Les nouveaux antithrombotiques (en dehors de l héparine et des AVK)

Les nouveaux antithrombotiques (en dehors de l héparine et des AVK)

Cibles des AVK et des héparine XII XI IX VIII VII X UF and LMWH AT V Warfarin II I Fibrin Clot

Médicaments anticoagulants de référence Héparines : HNF et HBPM En phase aigue Voie parentérale Antivitamine K en relais, chronique voie orale

Avantages et inconvénients Héparine HBPM: plus utilisées que HNF car utilisation plus sure et plus efficace Indications: Pb persistant : - Prévention et traitement de la MTEV - Angor instable - IDM sans onde Q 1 risque hémorragique 2 risque de thrombopénie 3 Origine animale 4 Effet encore parfois insuffisant en prévention de la TVP en chirurgie orthopédique en particulier

Les AVK Seul anticoagulant par voie orale Efficacité +++ mais : 1 Risque hémorragique important 2 Interactions médicamenteuses nombreuses 3 Influence d un déséquilibre alimentaire ou d une affection intercurrente 4 Difficulté à manier chez certains patients 5 Surveillance biologique astreignante (INR)

Perspectives Nécessité de nouveaux traitements mais pas à n importe quelles conditions : - Efficacité antithrombotique au moins équivalente - Risque hémorragique moindre - Coût acceptable Principe : partir d une hypothèse d action 1/ Nouvelles cibles potentielles 2/ médicaments de synthèse

Les nouveaux anticoagulants sont plus sélectifs XII XI Anti-Xa oraux Rivaroxaban Apixaban Betrixaban LY517717 YM150 DU-176b Inhibiteurs de la thrombine oraux Ximelagatran dabigatran IX VIII X V II IIa Caillot de fibrine VII Pentasacharrides De synthèse Fondaparinux (Arixtra ) Idraparinux Inhibiteurs de la thrombine injectables Lepirudin Bivalirudin Argatroban melagatran

Le pentasaccharide, fondaparinux : Arixtra Origine : synthèse chimique Mécanisme d action : PM = 1728 d Liaison à l antithrombine AT Xa Pentasaccharide arixtra Inhibition sélective du Xa

Action antixa stricte, du fait de la longueur de la molécule

fondaparinux (Arixtra ):le premier inhibiteur du FXa de synthèse Heparine pentasaccharide sequence Arg Lys AT thrombin Arg factor Xa Plusieurs avanatges comparés aux héparines Médicament de synthèse Utilisation à doses fixes Pas de suivi biologique Pas de TIH (Même si il existe des Ac anti FP4 ) Pentasaccharide Arg Lys Arg factor Xa AT

Pharmacocinétique HNF, HBPM et fondaparinux (Arixtra ) Liaison à l endothélium Liaison au facteur 4 plaquettaire (FP4) HNF HBPM ARIXTRA Oui Non Non Oui Peu Non Clairance cellulaire (SRE- foie++) Oui Variabilité de la réponse anticoagulante adaptation quotidienne des posologies Non Non Elimination rein Non Oui Oui Surdosage en cas d insuffisance rénale Passage transplacentaire Passage dans le lait Non Non?

Pharmacocinétique HNF, HBPM et fondaparinux (Arixtra ) HNF 1/2 vie après 1 injection Intra Veineuse (IV) 30 à 90 minutes 1/2 vie après 1 injection Sous cutanée (SC) 8 heures Injection IV en continue Injection SC toutes les 8 h ou toutes les 12h HBPM fondaparinux 12-24 heures - 1 seule injection SC par jour schémas préventifs - 1 ou 2 injections /jour en curatif 15 heures 1 seule injection SC par jour

Pharmacocinétique Molécule de synthèse ½ vie longue : 13 à 20 heures Administration SC 1 injection quotidienne Biodisponibilité complète Elimination rénale stricte Pas de fixation au FP4 : pas de risque de TIH théorique

INDICATIONS 1/ Prévention en chirurgie orthopédique 4 essais cliniques (comparant fondaparinux et Enoxaparine) : Diminution du risque de TVP AMM dans la prévention de la TVP en chirurgie orthopédique (2.5 mg/j en 1 injection SC pendant 7 jours) 2/ Traitement de la TVP et de EP Fondaparinux comparé à enoxaparine Efficacité identique pour un même taux de complication hémorragique AMM obtenue en 2006 pour le traitement précoce de la MTEV avant relais par AVK 5 mg, 7.5 mg ou 10 mg par injection à choisir selon le poids < 50 kg 50-100 kg > 100 kg 3/ Prévention en médecine AMM obtenu en 2006 2.5 mg / j pendant l alitement

Le 12 juin 2007 Information de Pharmacovigilance concernant le Fondaparinux ARIXTRA Depuis la commercialisation d ARIXTRA, environ 143 000 traitements prophylactiques et 109 000 traitements curatifs Enquête de Pharmacovigilance Du 01/01/05 au 31/01/2007, 122 hémorragies Surtout sujets âgés > 75 ans, insuffisance rénale Hors AMM 1/3 cas : TVS, TIH, ACFA

