AcaDM 2012 LA RANDOMISATION plus concrètement? Quân TRAN Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique 12 juin 2012
Bref rappel des différentes méthodes Les moyens disponibles Expériences à l IFCT La minimisation démystifiée Des déséquilibres malgré tout? Exemple d un essai en double aveugle Echange d expériences Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 12 et 13 juin 2012 2
Bref rappel des différentes méthodes Simple Par bloc Stratifiée par bloc (4 en général) Minimisation : randomisation dynamique Particulières AABB ABAB ABBA BAAB BABA BBAA Des essais comparatifs (groupe de contrôle, groupe(s) expérimental) Ouverts En simple aveugle (le patient ne connaît pas le produit) En double aveugle (ni le patient, ni le médecin ne connaissent le produit) Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 12 et 13 juin 2012 3
Tirage au sort (random = hasard) «L allocation aléatoire des traitements ne s effectue pas à l aide de dés, ni en tirant un papier d un chapeau au moment d inclure un patient.» (http://www.spc.univ-lyon1.fr/polycop/randomisation.htm) Mais qu en est-il de la réalité? Sait-on vraiment programmer le hasard? La seconde temporelle au moment de l action : Seconde paire : traitement A Seconde impaire : traitement B Tirage aléatoire d un nombre k entre 0 et 9 k pair : traitement A k impair : traitement B Exemples avec 2 traitements A/B et schéma 1:1 Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 12 et 13 juin 2012 4
Les moyens disponibles Dé, pièce de monnaie, papiers dans chapeau Minitel (France) Téléphone, serveur vocal IVRS (Interactive Voice Response System) Fax. Intervention humaine Internet, IWRS (Interactive Web Response System) Autres? Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 12 et 13 juin 2012 5
Expériences IFCT (études multicentriques) Dé, pièce de monnaie, papiers dans chapeau pas encore Minitel trop tard Téléphone, serveur vocal 1 étude : IFCT-0302 Surveillance des opérés (phase III, en cours, 1650/1744 patients) Randomisation par minimisation (Société Ascopharm) 2004 Fax 1 étude : IFCT-0301 PS 2/3 (phase II, terminée, 128 patients) Randomisation stratifiée par blocs. Réalisation en interne d un programme (en VBA) d attribution du traitement A ou B. 2005 Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 12 et 13 juin 2012 6
Expériences IFCT (études multicentriques) Internet Toutes les études à promotion IFCT depuis 2006 : 3 études terminées (2 phase II, 1 phase III : IFCT-0501 Sujets âgés) 8 études en cours (2 phase III, 5 phase II, 1 bio observatoire) études prochaines (1 STIC Soutien aux Techniques Innovantes et Coûteuse, 1 phase III) Randomisation stratifiée par minimisation : 9 essais «ouverts» Randomisation stratifiée par blocs : 1 essai en double aveugle Développement en 2006 en interne d une plateforme extranet d inclusion/randomisation «Extranet IFCT» Adaptation aux besoins et contraintes des investigateurs du réseau IFCT Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 12 et 13 juin 2012 7
La minimisation démystifiée Exemple avec une étude phase III en cours Minimisation 1:1 selon 3 caractéristiques : Type histologique (épi versus adc) Performans Status (0 ou 1 versus 2) Centre Choix des strates? Comité Directeur : prévisibilité de l attribution du traitement? (à 111 patients) Deux mesures prises : Ajout d une caractéristique supplémentaire : Tabagisme (Oui versus Non) Introduction d un facteur aléatoire, f = 0.80 Objectif : Même nombre de patients A et B dans chaque strate (et au global) Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 12 et 13 juin 2012 8
Algorithme Alimentation des compteurs ihisto_a : Nb de A dans base avec histo = histo du patient à inclure ihisto_b : Nb de B dans base avec histo = histo du patient à inclure ips_a : Nb de A dans base avec PS = PS du patient à inclure ips_b : Nb de B dans base avec PS = PS du patient à inclure icentre_a : Nb de A dans base dans le centre du patient à inclure icentre_b : Nb de B dans base dans le centre du patient à inclure itabagisme_a = Nb de A dans base avec statut tabagisme = statut tabagisme du patient à inclure itabagisme_b = Nb de A dans base avec statut tabagisme = statut tabagisme du patient à inclure Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 12 et 13 juin 2012 9
