SEMINAIRE ATELIER 4 Février 2009 Comment Traiter une Hépatite Chronique B en 2009 CHABI S., BERKANE S.
Hépatite Chronique Virale B 350-400 millions de personnes infectées dans le monde 1,2 Millions décès par an Séroprévalence Ag Hbs en Algérie 2,18% (1998) Histoire naturelle variable Survient chez moins de 5% des cas chez l adulte et dans 90 à 95% des cas d infection périnatale Gravité : risque de cirrhose et de cancer du foie Suivi à vie; détecter chez qui et quand introduire le traitement
DÉFINITION Atteinte nécrotico- inflammatoire et fibrosante du foie Liée à la persistance de l infection par le VHB Ag Hbs + > 6 mois
2 différentes formes d Hépatite chronique B Ag Hbs + > 6 mois Transaminases > 2N Activité histologique HAI > 4 Sauvage Ag Hbe + DNA VHB > 20 000 IU/m (> 105 copies/ml) Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106. Chu CJ, et al. Gastroenterology. 2003;125:444-451. Mutant pré-c / C Ag Hbe DNA VHB > 2000 IU/mL (> 104 copies/ml)
Biopsie Hépatique Avantages Stade de fibrose Activité Lésions associées Immunomarquage ADNccc Inconvénients Morbidité Coût Reproductibilité Echantillonnage
Hépatites chroniques B: Qui Traiter?
4 Phases de l infection VHB chronique AgHBe Ac Anti-HBe ALT activité DNA VHB Phase Immuno- Tolérance Clairance Immune Etat de portage inactif Réactivation Foie Inflammation et fibrose minimes Inflammation chronique active Hépatite modérée et fibrose minime Inflammation active Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;43:S173-S181. Indications optimales du traitement
Hépatites chroniques B: Quand Traiter?
. Lok ASF & McMahon BJ Hepatology 2007;45:507-39. Recommandations thérapeutiques Patients au stade d hépatite chronique(1) AASLD Guidelines HBeAg Positive HBeAg Negative ALT < 1 x ULN ALT > 2 x ULN ALT < 1 x ULN ALT > 2 x ULN ALAT + DNA 6 / 12 mois HBV DNA > 20,000 IU/mL HBV DNA < 2000 IU/mL HBV DNA 2,000 IU/mL ALT 1-2 x ULN HBV DNA > 20,000 IU/mL si persistantes et ou âge > 35 ans, ATCD familial de cirrhose ou de CHC, faire PBF et traiter si nécessaire ( A2F2) Traitement indiqué ALAT + DNA 6 / 12 mois ALT 1-2 x ULN HBV DNA 2000-20,000 IU/mL faire PBF et traiter si nécessaire ( A2F2) Traiter si persistance
Recommandations thérapeutiques Patients au stade d hépatite chronique (2) EASL Guidelines HBV DNA ALT Recommendation EASL guidelines 3 HBeAg(+/-) >2,000 IU/mL ALT >2x ULN Faire la PBF et traiter si atteinte A2 / F2 EASL guidelines 3 ALT <2 x ULN Lésions histo. < A2F2 METAVIR Trt non requis; suivi EASL Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol. 2009;50:227-42.
