La récidive de la maladie initiale après transplantation rénale 1 re partie Récidive du syndrome hémolytique et urémique après transplantation rénale : facteurs de risque, incidence et pronostic C. Loirat, A.L. Sellier-Leclerc, A. Dragon-Durey, V. Fremeaux-Bacchi (page 146) Récidive du syndrome néphrotique après transplantation rénale P. Cochat, S. Fargue, A. Liutkus, B. Ranchin Dans le prochain numéro : La récidive de la maladie initiale après transplantation hépatique Coordinateur : F. Saliba Coordinateur : C. Loirat, service de néphrologie, hôpital Robert-Debré, 75019 Paris. Récidive du syndrome néphrotique après transplantation rénale P. Cochat*, S. Fargue*, A. Liutkus*, B. Ranchin* L a plupart des syndromes néphrotiques corticorésistants (SNCR) conduisent à l insuffisance rénale terminale (IRT), tant chez l enfant que chez l adulte. La récidive après greffe affecte un tiers des receveurs et compromet la survie du greffon. Certains facteurs de risque sont identifi és : évolution rapide vers l IRT, début dans l enfance, lésions initiales de prolifération mésangiale diffuse, race blanche, notion d une récidive sur un premier greffon. Le risque et le mécanisme de cette récidive dépendent aussi du caractère génétique ou non de la maladie initiale, mais le traitement repose dans tous les cas sur un renforcement de l immunosuppression, sans qu aucune stratégie ne soit actuellement validée. Le traitement avéré de la rechute repose soit sur l association échanges plasmatiques (EP)- cyclophosphamide, soit sur l association EP-ciclosporine (CsA), soit sur l utilisation de CsA à forte dose par voie veineuse. Une prévention de la rechute peut être envisagée avec l utilisation * Département de pédiatrie, hôpital Édouard-Herriot et INSERM U499, Hospices civils de Lyon et université Claude-Bernard, Lyon. de CsA pendant les jours qui précèdent une greffe à partir de donneur vivant et/ou la réalisation d EP avant greffe. De nouvelles orientations thérapeutiques pourront découler d une meilleure compréhension de la physiopathologie qui ne repose probablement pas que sur l existence d un facteur de perméabilité glomérulaire circulant. Globalement, la récidive de la maladie initiale concerne 4 à 20 % des transplantations (Tx) et est responsable de 1,1 à 8,4 % des pertes de greffons (1-4). Cette prévalence augmente avec la durée du recul postgreffe. Les affections en cause sont principalement des glomérulopathies (syndrome néphrotique corticorésistant [SNCR], néphropathie à IgA, glomérulonéphrite membrano-proliférative de type 1 ou 2, glomérulonéphrite extramembraneuse, glomérulonéphrite proliférative pauci-immune, etc.), et c est une éventualité de mieux en mieux identifiée dans certaines formes rares de syndrome hémolytique et urémique. Dans la mesure où le nombre de greffons perdus par rejet a tendance à diminuer, la part relative des récidives augmente. 154
La transplantation rénale est un enjeu majeur dans la plupart des SNCR et dans la quasi-totalité des SN génétiques, notamment en raison de l évolution vers l insuffisance rénale (IR) due à la progression des lésions de hyalinose segmentaire et focale (HSF), mais aussi parfois en raison de la morbidité du SN lui-même. On distingue ainsi plusieurs situations, résumées dans le tableau. Syndrome néphrotique corticorésistant idiopathique Position du problème Le problème de la récidive du SN après Tx rénale tient surtout au fait que son traitement demeure hasardeux et que l incidence du SNCR semble en augmentation chez l enfant (10). En pédiatrie, 10 à 12 % des Tx sont en rapport avec une insuffisance rénale terminale compliquant un SNCR (4, 9). Dans ce cadre, le risque de récidive après Tx est de l ordre de 20 à 67 % (30 % en moyenne) lors d une première greffe et de 80 à 100 % pour une greffe ultérieure lorsque la première s est compliquée d une récidive. Avec un recul de 5 à 10 ans, 10 à 50 % des greffons sont perdus du fait de cette récidive, soit 6 à 7 % de l ensemble des pertes de greffon (1, 2, 4, 7, 9, 11-13). Plusieurs