Actualités sur les nouveaux antithrombotiques

CHU de Reims Actualités sur les nouveaux antithrombotiques Pr Philippe NGUYEN CHU de Reims pnguyen@chu-reims.fr

Nouveaux anticoagulants oraux Facteur Xa Thrombine Anti-Xa Rivaroxaban Bayer Xarelto Apixaban BMS/Pfizer Anti-IIa Boehringer Ingelheim Pradaxa

Génération de Thrombine S.J. EVERSE, Blood.uvm.edu Inhibition de la thrombine Libre par l ANTITHROMBINE Thrombine X II Xa IIa Inhibition physiologique de la génération de thrombine Inhibition du Xa par l ANTITHROMBINE

Dabigatran Dabigatran etexilate Prodrogue active per os après hydrolyse (estérases) Demi-vie : 9 H (jeune) 13 H (âgé) Biodisponibilité : 6-8 % Pic plasmatique : 1-2H Elimination : Rein : 80 % Foie : 20 % Hémodialyse : Élimine 60 % du dabigatran Micro environnement acide tartrique dissolution et absorption Absorption indépendante Δ ph gastrique Dyspepsie : 11 % (RE-LY) Interaction avec les inhibiteurs de la P- glycoprotéine (potentialisation) : - Verapamil : AUC + 143 % - Amiodarone : AUC + 58 % - Quinidine : AUC + 53 % - Antifongiques, antiviraux, immunosuppresseurs.. FDA 2010

Effet biologique du dabigatran TCA : oui, effet plateau à évaluer INR : possible, attention lors des relais AVK Temps de Thrombine : oui, trop sensible? Temps d Ecarine : oui, souvent recommandé aptt [ratio] aptt vs BIBR 953 2.7 y = 0.87 + 0.06776 * x ½ 2.4 r 2 = 0.80462 2.1 1.8 1.5 1.2 0.9 0 100 200 300 400 500 Plasma Conc. BIBR 953 [ng/ml] ECT vs BIBR 953 ECT [-ratio] 5.9 4.9 3.9 2.9 y = 1.10 + 0.01122 * x r 2 = 0.9465 Concentration dabigatran : 2h après l ingestion orthopédie 130 ± 95 ng/ml [Freyburger 2011] 1.9 0.9 0 100 200 300 400 500 Plasma Conc. BIBR 953 [ng/ml]

Rivaroxaban : paramètres pharmacocinétiques Biodisponibilité : 70-80 % Concentration maximale : 2 à 4 H Élimination : 2/3 : dégradation métabolique (foie, CYP 3A4) 1/3 : sécrétion rénale active sous forme inchangée Demi-vie d élimination : Sujet jeune : 5-9 H Sujet âgé : 12-13 H Interactions médicamenteuses : Inhibiteurs de la P-glycoprotéine ET de CYP 3A4 - Antifongiques azolés : ketoconazole (CI) - Inhibiteur de la protéase du VIH : ritonavir (CI)

Effets pharmacologiques du rivaroxaban Allongement (dépendant de la concentration) des temps de coagulation suivants : Temps de Quick (x 2 à 0,23 µm) TCA (x 2 à 0,69 µm) HepTest, Temps de venin de Vipère Russel (0,62 µg/ml) Pas d allongement du temps de thrombine Inhibition de la génération de thrombine Escolar in : Drugs in the Future 2006 Concentration Xarelto : 2h après l ingestion orthopédie 126 ± 86 ng/ml [Freyburger 2011]

Indications : Prévention de la MTEV orthopédie Dabigatran 2 Etudes de doses (Phase II) BISTRO-I ; BISTRO-II 2 Etudes européennes RE-NOVATE : PTH RE-MODEL : PTG HAS : Non infériorité de Pradaxa : 220 mg/j et 150 mg/j / HBPM sur ETEV totaux et décès 1 ère intention Rivaroxaban 4 Etudes pivots dont 2 études européennes RECORD 1 : PTH RECORD 3 : PTG HAS : Non infériorité, puis supériorité de Xarelto 10 mg/j/ HBPM sur ETEV majeurs (composite) et décès 1 ère intention

Prévention de la MTEV en orthopédie ACCP 2012 PTG et PTH : HBPM, fondaparinux, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, HNF (1B) Au moins 10-14 jours HBPM préféré (2B) Apixaban, dabigatran, rivaroxaban : «lack of long-term safety data» Fracture de Hanche HBPM, fondaparinux, HNF (1B) Au moins 10-14 jours HBPM préféré (2B) Prophylaxie étendue en orthopédie majeure : 35 j (2B) Apixaban ou dabigatran (rivaroxaban alternative) «in patients who decline or are uncooperative» (1B)