Règles de bon usage à respecter et attention particulière aux situations et populations suivantes Le sujet âgé et/ou de faible poids corporel et/ou insuffisant rénal. L insuffisance rénale sévère est une contre-indication à l utilisation de l ARIXTRA si la clairance de la créatinine est : inférieure à 20 ml/min pour la forme préventive ou, inférieure à 30 ml/min pour la forme curative Un nouveau dosage d ARIXTRA 1.5 mg pour le patient insuffisant rénal en prophylaxie des évènements thromboemboliques veineux est actuellement en cours d évaluation au niveau de l Agence Européenne du Médicament (EMEA).

danaparoïde sodique : Orgaran Origine : extrait de la muqueuse intestinale de porc Mécanisme d action : mélange de glycosaminoglycanes sulfatés PM 4000 à 8000 d Liaison à l Antithrombine et inhibition sélective du Xa Pas d effet sur les fonctions plaquettaires Pharmacocinétique : - Voie d administration IV et SC selon l indication (préventif ou curatif) - Demi vie d élimination prolongé: 25 heures - Elimination rénale: Surdosage en cas d IR Surveillance biologique : activité anti Xa

Indications : danaparoïde sodique : Orgaran 1/ Traitement préventif en chirurgie orthopedique et en oncologie 2/ TIH sans et avec thrombose 3/ ATCD de TIH et nécessité d un TAC ATTENTION : - Coût supérieur aux HBPM : indications à respecter - Risque de réaction croisée lors des TIH (5 à 10% des cas) : Bien surveiller la réascension des plaquettes

Origine : Produite par la sangsue (Hirudo Medicinalis) Ou polypeptide recombinant de 65 acides aminés Mécanisme d action : Inhibiteurs directs et puissants de la thrombine libre et liée au thrombus: forte affinité et haute spécificité Pharmacocinétique : Elimination rénale Surveillance biologique : Les Hirudines TCA (mais peu sensible si surdosage) Risque de choc anaphylactique chez les patients ayant eu un premier contact avec l hirudine

Les Hirudines Désirudine : Revasc Prévention des TVP après chirurgie de hanche et de genou Administration SC 2/j pdt 9 à 12 j Lepirudine : Refludan Traitement des TIH avec thromboses Evaluer dans l insuffisance coronaire aigue mais résultat peu encourageant Administration IV à adapter selon le TCA

IDRAPARINUX : un SUPER ARIXTRA - Un pentasaccharide avec une affinité pour l'at 35 fois plus forte - ½ vie 130 h soit 1 inj / semaine - Elimination rénale faible (avantage) - Perspectives : traitement anticoagulant au long cours à la place des AVK (TVP, FA)

ARGATROBAN Antithrombine direct, produit par synthèse protéique, analogue de l arginine Administration IV stricte, à ½ vie très courte (qq mn) Indications - Traitement des TIH (pas en France) - Evaluation dans les syndrôme coronaires aigues

Le rivaroxaban Xarelto Un anti-xa sélectif par voie orale Le dabigatran Pradaxa Un anti-iia sélectif par voie orale

Indications actuelles rivaroxaban (Xarelto ) Anti-Xa Prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bénéficiant d une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou (prothèse totale de hanche ou du genou) La dose recommandée est de 10 mg/j de rivaroxaban en une prise orale. PTH durée de 5 semaines est recommandée ; - PTG une durée de 2 semaines est recommandée. dabigatran (Pradaxa ) Anti-IIa Prévention primaire des accidents thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche (PTH) ou de genou (PTG). 220 mg (soit 2 gélules de 110 mg) en 1 fois par jour, par voie orale pour une durée de 4 à 5 semaines après PTH et de 10 jours après PTG. Posologie réduite à 150 mg/j dans certains cas

Le rivaroxaban est directement actif pour inhiber le Xa (Mw 435.9 Da) Dabigatran etexilate (BIBR 1048 = prodrogue) Transformation rapide en forme active inhibant la thrombine (IIa) Dabigatran etexilate (BIBR 953)

Actions du rivaroxaban Actions du dabigatran Inhibiteur sélectif du Xa humain libre ou liée au caillot avec un effet puissant (Ki 0.4 nm), réversible Inhibe l activité du Xa avec une IC 50 = 21 nm Inhibe la génération de thrombine induite par le FT (IC 50 25 nm) Allongement des tests de coagulation (Temps de Quick et TCA) de manière dosedépendante Pas d interaction connue Inhibiteur sélectif de la thrombine humaine libre ou liée au caillot avec un effet puissant (Ki 4,5 nm), réversible Inhibe l activation et l agrégation plaquettaire Inhibe la génération de thrombine induite par le FT Allongement des tests de coagulation de manière dose-dépendante Pas d interaction connue avec les plaquettes et le