facteurs de risque ont été évoqués ; les plus significatifs sont : la rapidité de progression vers l insuffisance rénale terminale (surtout si ce délai est inférieur à trois ans) ; l âge de début inférieur à 15 ans ; la sévérité des lésions sur la biopsie initiale (prolifération mésangiale diffuse) ; la rapidité de la récidive en cas de re-tx ; l appartenance à la race blanche, qui augmente le risque de récidive alors que le SNCR avec HSF est plus fréquent chez les Noirs (8, 9, 11, 14, 15). Même s il est trop tôt pour en tirer des conclusions pronostiques et thérapeutiques, tous ces patients devraient être inventoriés sur le plan génétique à la recherche d une mutation du gène de la podocine (NPHS2), dont on sait qu elle peut être associée à des SN sporadiques ; au minimum, il est recommandé de stocker de l ADN. Tableau. Présentation et physiopathologie des récidives de protéinurie après transplantation rénale pour syndrome néphrotique (5-9). Physiopathologie Récidive post-tx SNCR idiopathique Maladie systémique : Anomalie des cellules T HSF SN génétique Maladie rénale : Anomalie du complexe podocyte-mbg - SN finlandais (NPHS1) - SNCR récessif/sporadique (NPHS2) Récidive généralement précoce Augmentation de la perméabilité glomérulaire Présence d un ou de plusieurs facteurs circulants Possibilité d immunisation (anticorps antinéphrine) avec rechute plus tardive Efficacité des immunosuppresseurs et des échanges plasmatiques Affection en cause (gène muté) - SNCR dominant (ACTN4, TRPC6, CD2AP) - SMD isolée, Sd de Denys-Drash, Sd de Frasier (WT1) - Sd de Schimke (SMARCAL1) - Sd de Pierson (LAMB2) Pas de récidive connue à ce jour Absence de facteur circulant et d immunisation Abréviations : SN : syndrome néphrotique ; CR : corticorésistant ; HSF : hyalinose segmentaire et focale ; MBG : membrane basale glomérulaire ; Sd : syndrome ; SMD : sclérose mésangiale diffuse ; Tx : transplantation. Sur le plan nosologique, il est enfin préférable de parler de récidive de syndrome néphrotique (ou de protéinurie) et non de récidive de HSF, car cette récidive est avant tout un événement clinico-biologique et les lésions de HSF sont secondaires et peu spécifiques. Présentation clinique Lorsqu elle survient, la récidive de la protéinurie est quasi immédiate, le plus souvent dès les premières urines émises par le greffon, notamment chez l enfant, et le SN qui s ensuit est cliniquement intense ; certaines récidives sont plus tardives : plusieurs semaines, mois ou années après la Tx, notamment chez l adulte, et il est difficile dans ce cas d affirmer qu elles ont la même physiopathologie. Il semble en outre que plus la récidive est précoce, plus la perte du greffon est rapide (11). À long terme, même lorsque la récidive du SN n a répondu à aucun traitement spécifique, la perte du greffon n est pas inexorable et la fonction rénale peut être préservée pendant plusieurs années. L évolution est alors souvent marquée par la persistance d un SN chronique, avec ou sans hypertension artérielle, avec ou sans insuffisance rénale, dont le traitement symptomatique n est pas toujours aisé et qui altère la qualité de vie ; cet état expose en outre aux accidents thrombo-emboliques et aux complications infectieuses. Physiopathologie Présence d un facteur circulant La présence d un (ou plusieurs) facteur(s) circulant(s) susceptible(s) de modifier la perméabilité de la membrane basale glomérulaire est argumentée par plusieurs travaux, mais sa nature n est pas connue (16). La production de ce facteur, vraisemblablement par les lymphocytes T, est influencée par l histoire naturelle de la maladie et par les immunosuppresseurs. Il explique néanmoins la précocité de la réapparition de la protéinurie 155
