Maintien des antiangiogéniques dans le traitement du cancer colorectal métastatique

Maintien des antiangiogéniques dans le traitement du cancer colorectal métastatique Dr Denis SMITH Oncologie Digestive CHU Bordeaux denis.smith@chu-bordaux.fr

Des progrès considérables depuis 20 ans dans le traitement du CCRM Avant 1990 Chirurgie Survie < 6 mois 1990 : Le 5FU bouleverse le pronostic 2000-2005 : 5FU Survie de 10 à 12 mois FOLFOX = FOLFIRI en 1ère ligne (Tournigand) Mêmes taux de réponse : 55% Profil de toxicité différent Oxaliplatine Irinotecan 20 mois > 2005 : Nouvelle voie thérapeutique : 1 er Anticorps anti-angiogénique Anticorps anti EGFR Bevacuzimab Erbitux Survie > 24 mois Giachetti et al., JCO 2000. De Gramont et al.,jco 2000. Douillard et al., Lancet 2000. Saltz et al., NEJM 2000. Tournigand et al., JCO 2004 Goldberg et al., JCO 2004

Rationnel Angiogénèse processus majeur dans le CCRM Validés en L1 Validés en L2 Rationnel pour le maintien

Le VEGF : facteur clé de survie, migration et croissance des cellules endothéliales Le VEGF, une cible thérapeutique majeure Bergers G et al. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer 2003 ; 3 : 401-10.

1 er anticorps Anti-Angiogénique Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) et inhibe de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, (VEGFR 1 et 2) à la surface des cellules endothéliales. Bevacizumab VEGF Neutralisation de l activité biologique du VEGF Dans un 1 er temps : Puis : Régression des microvaisseaux Normalisation des microvaisseaux survivants Inhibition de la croissance des vaisseaux et de la néovascularisation Jain RK. Science 2005 et Yang AD, et al. Cancer 2005 5

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14.7 vs 16.2 EVOLUTION DE LA SURVIE DES FORMES PALLIATIVES

Effets Secondaires Bevacizumab Patients (%) IFL + placebo (n=397) IFL + bevacizumab (n=393) Hémorragie Grade 3/4 2,5 3,1 Tous évènements thrombo-emb. Arteriel Veineux 16,2 1,0 15,2 19,4 3,3 16,1 Thrombophlébite profonde Grade 3 6,3 8,9 Embolie pulmonaire Grade 4 5,1 3,6 Hypertension* Grade 3 Protéinurie* Grade 2 Grade 3 8,3 2,3 21.7 5,8 0,8 22,4 11,0 26,5 3,1 0,8 * significatif Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335 42

Rationnel Angiogénèse processus majeur dans le CCRM Validés en L1 Validés en L2 Rationnel pour le maintien

Bévacizumab 2è ligne avec Folfox 4 Patients n ayant pas reçu de bevacizumab au préalable ECOG 3200 FOLFOX4-B FOLFOX4 Bevacizumab (B) n 289 290 Réponse objective (%) 22,7 7,3 3,3 SSM médiane (mois) 7,2 * 4,7 * 2,7 * Survie médiane (mois) 12,9** 10,8** 10,2 *HR 0,67 p < 0,001 **HR 0,75 (0,0011) 1,0 HR : 0,67 FOLFOX4-B versus FOLFOX4 ; p < 0,0001 FOLFOX4 versus B ; p < 0,0001 1,0 HR : 0,75 FOLFOX4-B versus FOLFOX4 ; p = 0,0011 FOLFOX4 versus B ; p = 0,95 SSM (%) 0,5 FOLFOX4-B FOLFOX4 B Survie globale (%) 0,5 0,0 0 4 8 12 16 20 Durée (mois) 0,0 0 9 18 27 36 Durée (mois) Giantonio BJ., et al. J Clin Oncol 2007;25:1539-44. ASCO 2005 -. Giantonio et al., abst 2

Aflibercept 2ème ligne avec Folfiri Aflibercept 4 mg/kg IV, J1 + FOLFIRI ttes les 2 sem Aflibercept Cancer colorectal métastatique L2 1:1 Disease Progression Death VEGFR-1 Stratification : ECOG PS (0 vs 1 vs 2) bevacizumab préalable(o/n) 600 Placebo IV, J1 + FOLFIRI ttes les 2 sem Objectif principal : survie globale VEGFR-2 IgG Fc n FOLFIRI + aflibercept FOLFIRI + placebo HR IC 95 RO (%) Population globale 1 061 20 11 Prétraités par Bev 12 8 Bev-naïfs 23 12 Population globale 1 226 6,9 4,7 0,76 0,58-0,99 SSP (mois) Prétraités par Bev 373 6,7 3,9 0,66 0,51-0,85 Bev-naïfs 853 6,9 5,4 0,80 0,68-0,94 Population globale 1 226 13,5 12,1 0,82 0,71-0,94 SG (mois) Prétraités par Bev 373 12,5 11,7 0,86 0,67-1,10 Bev-naïfs 853 13,9 12,4 0,79 0,67-0,93