Indications : prévention de l AVC et de l embolie systémique dans la Fibrillation Auriculaire (FA) Dabigatran RE-LY FA non valvulaire 18 113 patients Dabigatran 110 mg x2 ou 150 mg x2 (aveugle) vs warfarine (ouvert) ROCKET-AF: FA non valvulaire 14 000 patients Double aveugle 20 mg/j Vs warfarine Rivaroxaban

Dabigatran (etexilate) et FA RE-LY : N Engl J Med 2009 FA non valvulaires 2 posologies : 110 mg vs 150 mg x2 (random) AVK (ouvert) : 2-3 N = 18 113 patients, CHADS moyen = 2.1 Critère d efficacité : Embolie systémique, AVC (y compris hémorragiques) Critère de tolérance : Saignements majeurs ISTH (Hb, transfusions, saignements organes critiques) AVC/Embolie : Supériorité : 150x2 mg Non infériorité : 110x2 mg Saignements majeurs 150 mg : 3,11 % AVK : 3,36 % AVC hémorragiques 150 mg : 0.10 % 100 mg : 0.12 % Warfarine : 0.38 % INR dans la cible :64 % Infarctus du Myocarde Dabigatran : 0.72-0.74 % Warfarine : 0.53 % Bénéfice du dabigatran, indépendant de la qualité de l INR, in Lancet 2010

ROCKET-AF : N Engl J Med 2011 FA non valvulaires Rivaroxaban : 20 mg AVK Non infériorité Double aveugle Rixaroxaban et FA N = 14 264 patients, CHADS moyen = 3.5 Critère d efficacité : Embolie systémique, AVC Critère de tolérance : Saignements majeurs Hémorragies majeures Rivaroxaban : 14.9 %/an Warfarine : 14,5 % /an Non différent Saignements intracrâniaux : 0.5 % vs 0.7 % (p=0.02) Saignements mortels : 0.2 % vs 0.5 %(p = 0.003) INR dans la cible : 58 % AVC/Embolie : Rivaroxaban : 1,7 %/an Warfarine : 2,2 %/an Non inférieur Intention de traiter AVC/Embolie : Rivaroxaban : 2,1 %/an Warfarine : 2,4 %/an Non inférieur

FA et antithrombotiques : ACCP 2012 Si faible risque : Exemple : CHADS = 0 Pas d antithrombotique (2B) Aspirine (75 à 325 mg/j) (2B) Aspirine et Clopidogrel (2B) Si risque intermédiaire : Exemple : CHADS 1 Anticoagulant oral (1B) Si non souhaitable : ASA + clopidogrel (2B) Si fort risque : Exemple :CHADS = 2 Anticoagulant oral (1A) Plutôt que l ASA (1B) ou ASA +clopidogrel (1B) Dabigatran (150 mgx2) plutôt que AVK (INR : 2-3) (2B) NB : Dabigatran et fonction rénale NB : absence d antidote FA + stent : triple thérapie : AVK+ASA+clopidogrel (2C) Si stent nu : 3 à 6 mois

Indications : Traitement de la MTEV Dabigatran RE-COVER (aigu) 150 mg x2 vs warfarine (INR 2-3) Non-infériorité 6 mois NCT00291330 RE-MEDY(secondaire) 150 mg x2 vs warfarine (INR 2-3) Non-infériorité 18 mois EINSTEIN -DVT : 15 mg x2 pdt 3 sem puis 20 mg/j vs HBPM -AVK 3-6-12 mois NCT00440193 NCT00439725 EINSTEIN-PE NCT00439777 Rivaroxaban

Etude RE-COVER Etude randomisée, non infériorité : HBPM puis AVK (n=1265) versus dabigatran 150 mg x 2 (n=1274) Incidence des récidives à 6 mois Saignements, SCA, foie Récidives : Dabi : 2.4 % AVK : 2.1 % HR = 1.1 (0.65-1.84) Saignements majeurs/ totaux: Dabi : 1.6 /16.1 % AVK : 0.9/21.9 % HR = 0.82 (0.45-1.48) HR tot = 0.71 (à, 59-0.85) Effets secondaires : Identiques Schulman, NEJM 2009;361;24:2342

Etude randomisée, non infériorité : HBPM puis AVK (n=1731) versus Rivaroxaban 15 mgx2 puis 20 mg (1274) 3-6-12 mois Incidence des récidives Saignements Etude EINSTEIN-DVT Récidives : Riva : 2.1 % AVK : 3.0% HR = 0.68 (0.44-1.04) HR = 0.18 (0.09-0.39) dans le groupe «poursuite du traitement» Saignements majeurs : Riva = 8.1 % AVK : 8.1 % Einstein investigators, NEJM 2010;363;26:2499

Gestion péri-opératoire des anti-thrombotiques Le patient La chirurgie - Indication : - FA - AIT/AVC - MTEV - Coronaire - Stent - Traitement : - AVK - Aspirine - Clopidogrel Hémorragie : - Per-opératoire - Post-opératoire - Conséquences Thrombose veineuse : - Risque faible/élevé - Durée du risque Risque vasculaire à l arrêt Des anti-thrombotiques Relais? De quoi? Comment? Quand? Reprise?