après Tx. Plusieurs caractéristiques ont été avancées pour cette mystérieuse molécule : protéine glycosylée, hydrophobe, de masse moléculaire comprise entre 30 et 100 kda, sensible à la pepsine, pouvant agir grâce à une sérineprotéinase, inhibant l expression de la NO-synthase et la production de NO par les cellules mésangiales, etc. (17-21). Cette molécule se fixe à la protéine A et à une colonne adsorbant les immunoglobulines : il pourrait donc s agir soit d une immunoglobuline, soit d une molécule liée à une immunoglobuline. Plusieurs arguments in vitro laissent actuellement penser que les anomalies de perméabilité glomérulaire résultent d une costimulation de molécules exerçant soit un effet inducteur (nuclear factor-κb, angiotensinogène, transforming growth factor-β1, CD80), soit un effet inhibiteur [apolipoprotéines de haute densité, notamment apo-e2, E4, J, E et apo A-IV] (22-24). L introduction de la protéomique n a cependant pas encore permis d avancer significativement dans ce domaine. In vitro, plusieurs agents pharmacologiques sont susceptibles de bloquer l hyperperméabilité glomérulaire, tels la ciclosporine, l indométacine ou des dérivés de Trypterigium wilfordii (25). La prédiction de la récidive à partir de l étude in vitro du plasma de malades avant Tx a été tentée par plusieurs équipes, avec toutefois des résultats hétérogènes imputables à la différence des méthodes utilisées pour mesurer la perméabilité glomérulaire (chromatographie multistep, variation du volume glomérulaire après stress hypotonique), ne permettant pas d évaluer le risque relatif de manière fiable (11, 22, 26, 27). Altérations morphologiques La filiation entre un éventuel facteur de perméabilité glomérulaire et l apparition secondaire des lésions de HSF n est pas claire. La cellule cible pourrait être le podocyte, dont la structure et la régulation sont modifiées, tant à l échelle cellulaire (fusion des pédicelles avec disparition des diaphragmes de fente et apparition de jonctions serrées, transdifférenciation permettant d acquérir des propriétés macrophagiques) qu à l échelle moléculaire (podocine, néphrine, synaptopodine, cytokératines, protéine associée à CD2, signes d activation lymphocytaire avec surexpression de CD3CD69, CD3CD71 et CD4CD29) [17, 28-30]. Traitement Traitement symptomatique Le traitement symptomatique de toute protéinurie glomérulaire est justifié (inhibiteurs de l enzyme de conversion et antagonistes du récepteur de l angiotensine 2, anti-inflammatoires non stéroïdiens), mais les traitements spécifiques reposent actuellement sur des stratégies d immunosuppression et d immunomodulation. L interprétation des résultats publiés avec les différents traitements antiprotéinuriques est délicate, car ces traitements sont rarement utilisés seuls. Échanges plasmatiques Les échanges plasmatiques (EP) apportent un bénéfice certain, mais parfois éphémère. Leur utilisation prophylactique avant Tx semble plus efficace que lorsqu ils sont utilisés à titre curatif devant une récidive avérée (31). Ces échanges sont réalisés sur la base de 1,5 masse plasmatique restituée sous forme d albumine humaine à 4 %. Globalement, l efficacité des EP est a priori moindre chez l adulte que chez l enfant (32) mais, dans tous les cas, la précocité de leur mise en route a une valeur pronostique essentielle (33). En effet, la récidive histologique des lésions de HSF peut s observer dès le quinzième jour de protéinurie et rend compte de l inefficacité des plasmaphérèses tardives. Il importe donc d entreprendre les EP au plus tard dans les trois à quatre jours qui suivent la récidive, de les réaliser à un rythme initialement soutenu (une dizaine de séances en 15 jours) puis une fois par semaine pendant au moins 2 mois, selon chaque réponse individuelle (11, 32, 34). La durée totale requise n est pas définie et peut être de plusieurs mois ou années lorsque apparaît une plasmaphérèse-dépendance (33, 35). La prolongation de l effet soustractif des EP rend logique leur association à un traitement immunosuppresseur susceptible d exercer une activité durable sur la fonction des cellules T, en particulier le cyclophosphamide (34). Il est par ailleurs logique de proposer un traitement supplétif par immunoglobulines intraveineuses polyvalentes en fonction de l évolution de la