PK rivaroxaban (anti-xa) Absorption orale rapide avec pic atteint en 2,5 à 4 heures Biodisponibilité 80% Implication faible des enzymes du cytochrome P450 dans le métabolisme 1/2 vie = 6 à 9 heures si fonction rénale normale, de 12-13 h si âge > 75 ans Elimination rénale PK dabigatran (anti-iia) Absorption orale rapide avec pic atteint en 2 heures à jeun Biodisponibilité 5-7% Pas d implication des enzymes du cytochrome P450 dans le métabolisme 1/2 vie = 14-17 heures si fonction rénale normale Elimination rénale prédominante: 85%

Le rivaroxaban et le dabigatran : peu d interactions médicamenteuses En fait, intervention possible d éléments perturbateurs La P-glycoprotéine (PgP) Lumière intestinale Entérocytes

Médicament Lumière intestinale Absorption passive ou active Transport actif (P-gp) Médicament Métabolisme (CYP3A4) Veine porte Médicament Métabolisme (P450 dont CYP3A4) Sang Inactif Entérocyte Foie Fèces Le rivaroxaban = substrat de la P-gp et métabolisé en partie par CYP 3A4 Le dabigatran = substrat de la P-gp ce qui explique la faible biodisponibilité du médicament et de possibles interférences médicamenteuses

P-gp : inhibiteurs Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) Antiarythmiques (quinidine, vérapamil, amiodarone) Antidépresseurs (paroxétine, fluoxétine, sertraline) Antihypertenseurs (nicardipine) Antibiotiques (érythromycine, clarithromycine) Antifongiques (itraconazole, kétoconazole) Opiacés (méthadone) Autres (atorvastatine, progestérone,

Exemple d inhibition Yasui-Furukori et al., Lancet 2006

P-gp : inducteurs Inducteurs Antibiotiques (rifampicine) Antidépresseurs (millepertuis) Glucocorticoïdes (dexaméthasone) Opiacés (morphine) Autres (acide rétinoïque, hormones thyroïdiennes)

En pratique, avec le rivaroxaban Xarelto dans la PTG : 10 mg/j (1 Cp/J) Pas d ajustement posologique selon le sexe, le poids et chez l insuffi sant rénal modéré Doit être administré avec prudence en cas de traitement par le kétoconazole ou le ritonavir Prudence en cas de traitement simultané avec un AINS, un antiagrégant Contre-indiqué dans l insuffi sance hépatique et rénale sévère, lors de la grossesse et de l allaitement Pas de surveillance biologique

En pratique, avec le dabigatran Pradaxa dans la PTG 75 mg : 2 Cp/j La posologie de Pradaxa sera réduite à 150 mg/j si traitement par l amiodarone, et chez les sujets de + de 75 ans Prudence nécessaire avec les autres inhibiteurs de la P- glycoprotéine comme la vérapamil, la clarythromycine Prudence en cas de traitement par un inducteur puissant de la P-glycoprotéine (rifampicine, Millepertuis ) Contre-indiqué dans l insuffi sance rénale sévère, et posologie réduite (150 mg/j) si IR modérée (cl créat 30-50 ml/min) Non recommandé si transas supérieures à 2 fois la normale Pas de surveillance biologique

Quelles Perspectives? Prévention des accidents thromboemboliques associés à l ACFA Traitement et prévention secondaire de la MTEV

On line le 30 août 2009

Etude RELY 18113 patients avec ACFA randomisés avec trois bras : AVK (INR cible 2 à 3) vs. dabigatran 110mgx2 vs. dabigatran 150mgx2 (aveugle sur la dose de dabigatran) Suivi median = 2 ans Critère d évaluation principal = AVC ou embolie systémique

1,53%/an 1,69%/an 1,11%/an Avec 150mgx2: RR 0,66; 95% IC 0,53-0,82; p<0,001

%/an 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Risque hémorragique? Major bleeding 3,36/2,71/3,11 0,38/0,12/0,10 Hemorrhagic stroke Mortality 4,13/3,75/3,64 Warfarin dabigatran 110x2 dabigatran 150x2

En pratique Pour prévenir la survenue d 1 AVC non-hémorragique, le nombre de patients à traiter par le dabigatran (150mg, 2 fois par jour) plutôt que par un AVK est de 357 environ. Cette posologie apparaît plus efficace que 110mg, 2 fois/j, mais cette dernière est associée à un moindre risque de saignement (notamment digestif) 11-12% des patients traités par dabigatran ont des problèmes de «dyspepsie» ou de douleurs abdominales

Qualités souhaitées pour un nouvel anticoagulant Être aussi ou plus efficace que les médicaments actuels Être aussi ou plus sur que les médicaments actuels Être administrable par voie orale Avec une dose unique quotidienne Peu ou pas d interactions médicamenteuses et alimentaires Réponse anticoagulante prédictible et donc pas de surveillance Action rapide, réversible et pouvant être neutralisée