Licence Infirmière S1 Année 2010-2011 LA VIE DU MEDICAMENT: Du concept à l Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) Dr Gilbert Bensimon Dept de Pharmacologie Clinique UPMC-Paris VI
OBJECTIFS DU COURS Comprendre le processus de production de l information sur le médicament pour son bon usage: - Quelle information rechercher - Quelle est son indication - Comment doit-il être administré/ formulation, schéma d administration - A quelle(s) dose(s) peut-il être prescrit - Quelle est sa sécurité - Quelle est son efficacité - Pendant combien de temps peut-il être administré - A qui peut-il être prescrit - A quel médicament doit-il/ peut-il être associé
Découverte (1/3) I- Origine du produit candidat au développement Synthèse chimique (ex: benzodiazepines) Extraction végétale (ex: digitaline) Extraction animale (ex: héparine) Extraction minérale (ex: hydroxyde d aluminium) Dérivés sanguin (ex: albumine) Biotechnologie Monoclonaux (trastuzumab)/ Hormones recombinante (insuline) Thérapie cellulaire (en développement) Thérapie génique (en développement)
II- Processus d identification Empirique Ethnopharmacologie Effets secondaires de médicaments Effets toxiques Découverte (2/3) Utilisation de «modèles» Modèles cellulaires (ex: cultures de lignées cellulaires de cellules cancéreuse) Organe isolé (ex: vaisseaux sanguins, bronches) Modèles animaux (ex: souris transgéniques) Connaissances d un processus physiopathologique ou d une cible moléculaire Identification d une enzyme clef dans une voie métabolique Identification de récepteur dans une voie de signalisation Modélisation moléculaire in silico étude structure-activité Molécule existante (me-too drug)
Découverte (3/3) III- Processus de sélection - criblage Criblage primaire Recherche de l activité principale (tests simples in vitro) Élimination des substances les moins actives ou les plus délétères Orienter la synthèse Sélection des «têtes de série» pour criblage secondaire Criblage secondaire - Confirmation de l effet recherché in vivo - Utilisation de modèles de la maladie (animaux transgéniques) - Études Pharmaco-toxicologique, pharmaco-cinétiques, pharmaco-dynamiques Substances 0 10 200 1,000 1,000,000 Screening primaire Cibles Touches 1,000 1,000,000 Screening secondaire Têtes de série Candidats dev. 200 12 Développement clinique Essais cliniques AMM 9 1
R&D - LA VIE DU MÉDICAMENT (http://www.pharmacomedicale.org) Animal Homme Synthèse de nouvelles molécules T0 FABRICATION & DÉVELOPPEMENT - ANALYTIQUE - GALÉNIQUE Démonstration de la Qualité toxicologie pharmacocinétique Pharmacodynamie -Spécifique - générale - interactions Prévision de Sécurité et D efficacité Phase I - Doses -Tolérance - Cinétique Phase II - Doses -Tolérance - Efficacité Phase III - Pivotales - Efficacité -Tolérance Démonstration de la sécurité et de l efficacité Commission D AMM Commission De la transparence Comité économique des produits de santé Commission de la publicité T0 + 7-15 ans Phase IV Pharmacovigilance Populations particulières Administratif Dossier Pharmaceutique Dossier pré-clinique Pré-requis pharmaco-toxicologique Dossier clinique: Méthodologie d évaluation des thérapeutiques Autorisation de mise sur le marché Commercialisation & suivi du médicament Législatif Bonnes Pratiques de Fabrication Bonnes Pratiques de Laboratoire Bonnes Pratiques Cliniques Loi Recherche Biomédicale 2006
Études pré-cliniques (1/4) Objectif : prédire et optimiser le rapport bénéfice/ risque 1- Pharmacodynamie prédiction de l efficacité clinique : dépend de modèles in vitro ou in-vivo de la maladie - Détermination de la relation dose-effet DE50- Emax - Mécanisme d action (récepteurs, médiateurs) 2- Études pharmacocinétiques animales : dépend de l analytique - Détermination des paramètres d absorption (Phase A), de distribution (Phase D), de métabolisme (Phase M) et d élimination (Phase E). administration aigue administrations répétées étude des interactions (aliments, autres médicaments) doivent êtres réalisées sur 3 espèces animales/ voie d administration envisagée
Études pré-cliniques (2/4) 3- Études toxicologiques : sont définies réglementairement Doivent être réalisée en condition BPL (Bonnes Pratiques de Laboratoire) Dans un laboratoire habilité (AFSSAPS) Selon les procédures opératoires standardisées prescrites 3.1Toxicité aigue : - Objectif: établir la relation dose-toxicité du produit après une dose unique Doses uniques croissantes, détermination de la dose maximale non létale (NOAEL) Dans deux espèces de mammifères (eg, rat, souris) Même nombre d animaux de chaque sexe (eg 5M + 5F) Selon deux modes d administration, dont une voie systémique Observation des animaux pendant une durée de 14j minimum Détermination de la nature et de la cinétique des effets toxiques cliniques Détermination de la toxicité histopathologique après sacrifice et autopsie