concentration des immunoglobulines plasmatiques. L immunoadsorption sur colonne de protéine A a été proposée comme alternative aux EP, sans bénéfice démontré malgré la spécificité de l éluat recueilli (36). Cyclophosphamide Un effet prolongé sur les lymphocytes T peut être obtenu avec le cyclophosphamide, remplaçant temporairement le traitement antimétabolite classique (azathioprine ou mycophénolate mofétil [MMF]). La dose cumulée doit tenir compte d un éventuel traitement antérieur à la Tx, même si ce n est pas le produit de choix dans les SNCR. Il est suggéré de l employer à raison de 2 mg/kg par jour pendant 2 mois, puis de reprendre l antimétabolite classique. L association d EP et de cyclophosphamide a ainsi permis d obtenir de bons résultats, mais il s agit d études ouvertes et d effectifs limités (11, 34, 37). Ciclosporine L utilisation de la ciclosporine (CsA) à forte dose a permis d obtenir des résultats intéressants (13, 38). La nécessité d une posologie élevée repose sur des arguments pharmacocinétiques, car la CsA a une forte affinité pour les récepteurs des lipoprotéines LDL et l hypercholestérolémie secondaire au SN en réduit considérablement la fraction libre, seule forme active du produit (39). Par ailleurs, la voie veineuse permet un 156
meilleur contrôle de la concentration sanguine en postopératoire et permet d éviter les pics de concentration néphrotoxique. La voie orale a néanmoins été évaluée, notamment en augmentant progressivement la posologie jusqu à obtenir soit une réduction de la protéinurie, soit des signes biologiques de néphrotoxicité ; la posologie nécessaire chez les patients mis en rémission variait entre 6 et 25 mg/kg par jour, puis était ramenée progressivement à la posologie habituelle (13). Dans d autres articles, cette posologie peut atteindre 35 mg/kg par jour (40) et, dans cette population, il serait intéressant de pouvoir analyser distinctement la cinétique de la CsA libre et celle de la forme liée. Cependant, la plupart de ces publications incluent des cas où l utilisation de la CsA n a pas permis d éviter le recours complémentaire aux EP (44 % des cas pour Raafat et al.) [13, 38]. Ce traitement a permis d obtenir une rémission documentée chez plusieurs patients, mais expose au risque de retarder d autres thérapeutiques, comme les plasmaphérèses, dont l efficacité deviendrait alors compromise ; en revanche, la fonction rénale des patients exposés à des concentrations sanguines élevées de CsA est restée satisfaisante. Globalement, le taux de rechute de SNCR n a pas été modifié par l introduction des anticalcineurines dans les protocoles d immunosuppression, et il peut paraître surprenant de constater que des patients dont le SN a initialement résisté à tous les immunosuppresseurs peuvent bénéficier d un traitement préventif ou curatif de la récidive après Tx en utilisant les mêmes stratégies (CsA, cyclophosphamide, EP) [41]. La principale explication tient au fait que le diagnostic de la maladie des reins propres est toujours tardif par rapport au véritable début du désordre lymphocytaire alors que, lorsqu un greffon est placé dans un organisme, l impact d une éventuelle anomalie plasmatique commence à l instant du déclampage vasculaire et peut donc probablement bénéficier d interventions immunologiques considérées comme inefficaces jusque-là. Ces interventions peuvent être anticipées. Sharma et al. ont en effet montré que la pré-incubation de glomérules de rats par la CsA atténue l augmentation de perméabilité glomérulaire qui apparaît lorsque ces glomérules sont mis en présence de sérum provenant de patients avec SNCR (42). En outre, plusieurs essais randomisés ont fait état du bénéfice de la CsA en cas de SNCR sur les reins propres (43). Il est donc logique d envisager un tel prétraitement pour prévenir la récidive, sur la base arbitraire d une période de 4 à 8 jours de traitement par CsA avant greffe, temps nécessaire pour stabiliser les paramètres pharmacocinétiques (6). Les résultats préliminaires sont