Recommandations thérapeutiques Patients au stade de cirrhose Cirrhose Compensée Cirrhose Décompensée Qui traiter? Ag HBe positif ou négatif DNA VHB > 2000 UI/mL; ALT non spécifiées DNA VHB < 2000 UI/mL; considérer traitement si ALT élevées DNA VHB négatif; observer Qui traiter? AgHbe positif ou négatif Quelque soit le taux de DNA VHB Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. EASL 2009
Objectifs du traitement Ag HBe + ADN VHB Séroconversion HBe Normalisation ALAT Ag HBe ADN VHB Normalisation ALAT Séroconversion HBs Séroconversion HBs Diminution de l ADN super enroulé (cccdna) Diminution des complications de la cirrhose (HTP ou CHC?) Amélioration de la survie
Traitements disponibles
Hépatite chronique B Immuno-modulateurs IFNa IFNpeg autres cytokines vaccinothérapie CD8+ HBV Antiviraux Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Tenofovir Emtricitabine Clevudine Valtorcitabine Elvucitabine Pradefovir
posologie INF PEG 180 ng / semaien, / 48 semianes Lamivudine 100 mg / J > 1 an Adefovir 10mg /J > 1 an Entecavit 0,5 mg / J > 1 an Telbuvidune 300mg/j > 1 an
Choix du traitement initial (1) PEG interféron Analogues nucléos(t)idiques -Durée de traitement définie -Réponse au traitement durable -Pas de résistance -Taux élevés de séroconversion AgHBe et AgHBs Avantages -Administration orale, bien tolérés, -Effets secondaires négligeables -Pas de CID en cas de cirrhose décompensée et après transplantation hépatique Inconvénients -Administration sous cutanée -Durée de traitement indéfinie -Effets secondaires fréquents -Risque de résistance antivirale -Contre indiqué si cirrhose avancée -Faible taux de séroconversion Ag Hbs
Facteurs prédictifs de réponse à l interféron pégylé Patients Ag Hbe positf Sujet jeune < 60 ans et sans comorbidité DNA VHB basal 10 9 copies/ml ALAT basales > 2-3 x ULN Génotype A ou B Activité nécrotico-inflammatoire à l histologie en l absence de cirrhose Option attractive chez la femme en âge de procréer qui préfère suivre un trt de durée définie
Facteurs prédictifs de réponse aux analogues nucléos(t)ides Adulte quelque soit l âge DNA VHB basal 2 x 10 8 IU/mL ALAT basale > 5 x ULN Tout Génotype HBV Cirrhose avec ou sans décompensation
Résultats thérapeutiques Sujet Ag Hbe +
Patients With Undetectable HBV DNA (%) Réponses virologique (DNA VHB indétectable*) à 48-52 semaines; patients Ag Hbe + 100 Essais non comparatifs; populations et design des essais différents 80 60 40 20 0-16 40-44 21 67 60 76 25 0 PLB LAM ADV ETV LdT TDF Peg- IFN *PCR based assay (LLD ~ 50 IU/mL) except pour certaines études LAM. Adapted from Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Heathcote EJ, et al. AASLD 2007. Abstract LB6.
HBeAg Seroconversion (%) HBsAg loss (%) Séroconversion AgHbe, Perte de l Ag Hbs, après 1 an de traitement 40 Données à partir des études individuelles, pas de comparaisons directes (différentes populations, différentes valeurs basales) 30 22-27 23 Séroconversion Hbe Perte de l Ag Hbs 21 20 17 10 0 3-5 PegIFN 2 0 0 0 1 12 TBV ETV LAM ADV Lau G, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Janssen H, et al. Lancet. 2005;365:123-129. Dienstag J, et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Baraclude [package insert]. Tyzeka [package insert]. Hepsera [package insert]. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Perrillo RP, et al. N Engl J Med. 1990;323:295-301. Lok AS, et al. Gastroenterology. 1987; 92: 1839-1843. 10 Untreated
Patients (%) Séroconversion AgHbe en fonction de la durée du traitement 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 Essais non comparatifs; populations et design des essais différents 22 21 29 31 LAM 40 ETV 37 47 47* 50 1 2 3 4 5 Années de traitement 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 12 23 29 ADV LdT 48 1 2 3 4 5 Années de traitement *(ETV-022 + ETV-901) 16% additional to 31% HBeAg seroconversion in ETV-022 (Year 2). Chang TT, et al. J Gastro Hepatol. 2004;19:1276-1282. Lok AS et al. Gastroenterol. 2003;125:1714-1722. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Chang TT, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):229A. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. Marcellin P, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):548A. Lai CL, et al, Hepatology. 2005;42(suppl 1):748A. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):222A. Han S, et al. AASLD 2007. A938.