Études pré-cliniques (3/4) 3.2 Toxicité chronique : Chez au moins 2 espèces de mammifères dont 1 non-rongeur gamme de doses définie à partir de tox. Aiguë mode d administration= voie utilisée chez Homme répartition sexes 50:50 Étude concentration/effet Objectif: établir la toxicité du produit après des doses répétées si les effets sont cumulatifs /retardés, réversibles/irréversibles, les organes cibles de la toxicité, la première dose sans effet. Durée d exposition - toxicité subaiguë (0-1 mois) - toxicité subchronique (1-3mois) - toxicité chronique (> 3 mois) La durée d exposition animale conditionne la durée d exposition autorisée chez Homme. Durée exposition animale Durée exposition Homme 2 semaines < 2 semaines 1 mois < 1 mois 3 mois < 3 mois 6 mois > 6 mois
3.3- Toxicologie spécifique Études pré-cliniques (4/4) 3.3.1 - toxicité sur la reproduction (repro-toxicité): - Fertilité et embryogenèse : mise en évidence d effet sur le comportement d accouplement, le maintient ou la perte du fœtus, l apparition d anomalies fœtales, ou sur la descendance. - Embryo-foeto-toxicité (passage de la barrière placentaire) (idem+ histopatho) - Études de peri- et post-natalité: mise en évidence d effet sur croissance du fœtus, lactation, descendance. 3.3.2 Études de mutagenèse: mise en évidence (in vitro / in vivo) d effet sur le matériel génétique risque pour les générations futures et risques de cancer. - Test de mutation génique dans les bactéries (AMES) - Aberration chromosomique in vitro sur cellules de mammifères - Aberration chromosomique in vivo sur cellules hématopoïétiques de rongeur 3.3.3 Études de cancérogenèse: mise en évidence de l apparition de tumeur - exposition longue (24-30 mois) - trois doses - voie d administration identique à celle préconisée en clinique - preuve de l exposition par mesure des concentrations plasmatiques
ÉTUDES CLINIQUES (1/4) I Référentiel réglementaire 1947 - Code de Nuremberg 1964 - Déclaration d Helsinki et amendements (1-6) - Amendement-6, Seoul (2008) 1988 - Loi Huriet-Serusclat 1990 - ICH (International Conférence on Harmonisation) 2006 - Transposition directive Européenne n 2001/20/CE Points Important de la réglementation: - Autorisation du Comité de Protection des Personnes (CPP) Évaluation du protocole, de l information donnée au patient et des modalités du recueil du consentement Informé Suivi des EIG et faits nouveaux concernant le médicament - Autorisation de L Agence de Sécurité SAnitaire et des Produits de Santé (AFSSAPS) Évaluation des pré requis pharmaco toxicologiques et de la qualité pharmaceutique Évaluation du protocole/ objectif d indication - Mise en place d une Pharmaco-vigilance par l AFSSAPS Notification immédiate de tous les Effets Indésirables Graves (EIG) inattendus; Notification immédiate de tous les faits nouveaux pendant et après la fin de la recherche qui remettraient en cause la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche; Notification annuelle du rapport de sécurité et de l ensemble des EIGs.
ÉTUDES CLINIQUES (2/4) II- Objectifs du développement clinique: Apporter la preuve scientifique de l efficacité et de la sécurité de l utilisation du médicament dans l indication définie et suivant des modalités d administration définies. Permet l adoption de nouveaux traitements sur la base de faits avérés et non sur la base de raisonnement théoriques fondés sur un mécanisme d action. III- Les acteurs Initiation du projet de recherche par un Promoteur (responsabilité - assurance) Conduite de l essai par un ou plusieurs Investigateurs (qualification) Gestion des patients par Infirmière de Recherche ou Technicien de Recherche Contrôle-qualité par Moniteur/Assistant de Recherche Clinique (promoteur) Gestion des données par Data Manager Analyse statistique par Statisticien IV- Les Outils La Brochure Investigateur Le Protocole Le Formulaire de Consentement Informé Patient Le Cahier d Évaluation (CRF) Le Dossier de l étude (TMF) Les Bonnes Pratiques Cliniques (ICH-2 & 6)
ÉTUDES CLINIQUES (3/4) V- Éléments de méthodologie: le Protocole de l étude (1) Rationnel : rapporte tous les éléments pré-cliniques ou cliniques permettant de décrire l indication et justifier l intérêt de l étude, d évaluer le bénéfice et le risque du produit à l étude, de justifier les critères choisis, de justifier la définition de la population, le type et le mode recueil des critères. Phase de développement (Phase Ia, Ib/ IIa, IIb/ III, IV) Objectif (s) Principal, secondaires, ancillaires Critères de jugement (principal et secondaires) Quantification de l efficacité / pharmacocinétique Quantification de la sécurité Définition de la population Patients/ Volontaires sains Critères d inclusion Critères d exclusion