encourageants, mais l enjeu associé au donneur vivant limite le nombre de Tx ainsi réalisées. Le mode d action précis de la CsA reste incompris. Il peut s agir d un mécanisme immunologique, d un effet antiprotéinurique direct ou via des modifications vasomotrices, d une action de la ciclosporine sur le ou les facteurs circulants ou d une interaction entre ciclosporine, podocine et synaptopodine. Tacrolimus Bien qu il s agisse aussi d un anticalcineurine, le tacrolimus ne bénéficie pas des mêmes résultats que la ciclosporine dans ce domaine (9). En outre, le remplacement de la ciclosporine par le tacrolimus à distance de la Tx expose au risque de récidive tardive, alors que cela ne s était pas produit antérieurement (44). Sirolimus L utilisation d un inhibiteur de mtor comme le sirolimus n a pas été réellement étudiée en situation de récidive de SN après Tx, et quelques-uns de ses effets indésirables (dyslipidémie, protéinurie) incitent à la prudence, d autant que, employé en remplacement de la CsA chez un sujet présentant un SNCR génétique, une rechute tardive a été rapportée (45). Antimétabolites La place de l azathioprine, de la mizoribine et du MMF est difficile à préciser, mais le bénéfice éventuel de ces produits ne ressort pas clairement des études qui les mentionnent. Hubsch et al. ont observé de bons résultats en associant EP, MMF et inhibiteurs de l enzyme de conversion, mais l impact potentiel du MMF ne peut être individualisé (12). Anticorps monoclonaux L évaluation des traitements d induction par anticorps mono- (basiliximab, dacluzimab) ou polyclonaux (lymphoglobuline, thymoglobuline) ne permet pas de conclure quant à leur éventuel impact négatif ou positif sur le risque de récidive (46). Récemment, deux patients ont présenté une récidive précoce que la CsA a partiellement améliorée, et dont le contrôle a été obtenu lors de l introduction du rituximab justifiée par la survenue d un lymphome EBV-induit quelques mois après Tx ; cela laisse penser que les cellules B peuvent être impliquées dans certains SNCR idiopathiques (47, 48). Stratégie de transplantation Afin de reconnaître rapidement la rechute d une protéinurie et de limiter le risque de thrombose précoce du greffon, protéinurie et hypoprotéinémie en rapport avec les reins propres doivent être supprimées. Il convient pour cela d envisager une néphrectomie bilatérale avant greffe lorsque le patient n est pas devenu anurique, spontanément ou pharmacologiquement (inhibiteurs de l enzyme de conversion et antagonistes du récepteur de l angiotensine 2, anti-inflammatoires non stéroïdiens) [8, 41]. Les avantages sont certains (reconnaissance et traitement précoce de la rechute, restauration d une hémostase normale, moindre fréquence des non-fonctionnements primaires du greffon), mais il existe quelques inconvénients (intervention chirurgicale 157
supplémentaire, impossibilité d envisager une Tx préemptive, hypotension artérielle en hémodialyse). Dans l expérience nord-américaine, le recours à un donneur vivant, en l absence de protocole thérapeutique particulier, n offre pas de bénéfice évident (49) et ce choix reste controversé au sein des équipes. Notre expérience préliminaire de prétraitement par CsA associée à une Tx à partir de donneur vivant est encourageante, mais encore limitée (6). Il existe néanmoins un consensus pour accepter un donneur vivant pour une seconde Tx lorsque le premier greffon a été perdu pour une autre cause que la récidive. Autres options thérapeutiques De nombreuses autres propositions thérapeutiques peuvent être envisagées en fonction des mécanismes physiopathologiques retenus. Il est ainsi logique d évoquer l association de la Tx rénale à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, qui pourrait permettre de restaurer la fonction lymphocytaire T défectueuse. Mais la morbidité et la mortalité associées à cette approche en limitent les espoirs. Il pourrait également être logique de proposer d associer la CsA à forte dose à des LDL-aphérèses afin d optimiser la