Algorithme Evaluation du déséquilibre SommeDiff = (ihisto_a - ihisto_b) + (ips_a - ips_b) + (icentre_a - icentre_b) + (itabagisme_a - itabagisme_b) 3 cas possibles : 1) SommeDiff = 0 : Autant de A que de B dans la base, ou 1 ère rando 2) SommeDiff > 0 : Déséquilibre, plus de A que de B dans la base 3) SommeDiff < 0 : Déséquilibre, plus de B que de A dans la base Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 12 et 13 juin 2012 10
Egalité A-B. Quelle heure est-il? Si la seconde est paire, bras = A Si la seconde est impaire, bras = B Ou Seconde entre 1 et 30, bras = A. Seconde entre 31 et 60, bras = B Plus de A que de B Le système doit tendre vers l équilibre et va donc compenser par un B. MAIS on se donne 80% (et pas 100%) de chance de le faire (f = 0.80). Il ne faut pas être trop prévisible Génération de r = un nombre aléatoire entre 0.0 et 1.0 Si r <= f, bras = B ; Sinon, bras = A En utilisant le temps, Seconde entre 1 et 48s, bras = B, entre 49 et 60s, bras = A Dans la minute, il y a 80% de chance que la seconde se trouve entre 1 et 48s Plus de B que de A Même principe Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 12 et 13 juin 2012 11
Exemple IFCT-0501 Sujets âgés : Stratification Centre Stade : IIIa ou IIIb vs IV PS : 0 ou 1 vs 2 70 <= âge < 81 vs 81 <= âge <= 89 Vérifications à une fréquence prédéfinie Document daté et signé Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 12 et 13 juin 2012 12
Des déséquilibres malgré tout? Causes possibles de déséquilibre à la fin de l étude Monitoring, changement d une données de strate (ex. PS) Randomisation par blocs, la strate Centre non adaptée Exemple d une étude Phase III, 520 patients 60 centres 4 traitements A B C D Randomisation stratifiée par blocs, pas = 1 3 critères de stratification : Centre Sexe Histologie : Adénocarcinome vs Autre Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 12 et 13 juin 2012 13
H ABCD A 60 X 2 X 2 = 240 listes Ctr 1 : 5 incl. adk autre F H F BCDA B CDAB C DABC D 1/3 centres : 2/3 inclusions 1/3 centres : 1 à 5 inclusions 1/3 centres : 0 inclusion Ctr 2 : 4 incl. adk autre H F H DCBA A ADCB B BADC C Equilibre assuré seulement quand tout le bloc est consommé 9 inclusions : n F CBAD D A B 3 3 C 3 D 0 Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 12 et 13 juin 2012 14
Retard dans un des bras Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 12 et 13 juin 2012 15
Essai en double aveugle Attribution d un n de coffret correspondant au traitement A ou B Logistique plus importante à mettre en place Distribution traitement Mise en place n téléphone pour levée d aveugle en urgence Assurer permanence Procédure Levée d aveugle Le promoteur connaît-il le traitement? Analyse intermédiaire, qui doit avoir connaissance du traitement? Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 12 et 13 juin 2012 16
Comment nous voyons les choses à l IFCT Internet Randomisation dynamique par minimisation, avec introduction d un facteur aléatoire LA référence. Stratification sur le centre OK Système d inclusion plus astringent pour minimiser les risques d erreur (recueil de 50 données environ) Rapprocher le système de randomisation et la base de données cliniques. Pas de saisie des données de randomisation en double : sources d erreur Mieux : intégrer dans un même système. Existe-t-il une solution commerciale actuellement? Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 12 et 13 juin 2012 17
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CTMS Rando PV Clinique BioMol 1 Autre Ex. collaborations internationales BioMol 2 Multiplication des sources d erreurs potentielles Le Data Manager doit maîtriser ce qui rentre Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 12 et 13 juin 2012 19
Echanges d expérience A qui «appartient» le domaine de la randomisation? Statisticien Data Manager Informaticien Que faire lorsqu un même patient est inclus (randomisé) 2 fois? Que faire lorsque l investigateur appelle pour indiquer que la donnée (de strate) n est pas correcte? Que faire lorsqu un double aveugle est levé accidentellement? Remplacement d un patient possible? ITT (Intent To Treat) Randomisation schéma 2:1 : donner plus de chance à un traitement par rapport à un autre. Vos expériences? D autres points? Quân Tran, IFCT, journées AcaDM 2012 12 et 13 juin 2012 20