Résultats thérapeutiques Sujet Ag Hbe -
Patients With Undetectable HBV DNA (%) Réponse virologique (DNA VHB indétectable*) à 48-52 semaines; patients Ag Hbe - Essais non comparatifs; populations et design des essais différents 100 90 88 93 87 80 ~ 70 63 60 51 40 20 0 LAM ADV ETV LdT TDF Peg- IFN *By PCR based assay (LLD ~ 50 IU/mL) except for some LAM studies. Adapted from Lok AS, et al. Hepatology 2007;45:507-539. Marcellin P, et al. AASLD 2007. Abstract LB2. Peg- IFN + LAM
Suivi du traitement par interféron pégylé FNS à 2s puis toutes les 4 semaines, ALAT / mois et TSH / 3 mois DNA VHB sérique / 12 à 24 semaines durant le traitement si réduction à 6 mois < 3Log, changez de traitement Après arrêt du traitement Hbe +: Ag/Ac Hbe / 6 mois Hbe -: Ag/Ac Hbs / 12 mois 1. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. 2007 AASLD guidelines[1]
Suivi du traitement par les analogues: Les 2 piliers du traitement oral de l infection VHB Suppression virale Eviter la résistance
Suivi du traitement par les analogues: Réponse au traitement Résistance Durée prolongée
Patients (%) Incidence cumulée de la résistance aux Analogues N. Essais non comparatifs; populations et design des essais différents 100 80 60 40 20 0 23 LAM ADV, HBeAg negative ETV 46 LdT, all patients LdT, HBeAg positive LdT, HBeAg negative 55 30 25 19 11 5 0 <1 3 0 <1 11? 1.2?? 1.2?? 1.2?? 1 2 3 4 5 Year 71 TDF 65 Lai CL, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-696. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-1722. Adefovir [package insert]. Colonno R, et al. EASL 2007. Abstract 781. Lai CL, et al. Gastroenterology. 2005;129:528-536. Zeuzem S, et al. AASLD 2007. Abstract 994. Marcellin P, et al. AASLD 2007. Abstract LB2. Heathcote EJ, et al. AASLD 2007. Abstract LB6. Tenney DJ, et al. APASL 2008. Abstract PL02
Prise en charge de la résistance anti-virale VHB Définition de la résistance? Comment évaluer la résistance? Que faire en cas de résistance?
ALT (U/L) HBV DNA log copies/ml Chronologie des évènements de survenue de la résistance 600 500 200 150 100 50 0 Codon 180 Codon 204 Codon 207 Lamivudine 2. Rebond de charge virale 3. Montée des ALAT 0 6 12 18 24 30 36 42 L L L/M M M M M M M M M M M/V M/V V V V V V V V V V V Mois 1. Résistance génotypique 8 7 6 5 4 3 Si Ahmed et al. Hepatology. 2000;32:1078-1088; Zoulim Antivir Chem Chemother 2001;12: 131-142; Yuen et al Hepatology 2001; 34:784-791; Locarnini et al Antiviral Therapy 2004;9:679-693
Change in HBV DNA (log 10 IU/mL) Non réponse, Réponse suboptimale, et échappement virologique 1.0 0-1.0-2.0 Ananalogue Oral Non réponse primaire Réponse suboptimale Virologic breakthrough -3.0-4.0 Nadir 1 log 0 6 12 18 Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Months
Change HBV DNA (log 10 IU/mL) Relation entre la détection de la résistance et la sensibilité des tests (PCR en temps réel) 1.0 Drogue anti virale 0-1.0 Echappement viral -2.0-3.0 Assay LOD 1 log 10-4.0 Nadir 1 log 10 0 6 12 16 18 Mois Reproduced with permission from Locarnini S, et al. Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Ther 2004; 9:679-693. 2004 International Medical Press. All rights reserved.
Tests de quantification du DNA VHB Weiss J, et al. J Clin Virol 2004; 30:86-93. HBV Digene HybridCapture I Digene Corp. HBV Digene HybridCapture II Ultra-SensitiveDigene HybridCapture II Bayer Versant HBV DNA 1.0 Healthcare Versant HBV DNA 3.0 Roche Molecular System Amplicor HBV Monitor Cobas Amplicor HBV Monitor Cobas Taqman 48 HBV Diagen/Artus HBV PCR Kit Abbott Abbott RealTime HBV Molecular inc. 1 10 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 10 7 10 8 10 9 10 10 ADN du VHB UI/mL
Quand tester la résistance durant un traitement par analogues? Evaluation régulière du DNA VHB sérique ++ 2007 AASLD guidelines [1] Tous les 3 à 6 mois 2007 HBV Drug Resistance Working Group [2] DNA VHB avant traitement puis tous les 3 mois sous trt EASL 2009 : tous les 3 mois 1. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. 2. Lok, AS, et al. Hepatology. 2007;46:254-265.