pharmacocinétique de l anticalcineurine, d autant que les LDL-aphérèses ont permis d améliorer certains SN incontrôlables sur les reins propres. À l avenir, de nouvelles molécules mériteront d être évaluées dans ce contexte, comme l inhibiteur des protéine-kinases C (NVP-AEB071) susceptible de bloquer la phase initiale de l activation des cellules T (50), ou l utilisation d un anticorps monoclonal anti-cd80 si le rôle de cette molécule se précisait (8). En pratique Plusieurs attitudes sont actuellement proposées, mais leur évaluation est pénalisée par le caractère limité des séries. L évaluation du risque peut tenir compte de quelques paramètres anamnestiques (lésions initiales de prolifération mésangiale diffuse, évolution rapide vers l insuffisance rénale terminale), mais l étude du facteur de perméabilité glomérulaire ne peut être proposée de manière fiable. Dans tous les cas, il est logique de n envisager la Tx que chez des patients anuriques, soit au décours de l évolution de l insuffisance rénale, soit après néphrectomie bilatérale. Dans le cas d une transplantation avec donneur décédé, il est légitime d entreprendre un traitement par CsA dès que le rein a été proposé et, selon les possibilités locales, d envisager une séance de plasmaphérèse avant Tx. Une fois la Tx réalisée, trois attitudes sont généralement envisagées. La première consiste à associer précocement (dans les trois à quatre jours suivant la récidive) des plasmaphérèses rapprochées et un traitement par cyclophosphamide (en remplacement du MMF ou de l azathioprine) ; ce traitement dure environ 2 mois et peut être prolongé en fonction de la réponse obtenue. La seconde associe, un peu dans les mêmes conditions, EP et CsA à forte posologie. La troisième option repose sur la CsA à forte dose (concentration sanguine entre 250 et 350 ng/ml) pendant 10 à 20 jours si elle est efficace. En cas d échec, il est prudent d opter pour le traitement précédent en moins de 3 à 4 jours. Globalement, le contrôle du SN est ainsi obtenu dans 50 à 100 % des cas, parfois au prix de plasmaphérèses prolongées pendant des mois ou des années ; la morbidité, la qualité de vie et la survie des greffons sont ainsi améliorées (8, 9, 37, 38, 41). L accent doit donc être mis sur les mesures préventives. L option d un prétraitement du receveur par CsA à forte dose (pendant 5 à 7 jours) nécessite le recours à un donneur vivant et laisse la possibilité de proposer, en cas de récidive, la combinaison EP-cyclophosphamide. La situation devient souvent dramatique lorsqu il s agit d envisager une seconde Tx chez un sujet qui a déjà perdu un premier greffon par récidive. Il est alors logique d encadrer une greffe à partir d un donneur vivant par un pré- et un post-traitement associant CsA à haute dose, EP et cyclophosphamide (31). Dans tous les cas, la qualité de l information délivrée au patient et à sa famille est fondamentale compte-tenu des risques associés aux options proposées. Toutefois, ce risque doit être évalué face à l avenir sombre des patients dont les récidives sont itératives. Syndromes néphrotiques génétiques La notion de récidive dans le contexte des SN génétiques doit être modulée, car il s agit de la réapparition d une protéinurie après greffe, mais pas d une réelle récidive de la maladie initiale (tableau). SN finlandais Certains patients atteints de SN finlandais (mutation de NPHS1 qui code pour la néphrine) ont présenté une récidive protéinurique après Tx. Il s agissait le plus souvent de sujets homozygotes pour la mutation majeure (Fin-major/ Fin-major) chez lesquels des anticorps antinéphrine ont été détectés (51). Ce n est probablement pas la seule explication, car un patient ayant une double mutation hétérozygote de NPHS1 a présenté une récidive précoce de SN sans anticorps antinéphrine, mais avec une augmentation documentée de la perméabilité glomérulaire, dont l amélioration a été obtenue en remplaçant le MMF par le cyclophosphamide pendant 12 semaines (10). SN familial autosomique récessif Les SN associés à une mutation de NPHS2, qui code pour la podocine, s expriment soit sur un mode sporadique (10 à 30 % des cas), soit sur un mode autosomique récessif [70 à 90 % 158
