Atelier vascularites du GFEV/Maghreb. 10 Mai 2013, Oran, Algérie Vascularites Luc Mouthon Service de Médecine Interne, Hôpital Cochin, Paris, France & Centre de référence pour les vascularites nécrosantes Inserm U1016, Institut Cochin Equipe «neutrophiles et vascularites» DHU AUTHORS
Conflicts of interest Consultant: Actelion, CSL Behring, Cytheris, GSK, LFB Biotechnologies, Lilly, Pfizer Financial support to ARMIIC Investigator: Actelion, CSL Behring, Pfizer Financial support (grants): Actelion, CSL Behring, GSK, LFB Biotechnologies, Pfizer
Premier Atelier vascularites du GFEV/Maghreb 10 Mai 2013, Oran, Algérie Paris 20 et 21 Octobre 2005 3 ème journée française de l HTAP
Vascularites ANCA positives Classification Physiopathologie Stratégie thérapeutique Paris 20 et 21 Octobre 2005 3 ème journée française de l HTAP
Classification Paris 20 et 21 Octobre 2005 3 ème journée française de l HTAP
Jennette C et al. Arthritis Rheum 2012
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL LES NOMS Vascularites touchant les vaisseaux de gros calibre Artérite à cellules géantes (ex Horton) Artérite de Takayasu
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL LES NOMS Vascularites touchant les vaisseaux de moyen calibre Périartérite noueuse Maladie de Kawasaki
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL LES NOMS Vascularites des vaisseaux de petit calibre Vascularites associées aux ANCA Polyangéïte microscopique Granulomatose avec polyangéïte (Wegener)
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL LES NOMS Vascularites des vaisseaux de petit calibre Vascularites associées aux ANCA Granulomatose éosinophilique avec polyangéïte (Churg Strauss)
Hémorragies intra-tubulaires Rupture de la membrane basale, hémorragie Afflux de cellules de l inflammation: croissants
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL LES NOMS Vascularites des vaisseaux de petit calibre avec des complexes immuns Vascularite avec anti-mbg (ex Goodpasture) Vascularite des cryoglobulinémies Vascularite à IgA (Purpura rhumatoïde, ex Henoch Schönlein)
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL LES NOMS Vascularites des vaisseaux de petit calibre (sans ANCA) Vascularite urticarienne hypocomplémentémique (vascularite anti-c1q) Vascularite du système nerveux central
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL LES NOMS Vascularites des vaisseaux de taille variable Maladie de Behçet Syndrome de Cogan
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL LES NOMS Vascularites ne touchant qu un seul organe Vascularites cutanées Vascularites du système nerveux central Vascularite leukocytoclasique (ex vascularites d hypersensibilité)
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL LES NOMS Vascularites ne touchant qu un seul organe Aortites isolées Autres (par exemple, vascularites limitées au système nerveux périphérique)
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL LES NOMS Vascularites des maladies systémiques Polyarthrite rhumatoïde Lupus Autres (par exemple, syndrome de Sjögren)
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL LES NOMS Vascularites d étiologies probablement identifiées Vascularites des cryoglobulinémies probablement dues au virus de l hépatite C Périartérite noueuse due au virus de l hépatite B
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL LES NOMS Vascularites d étiologies probablement identifiées Aortite syphilitique Vascularites médicamenteuses à complexes immuns Vascularites médicamenteuses avec ANCA
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL LES NOMS Vascularites d étiologies probablement identifiées Vascularites des maladies sériques Autres
LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL Jennette C et al. Arthritis Rheum 2012
ANCA-associated vasculitis Vascular necrosis and perivascular inflammation in small vessels Systemic disease because of renal and lung involvements Diagnostic value of ANCA anti-mpo Wegener s granulomatosis 10 % 85 % anti-pr3 Microscopic polyangiitis 60 % <30 % Churg-Strauss 38 % <10 % anti-pr3 anti-mpo
Anticorps anti-cytoplasme de PNN (ANCA) C-ANCA (anti-pr3) P-ANCA (anti-mpo)
Valeur diagnostique des ANCA Spécificité (1-FP) ELISA IF PR3 MPO IF + ELISA 76 % 88 % 91 % 98 % Hagen EC et al. Kidney Int 1998
