Mylan CARBOPLATINE SANDOZ 10 mg/ml sol p perf carboplatine Sandoz CARBOPLATINE SUN 10 mg/ml sol diluer p perf carboplatine Sun Pharmaceutical Industries Europe BV CARBOPLATINE TEVA 10 mg/ml sol p perf carboplatine Téva Santé CARBOPLATINE WINTHROP 10 mg/ml sol p perf carboplatine Sanofi-Aventis France DCI : Etoposide Voie injectable Posologie 100 mg/m² IV de J1 à J 3 Début d un nouveau cycle tous les 21 jours Maximum 6 cycles Les inhibiteurs de la topo-isomérase comportent principalement les épipodophyllotoxines et les anthracyclines. Ils agissent en stabilisant le complexe formé par la topo-isomérase II et l'adn. L'étoposide est une épipodophyllotoxine qui occupe une place de premier rang dans le Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 20/66

traitement des CBP essentiellement en association avec un sel de platine (cisplatine ou carboplatine) et la radiothérapie. Posologie La plupart des protocoles font appel à une posologie intraveineuse comprise entre 50 et 150 mg/m2 par jour répétée pendant 1 à 3 jours. L'étoposide s'administre, dilué dans du NaCl 0,9 % ou du sérum glucosé à 5 %, en perfusion IV d'une durée > 1 heure (risque d'hypotension) ; en particulier, l'injection IV directe est proscrite. L'étoposide phosphate, grâce à son hydrosolubilité, autorise une perfusion rapide en quelques minutes sans risque d'hypotension. La myélosuppression représente la toxicité limitante de l'étoposide. Sa toxicité non hématologique se traduit par des nausées et vomissements, une mucite et une alopécie. L'étoposide est par ailleurs potentiellement leucémogène, les leucémies le plus souvent observées étant myéloblastiques, de survenue relativement rapide (24 à 30 mois après le traitement), dose-dépendantes et susceptibles de toucher 4 % des patients. Les médicaments utilisables : génériques étoposide Etoposide injectable disponibles Désignation Substances actives Laboratoire ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml sol diluer p perf étoposide Mylan ETOPOSIDE TEVA 100 mg/5 ml sol p perf en flacon étoposide Téva Santé ETOPOSIDE TEVA 200 mg/10 ml sol p perf en flacon étoposide Téva Santé ETOPOSIDE TEVA 20 mg/ml sol diluer p perf étoposide Téva Santé BRAS B: (82 patients) Topotecan HYCAMTIN Voie orale Posologie 2.3 mg /m 2 de J1 à J5 per os Début d un nouveau cycle tous les 21 jours Maximum 6 cycles Médicaments contenant topotecan voie orale Désignation Substances actives Laboratoire HYCAMTIN 0,25 mg gél HYCAMTIN 1 mg gél topotécane chlorhydrate Smithkline Beecham Ltd topotécane chlorhydrate Smithkline Beecham Ltd Le topotécan est une anti-topo-isomérase I dérivée de la classe des camptothécines. Celles-ci agissent en stabilisant la liaison covalente qui se noue entre l'adn et la topo-isomérase I, participant ainsi à la mort cellulaire, en synergie avec d'autres phénomènes. Le topotécan a une indication AMM et peut être proposé par voie IV ou orale dans le traitement du CBPC en rechute précoce (moins de 3 à 6 mois après la fin de la chimiothérapie initiale). Posologie Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 21/66

La toxicité du topotécan consiste notamment en une myélosuppression sévère, parfois à l'origine de colites neutropéniques, de fréquentes thrombopénies et d'habituelles anémies requérant une transfusion sanguine. Il est par ailleurs alopéciant dès 0,75 mg/m2 en l'absence de casque réfrigérant. Il ne présente en revanche pas de toxicité rénale ou neurologique. 7.1.1.2 Distribution des traitements Bras A Les produits pour administration IV seront reconstitués et préparés dans une unité de reconstitution centralisée (URC) au sein des PUI de chaque centre selon les précisions données dans le RCP des produits. Bras B le topotécan sera pris par le patient en ambulatoire. Le protocole faisant appel à des médicaments utilisés en pratique courante et dans leur indication AMM, les produits de chimiothérapie ne seront pas fournis. 7.1.1.3. Administration Les modalités d'administration (concentration, durée de perfusion ) pourront être réalisées selon les habitudes de chaque centre, tout en restant conformes aux RCP. Les modalités d administration de la chimiothérapie par carboplatine-étoposide ainsi que les modalités d administration du topotécan sont décrites dans les RCP (annexe 7, 8 et 9) Dans tous les cas : La traçabilité des produits utilisés devra être assurée chez tous les patients inclus : - Lors de la perfusion des produits injectables pendant l'hospitalisation - Dans le bras Topotécan par voie orale, le patient remplira son carnet de traitement et le ramènera au médecin investigateur à chaque visite ainsi que les boîtes et blisters d'hycamtin vides ou non (Annexe 12) Carboplatine (cf RCP annexe 7) Carboplatine AUC 5 I.V en 30 minutes Carboplatine doit être conservé dans une pièce à température contrôlée (15 à 25 C) et protégé de la lumière. Il doit être dilué dans du G5% ou du NaCl à 9%. Une fois dilué, il peut être conservé à température ambiante ou réfrigéré. Aucune solution de carboplatine ne peut être administré au-delà de 8 heures après la dilution si elle a été conservée à température ambiante ou au-delà de 24 heures si conservée en milieu réfrigéré. Les modalités de préparation (dilution et durée de perfusion ) devront être consignées par centre. Il est cependant rappelé une contre-indication entre le carboplatine et : - le vaccin de la fièvre jaune - la dépakine à visée prophylactique Etoposide (cf RCP annexe 8) L'étoposide sera administré en perfusion lente sur une durée de 1h à 2h, il peut être dilué dans du glucosé 5% ou du Nacl 0.9%. Topotécan oral (RCP annexe 9) Version 3 4 le 28/06/201324/01/2014 page 22/66