des cas] (9). Bertelli et al. ont rapporté une récidive de SN chez 38 % des patients greffés dans le cadre d une mutation de la podocine et chez 44 % de ceux greffés pour un SNCR sans mutation identifiée, sans différence significative entre enfants et adultes (5). Dans les deux cas, la présentation de la récidive est cliniquement comparable (moment de survenue, devenir à long terme) et les lésions de HSF apparaissent après quelques semaines. Dans les deux groupes, le traitement a associé plasmaphérèses et cyclophosphamide, avec des résultats similaires. Dans l expérience de Weber et al., seul un patient sur 32 présentant la mutation R138X à l état homozygote a présenté une récidive tardive de SN post-tx et, parmi 25 patients greffés en raison d un SNCR sporadique, des anomalies génotypiques ont été retrouvées à l état hétérozygote dans 4 cas [mutation de NPHS2, variants P20L et polymorphismes] (52). Curieusement, il apparaît que le risque de récidive pour les patients porteurs d une mutation de la podocine est moindre chez les homozygotes et les hétérozygotes composites (< 10 %) que chez les hétérozygotes [> 30 %] (8, 9). Il est néanmoins recommandé d éviter le recours à un donneur vivant hétérozygote obligatoire lorsque le receveur est homozygote ou hétérozygote composite (8). Par analogie avec ce qui a été rapporté avec la néphrine dans les mutations de NPHS1, l apparition d autoanticorps antipodocine pourrait être évoquée, vraisemblablement à l origine d une récidive différée de la protéinurie post- Tx. Cependant, la plupart des récidives rapportées dans ce contexte sont précoces, suggérant des modifications rapides de la perméabilité glomérulaire dont le mécanisme n est pas clair, mais probablement d ordre immunologique compte tenu de l efficacité des traitements visant à renforcer l immunosuppression. Par ailleurs, comme pour les SNCR idiopathiques, une récidive tardive a été rapportée 10 ans après greffe, lors d un remplacement de la CsA par le sirolimus (45). Autres SN génétiques Aucune récidive n a été rapportée dans d autres formes de SN génétiques, notamment les SN syndromiques (tableau): SNCR autosomique dominant (mutation de ACTN4, TRPC6 ou CD2AP), SN associé à une mutation de WT1 (syndrome de Denys-Drash, syndrome de Frasier), syndrome de Schimke (mutation de SMAR- CAL1), syndrome de Pierson (mutation de LAMB2), maladie de Charcot-Marie- Tooth (mutation de CMT1), etc. Conclusion La transplantation rénale chez les sujets ayant présenté un syndrome néphrotique corticorésistant est semée d embûches, et le pronostic global reste réservé compte tenu de la fréquence et de la sévérité des rechutes. L identification de quelques facteurs de risque cliniques est insuffisante et l absence de marqueur précis pénalise certainement la prise en charge. La plupart des articles publiés à ce jour n ont pas tenu compte du génotype des patients, alors que cette information a vraisemblablement des conséquences physiopathologiques et thérapeutiques. Aucune recommandation thérapeutique ne peut être faite actuellement, mais certaines conclusions méritent d être soulignées (8, 9, 37) : la néphrectomie des reins propres permet de diagnostiquer précocement la récidive et limite le risque de thrombose lorsqu une diurèse persiste ; en cas de rechute avérée, le traitement curatif doit être entrepris le plus précocement possible et fait appel aux échanges plasmatiques associés au cyclophosphamide et/ou à la ciclosporine à forte dose ; la ciclosporine doit être privilégiée parmi les anticalcineurines et peut faire l objet d un prétraitement du receveur ; le contrôle de la récidive améliore la morbidité, la qualité de vie et la survie des greffons. R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s 1. Briganti EM, Russ GR, McNeil JJ et al. 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Saliba 160