Physiopathologie/ génétique
Vascularites ANCA-positives: pathogénicité des Ac anti-mpo in vivo. Modèle d immunisation de la souris MPO -/- par la MPO murine (Xiao et al. JCI 2002) Transfert transplacentaire des ANCA anti-mpo à l origine d un syndrome pneumo-rénal (Bansal PJ, Tobin, PA. Ann Allergy Asthma Immunol 2004)
A. Immunisation des souris MPO-/- par la MPO murine B. Injection de 5 10 7 à 10 8 splénocytes des souris MPO-/- immunisées par la MPO MPO -/- Purification des splénocytes anti-mpo Rag2 -/- Purification des IgG C. Injection des IgG purifiés Anti-MPO des souris MPO-/- immunisé par la MPO Ctrl Rag2 -/- Xiao, JCI 2002
Physiopathologie de la PR3 dans la GW Expression membranaire constitutive PR3 Externalisation à la membrane induite par l apoptose Expression de PR3 induite par cytokines («Priming») Activation par ANCA ANCA anti-pr3 Activation neutrophiles Inhibition de la phagocytose macrophagique PR3 = «don t eat-me signal?» Sécretion de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines Phospholipidscramblase1 calreticuline CD16 CD18/CD11b CD177 Witko-Sarsat et al, Curr Opin Rheumatol 2010
Vascularites associées aux ANCA: maladies différentes? GPA: rôle pathogène des neutrophiles/expression membranaire de la PR3? MPA: rôle pathogène des ANCA anti-mpo? Millet A et al. Ann Rheum Dis 2013
Indirect immunofluorescence with HUVEC Control - HC HC Patients with ANCA associated vasculitis have antibodies targeting endothelial cells GPA GPA GPA Recognition of EC by serum vary between groups and on an individual basis EGPA EGPA EGPA Patients with MPA have stronger reactivities against HUVEC than GPA and EGPA patients MPA MPA MPA
Arbitrary unit ( A.U.) Optical density (A.U.) Confirmation of results with ELISA tests 1.0 1.0 α-enolase Elisa alpha enolase 01/03/13 1.0 0.5 Vimentin 1.0 0.5 Lamin A/C 0.8 0.8 0.8 0.4 0.8 0.4 0.6 0.6 0.6 0.3 0.6 0.3 0.4 0.4 0.4 0.2 0.4 0.2 0.2 0.2 0.2 0.1 0.2 0.1 0 0.0 HC EGPA GPA MPA 0 0.0 0 0.0
Cohorte britannique 1184 pts et 5844 contrôles Cohorte de réplication européenne 1454 pts et 1666 contrôles
Associations of MHC and Non-MHC Loci with Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA) Associated Vasculitis. log10 P values for each SNP plotted against its chromosomal location in the discovery cohort. The red points indicate in the discovery cohort SNPs with a P value of less than 1 10 5 and a minor allele frequency of greater than 5%. Lyons PA et al, NEJM 2012
Associations of SNPs and ANCA-Associated Vasculitis, According to Clinical Syndromes Stratified on the Basis of ANCA Specificity. Lyons PA et al, NEJM 2012
Relationships between Clinical Subtype and ANCA Specificity in ANCA-Associated Vasculitis and Associations of the MHC Locus with Proteinase 3 ANCA and Myeloperoxidase ANCA Lyons PA et al, NEJM 2012
Probability of relapse-free survival by ANCA specificity for MPO and PR3 (A) and by MPO ANCA positivity and PR3 ANCA positivity, including kidney-limited disease (B), MPA (C), and GPA (D). ANCA specificity Kidneylimited disease MPA GPA Classification and diagnostic systems that incorporate ANCA specificity provide a more useful tool than the clinical pathologic category alone for predicting relapse. Lionaki S et al. A & R 2012
GPA vs MPA Dans le groupe des vascularites avec ANCA, l association génétique la plus spécifique concerne les ANCA et pas la forme clinique: un pas vers la définition de vascularites anti-mpo et anti-pr3 et la fin de la maladie de Wegener et de la Polyangéïte microscopique?
Vascularites associées aux ANCA: arbre de la connaissance Granulomatose avec polyangéite (maladie de Wegener) Fruits cliniques Poumon ORL Rein Polyangéite microscopique Feuillage histologique Granulome VASCULARITE Branchage auto-immun Anti-PR3 Anti-MPO Environnement Racines génétiques Stapylococcus aureus Protéinase 3 Alpha-1 anti-trypsine HLA DP propylthiouracile HLA DQ Millet A et al. Ann Rheum Dis 2013
Stratégie thérapeutique
Traitement des vascularites ANCA-positives Attaque Corticoïdes Cyclophosphamide (IV, per os)/rituximab Echanges plasmatiques Entretien Azathioprine Methotrexate Rituximab
TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+ Bolus intraveineux de cyclophosphamide Corticoïdes
CORTAGE: PROTOCOLE BRAS A Traitement habituel selon les recommandations internationales.