Gestion péri-opératoire des AVK (SFAR) Risque hémorragique faible : maintien des AVK mais éviction des AINS et des AB/ hémostatiques locaux Risque hémorragique modéré ou élevé : arrêt de AVK - risque thrombotique faible : 3-5 j = < INR 1,5 - risque thrombotique modéré : relais??? - risque thrombotique élevé : relais HNF ou HBPM*

Chirurgies et actes invasifs AOD propositions du GIHP et du GEHT Dernière prise AOD J-2 Dernière prise AOD J-5 HBPM J-2 Reprise AOD J+2 J0 = Intervention J+3 HBPM Risque hémorragique faible Risque hémorragique Modéré/élevé

Gestion péri-opératoire des nouveaux anticoagulants oraux anti-iia et anti-xa (GIHP-SFAR) Avec les anticoagulants oraux directs (AOD), l objectif (seuil) de sécurité en situation de chirurgie n est pas connu Propositions de la SFAR : Chirurgie à faible risque hémorragique : Fenêtre thérapeutique courte : Arrêt H-24 ; reprise : H+24 Chirurgie à risque hémorragique modéré/élevé : Fenêtre thérapeutique : Arrêt J-5 / 3 demi-vies = 48H Reprise en fonction de l hémorragie post-opératoire (absence d antidote) Gestion du risque thrombotique : Haut risque thrombotique : héparine HNF ou HBPM» Reprise AOD : H12 après la dernière s.c. Risque thrombotique modéré : héparine optionnelle

L enjeu de la TIH L argatroban : inhibiteur direct de la thrombine Voie parentérale

Arganova : argatroban Argatroban : Dérivé synthétique de la L-arginine Inhibiteur direct de la thrombine Indiqué dans l anticoagulation chez les adultes aynat une TIH II, nécessitant un traitement antithrombotique par voie parentérale Le diagnostic doit être confirmé par un test d activation plaquettaire ou un test équivalent. Cette confirmation ne doit pas retarder le début de traitement

Score clinico-biologique : score 4T prétest [0-3]= risque faible [4-5]= risque modéré [6-8]= risque élevé Score 4T 2 1 0 Thrombopénie (taux le plus bas) * 20-100 G/l * ou Chute > 50% * 10-19 G/l * ou Chute 30-50% * < 10 G/l * ou Chute < 30% «Timing» Chute plaquettes * J 5-10 * ou J1 si héparine 30j précédents * > J 10 * ou J1 si expo 31-100j * ou indéterminée (pas de NFS) J4 (sans héparine récente) Thrombose Thrombose prouvée, nécrose cutanée * Récidive ou extension de thrombose * Suspicion non documentée Aucune Autres causes thrombopénie Aucune évidence Possible Définie

- + + - SRA Test HPIA Test ELISA

Arganova : argatroban Posologie : 2 µg/kg/min 2H Posologie population particulière : Insuffisance rénale : 2 µg/ kg/min Insuffisance hépatique : 0,5 µg/kg/min Surveillance TCA : 1,5-3 < 100 secondes Dose max : 10 µg/kg/min Durée : 14 jours

Comparaison d inhibiteurs directs du facteur Xa Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Prodrogue Non Non non Biodisponibilité 80 % 66 % 50 % T max 2.5-4 H 3 H 1-3 H Demi-vie 7-11 H 8-15 H 9 11 H Monitoring bio Non Non Non Dose, prises/j Fixe, 1 ou 2 prises Fixe, 2 prises Fixe, 1 prise Elimination rénale Interactions médicaments 67 % 25 % 35 % Inh CYP 3A4 et p-gp Inh CYP 3A4 Inh CYP 3A4 et p-gp D après K. BAUER, ISTH 2011

ARISTOTLE Trial (APIXABAN) : Primary Outcome Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism Prévention Saignement 21% RRR 31% RRR Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per year HR 0.79 (95% CI, 0.66 0.95) P (superiority)=0.011 P (non-inferiority)<0.001 Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per year HR 0.69 (95% CI, 0.60 0.80); P<0.001

Conclusion Une nouvelle ère (post-avk) Des médicaments efficaces voire très efficaces Une simplicité d utilisation Mais des risques et des inconnues Compliance : voie orale Absence de guide biologique Interactions médicamenteuses +++ Une absence d antidotes Des stratégies nationales (HAS- groupes scientifiques) et d équipes voire d établissements