Que faire en cas de survenue de la résistance virale? 1) Confirmer la résistance (2 prélèvements à 1 mois d intervalle) éliminer une mauvaise compliance +++, non nécessaire si ALAT élevées 2) Adaptation précoce avant l élévation des ALAT Au moment du rebond virologique 3) Adaptation en fonction des données de résistance croisée Changer de famille anti-virale +++
Recommandations AASLD en cas de résistance aux analogues Résistance Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Traitements de secours Add adefovir (meilleur que switcher) Switch à l entecavir (augmente le risque de résistance à l ETV) Add tenofovir* ou switch to emtricitabine/tenofovir* Add lamivudine (meilleur que switcher) Switcher ou add entecavir (si pas de résistance à la lamivudine) Switch to emtricitabine/tenofovir* Add ou switcher adefovir or tenofovir* Add adefovir (superior to adefovir switch) Switch to entecavir (increased risk of entecavir-r development) Add tenofovir* or switch to emtricitabine/tenofovir* *Off label. Lok A, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
Suivi du traitement par les analogues: Concept du HBV Roadmap Initiaton du traitement oral A 12 semaines Evaluer la non réponse primaire Réponse primaire Chute du DNA VHB 1 log 10 IU/mL Echec primaire au traitement Chute du DNA VHB NA < 1 log 10 IU/mL Si adhérant, Ajouter une drogue plus puissante Si non adhérant, Corriger A 24 semaines Evaluer les Facteurs prédictifs précoces de l efficacité Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.
Suivi du traitement par les analogues: Concept du HBV Roadmap A 24 semaines Evaluer les F. prédictifs précoces de l efficacité Réponse complète DNA VHB négative en PCR Réponse partielle DNA VHB 60 à < 2000 IU/mL Réponse inadéquate DNA VHB 2000 IU/mL Poursuivre le traitement; Contrôle / 6 mois Ajouter une drogue plus puissante; Contrôle / 3 mois Antiviral: faible barrière génétique Ajouter une seconde drogue sans résistance croisée Antiviral: barrière génétique élevée Contrôle / 3 mois; continuer à 48 semaines Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897. Antiviral: activité antiviral sous optimale Contrôler / 3 mois; continuer à 48 semaines*
Durée du traitement par Analogues nucléos(t)idiques : Ag HBeAg positif 6-12 mois après séroconversion AgHbe; réduire le taux de récidive AgHBe négatif Récidive fréquente à l arrêt du traitement Un traitement à long terme est recommandé Cirrhose Traitement à long terme +++ Traitement combiné fréquemment utilisé Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.
QUELLE MOLECULE UTILISER EN 1 ère INTENTION? Bénéfice Risque Décision thérapeutique Forme de HVB Stade
Hépatite chronique B active, 1ère ligne thérapeutique AgHBe positif 1) Interferon pégylé Si critères favorables de réponse 2) Analogues nucléos(t)ides Entecavir et Tenofovir: puissance antivirale et faible taux de résistance Lamivudine: A éviter +++ Adefovir: efficacité lente
1ère ligne thérapeutique Ag Hbe négatif 1) Interféron pégylé Pas de critères de réponse pré-thérapeutique Incompatible avec une longue durée de traitement 2) Analogues de nucléosides Entecavir ou Tenofovir : puissance antivirale faible taux de résistance Lamivudine: A éviter +++ Adefovir: efficacité à 5 ans (contrôle virologique et histologique)
Patient au stade de cirrhose décompensée Interféron CI (aggrave IHC + infection) Combainaison TRT Liste d attente pour TH Effet antiviral Amélioration de la maladie Retirer de la liste Transplantation Poursuivre la bithérapie + Ig anti HBs
Le meilleur Traitement La prévention vaccination +++
Conclusions Suivi régulier des hépatites chroniques B (ALAT, DNA VHB, PBF) Savoir: -qui traiter? (bonne indication) -comment traiter? (le bon choix) INF: durée de traitement définie, pas de résistance Antiviraux: risque de résistance, une adaptation précoce des traitements évite la progression de la maladie Majorité des patients maintenus en rémission par un traitement mérite une surveillance optimale Problèmes du coût, de la tolérance, et de la résistance à long terme des antiviraux Ne pas oublier la vaccination!!!