CORTAGE: PROTOCOLE BRAS B Prednisone : faible dose Cyclophosphamide : 500 mg J1, J15, puis toutes les 3 semaines. 6 bolus (maximum 3 grammmes) puis azathioprine 2 mg/kg/j pendant 18 mois
Survival
Event free survival HR group B/A = 0.61 [0.38; 0.97]
TREATMENT OF ANCA+ VASCULITIS Plasma exchanges MEPEX Comparison of pulses MPS to PE in ANCA+ vasculitis with creatininemia > 500 mmol/l 150 patients Jayne D et al, JASN 2008
Renal recovery TREATMENT OF ANCA+ VASCULITIS 1.0.8 Renal recovery.6.4.2 Group IVMep P Ex 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 Months from entry Jayne D et al, JASN 2008
PEXIVAS trial 500 new or relapsing ANCA-associated vasculitis with glomerular filtration rate < 500 µmoles/l Standard immunosuppression with or without PE Second randomization: fast or standard prednisolone taper Maintenance of remission : azathioprine in both arms Primary end point all causes mortality and end stage renal disease Follow up at 24 months
RAVE RITUXVAS 197 patients 44 patients 1 à 3 pulse methylprednisolone 11 patients 33 patients Prednisone + CYC oral, 3 à 6 months + placebo Rituximab Rituximab 375 X 4 + prednisone + placebo CYC Prednisone + CYC IV, 3 à 6 months Rituximab 375 x 4 prednisone 2 bolus CYC Azathioprine 12-15 mois Placebo Azathioprine Nothing Stone JH et al. N Engl J Med 2010; 363: 221-32 Jones RB et al. N Engl J Med 2010; 363: 211-20
RAVE: résultats Objectif principal (BVAS=0, stop CS à 6 mois) atteint par: 63/99 patients dans le groupe rituximab 64% 52/98 dans le groupe contrôle 53% La différence de 11% entre les groupes remplit les conditions de la non-infériorité (P<0.001)
RAVE: Résultats Effets secondaires: Pas de différence significative entre les groupes Événements conduisant à l arrêt du traitement : 14 patients dans le groupe rituximab 14% 17 dans le groupe contrôle 17%
RITUXVAS: Résultats Rémission 25/33 patients sous rituximab 76% 9/11 patients du groupe contrôle 82% Différence absolue (rituximab vs. cyclophosphamide) était 6% (95% CI, 33 à 21; P = 0.68)
RITUXVAS Effets secondaires 14/33 patients sous rituximab 42% 4/11 patients du groupe contrôle 36%
RAVE Relapses are frequent in ANCAassociated vasculitides At 18 months, 32% with RTX and 29% with AZA CYCAZAREM 1 At 18 months: 15.5% with AZA vs 13.7% with CYC WEGENT 2 At 28 months: 36% with AZA and 33% with MTX 1 Jayne, D., 2003 N Engl J Med 349(1): 36-44. 2 Pagnoux, C. Guillevin L. (2008). N Engl J Med 359(26): 2790-2803.
% surviving without relapse SURVIE SANS RECHUTE 100 90 MTX n=63 80 AZA n=60 70 60 50 p = 0.31 40 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Months from randomisation Résultats à 18 mois : AZA 88.8% [81.3-96.3] ; MTX 88.3% [80.6-96]
TRAITEMENT D ENTRETIEN MAINRITSAN MAINtenance of remission using RITuximab in Systemic ANCA associated vasculitides Systemic WG or MPA with FFS 1 Newly diagnosed or after a relapse treated with CS-CYC
Induction Maintenance CS MP pulses D1-3 10 mg/d 5 mo +/- Plasmapheresis RITUXIMAB 500 mg D1,14, 6, 12, 18 mo 6-10 IV CYC D1-15-30 then /3 wk 18 mo Azathioprine 2 mg/kg/j 3-6 mo 21-24 mo
Resultats 117 patients: 66 hommes (56.4%) et 51 femmes (43.6%) 59 Azathioprine 47 1 ère poussée et 12 rechutes 58 Rituximab 46 1 ère poussée et 12 rechutes
Sorties du groupe azathioprine * 21/59 (35.6%) 15 rechutes majeures (25.4%) 4 ont eu plusieurs EIG (6.7%) 7 arrêts de traitements pour d autres raisons, essentiellement personnelles (11.8%) * Plusieurs causes chez quelques
Sorties du groupe rituximab * 6/58 (10.3%) 3 rechutes majeures (5.2%) 3 arrêts pour d autres raisons, personnelles dans un cas * Several causes for the same patient
CONCLUSION La classification évolue avec l apport de meilleures classifications phénotypiques et, maintenant, génotypiques. Le rituximab peut se substituer au cyclophosphamide. La minimisation des traitements, la prophylaxie des infections, la prévention de la fertilité, et la limitation des thérapeutiques inductrices de cancers est essentielle.
www.vascularites.org Hôpital Cochin, Paris