ÉTUDES CLINIQUES (4/4) V- Éléments de méthodologie: le Protocole de l étude (2) Définition des traitements et des modalités d administration (description par produits) Formulation/ packaging/ labelling Randomisation/ Aveugle décodage/ dispensation/ retour/ destruction/ Compliance Dose (s) & Voie d administration Temps d administration Rythme & Durée d administration Plan expérimental: modalité de la comparaison du produit à une référence Randomisation, non randomisé Double insu (double aveugle), simple insu, ouvert Comparateur (placebo/produit de référence, historique) Groupes parallèles/croisés, cohorte Types et modalités de recueil des données Description des variables évaluées Temps de la mesure Outils de mesure Éléments de validité de l outil et procédures opératoires standardisées (POS) en annexes Analyses statistiques Déroulement de l essai
PHASES CLINIQUES (1/3) - PHASE I Objectifs : Sécurité et tolérance Pharmacocinétique, biodisponibilité, absorption Interactions médicamenteuses Effet de l alimentation Interaction avec age, sexe Comparaisons de formulation (bioéquivalence) Populations particulières (insuffisance rénale/hépatique, personnes âgés, enfant) Preuve du mécanisme (biomarqueurs) Preuve du principe Administrations uniques/ répétées (nbre répétitions limitées) Gamme de doses : étendue en progression jusqu à la dose maximum tolérée Nombre de sujets/ dose : petit (3 30) Sujets: Volontaires sains ou patients (selon toxicité pré-clinique) Études ouvertes, cohortes (FIM), ou contrôlées, randomisées et en double insu (PK, PD) Habilitation de lieux
PHASES CLINIQUES (2/3) - PHASE II Objectifs : sélection de la dose optimum pour Phase III Sécurité et tolérance chez les patients Efficacité clinique Recherche de la meilleure indication Preuve du mécanisme (biomarqueurs) Preuve du principe Administrations répétées Gamme de doses : limitée (2-3) Nombre de sujets/ dose : limité 30-300 Patients sélectionnés (groupe homogène= limitation de la variabilité interindividuelle) Études contrôlées, randomisées et en double aveugle, ou en cohortes Critères d efficacité : critères de substitution (biomarqueurs, physiologie, etc.)
- PHASE III Études Pivotales PHASES CLINIQUES (3/3) Objectifs : Évaluation du gain en efficacité clinique, en sécurité et tolérance chez les patients présentant l indication, comparativement au(x) traitement(s) de référence, pour soumission du dossier d enregistrement aux Autorités Réglementaires. Dose, formulation et administration : idem dose commercialisée Comparateur : Placebo ou produit de référence Études multicentriques, contrôlées, randomisées et en double aveugle Durée : identique à celle requise pour démonstration de l effet clinique Nombre de sujets/ traitement : > 200 (20,000) Patients peu sélectionnés (représentatif de la population cible) Critère d évaluation: critère clinique
ETUDES POSTMARKETING (PHASE IV) - Objectifs : Pharmaco-vigilance (CRPV): recueil des évènements indésirables graves peu fréquent (<1/1000), ou après durées d administration très longues, ou en relation avec des nouvelles interaction médicamenteuses, ou dans des populations à risque : Recommandation d utilisation, Restriction d indication, voir retrait du marché Pharmaco-épidémiologie Études exposés /non exposés permet d authentifier un signal de pharmacovigilance Extension d indication Populations particulières Nouvelle(s) indication(s) Dose, formulation et administration : dose(s) commercialisée(s) Population : patients traités
PHASE II ATU - Pendant combien de temps? - Que doit-on surveiller pour l efficacité? - Sécurité PHASE III AMM MARCHÉ - Quelle(s) dose(s) - A quel(s) rythmes(s)? - Par quelle(s) voie(s)? - Sécurité PHASE I PRECLINIQUE - Que peut-on espérer de ce traitement? - Que doit-on surveiller pour la sécurité? - Bénéfice/risque PHASE IV Que doit-on surveiller pour la sécurité? Quelle(s) interaction(s)? Population(s) à risque?
CONCLUSIONS Au terme du développement clinique (et après), les informations recueillies dans les études cliniques sont publiés dans les Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP - Vidal); Ces informations sont d ordre statistiques. Elles décrivent les effets et les paramètres du médicament dans les populations étudiés, aux doses étudiées, pour des formulations, posologies et durées étudiées; Ces informations permettent d apprécier l effet moyen et la variabilité interindividuelle des paramètres d efficacité et de sécurité dans les conditions prescrites d utilisation; Ces informations ne permettent pas d extrapoler l efficacité ou la sécurité à d autres indications, à d autres populations, ou d autres modalités d utilisation du produit (dose/ durée/ formulation ); Ces informations ne permettent pas de prédire les effets du produit chez un patient donné. La surveillance du patient reste donc le seul moyen de garantir la sécurité et l efficacité du traitement, guidée par les informations recueillies au cours du développement et après AMM.
Primum non nocere