Aflibercept 2ème ligne avec Fofiri Étude de phase III VELOUR : FOLFIRI ± aflibercept en 2 e ligne Analyse de sous groupes pré-spécifiée Traitement antérieur avec bévacizumab Placebo/FOLFIRI n = 614 Aflibercept/FOLFIRI n = 612 Oui 187 (30,5 %) 186 (30,4 %) Patients pré-traités par bévacizumab (n = 373) +, -. )"&%23%&$-( / -"%%)( 3 &"!, -. / 012345 6478 7! ") 9: 0; <. =>?>#"%>: 2<@A BC-<10D/ 0EF345 6478 7! "$ 9: 0; <. =>?>$"+>: 2<@A &"!! ")! "$ +, -. )"&/ 0( 120", -. / 012345 6478 7 9: 0; <. =>?>&&"+>: 2<@A BC-<10D/ 0EF345 6478 7 9: 0; <. =>?>&' "( >: 2<@A! "* G8 >H>! "$$&>97I %( >?>! "( &' J! ") ( ' A! "*! "'! "!! # $ % &' &( &) ' & ' * ' + #!! "'! "! G8 >H>! ") $' >97I %( "#* >?>! "$+#J&"&! * A! # $ % &' &( &) ' & ' * ' + #! ## #$! "# $%&'# ( )%*! "# $%&'# ( )%*

Rationnel Antiangiogéniques efficaces dans le CCRM Validés en L1 Validés en L2 Rationnel pour le maintien

Bevacizumab : rationnel pour le maintien des antiangiogéniques Importance du traitement anti-angionénique jusqu à progression RIP-Tag2 Sans traitement Traitement (pendant 7 jours) Arrêt du traitement (après 2 jours) Arrêt du traitement (après 7 jours) 14

Bevacizumab : rationnel pour le maintien des antiangiogéniques Les résultats de l étude observationnelle BRITE Le continuum Avastin - le switch de chimiothérapie BRITE Quels traitements après progression? 0 CT2 CT2 + Avastin 12,6 mois (n=253) 19,9 mois (n=531) 31,8 mois (n=642) Grothey A., et al. J Clin Oncol 2008;26:5326-5334.

Bevacizumab : rationnel pour le maintien des antiangiogéniques Les résultats de l étude observationnelle ARIES Le continuum Avastin - le switch de chimiothérapie PRODIGE18-ACCORD22 : étude randomisée de phase II CT2 sans Avastin CT2 avec Avastin l étude TML (ML 18147) (n = 336) (n = 408) Survie médiane (à partir de la 2 ème R ligne) 7,5 A mois 14,1 mois CT2 CT2 + standard Cetuximab Survie médiane (à partir de la 1 ère ligne) 18,7 Nmois 27,5 mois D CT1 standard + O 1,0 bevacizumab M Progression I 0,8 S Pas d Avastin après progression N=810 Avastin après progression N=140 0,6 A T Meilleure survie après CT2 standard + CT2 + 1 re 0,4 I progression chez les patients O bevacizumab recevant de l Avastin 0,2 N 1 ère ligne Survie 1 ère ligne 0,0 ème ligne 2 ème ligne 0 5 10 15 20 25 30 ASCO 2010 - D après Bekaii-Saab T et al., abstr. 3595 ; Cohn N et al., abstr. 3596, actualisés Objectif principal : la : la SSP survie à 4 mois globale

Antiangiogéniques et CCRM Concept validé en L1 et L2 Questions stratégiques? - Maintien? - Maintenance monothérapie - Maintenance association - Pause?

Place du Bevacizumab dans le CCRM 1 ère ligne 1 ère ligne FOLFIRi+Avastin FOLFOX+Avastin 2 ère ligne FOLFOX+Avastin Prétraités? Non Prétraités 2 ème Ligne FOLFOX+Avastin 2 ère ligne FOLFIRI+Avast in Prétraités? 2 ème Ligne FOLFIRI+Afliberc ept Place en maintenance???

Étude TML (ML18147) Phase III, deuxième ligne, bévacizumab après progression Schéma de l'étude Bévacizumab + CT de 1 re ligne standard (avec oxaliplatine ou irinotécan) PD R [n = 820] Switch CT : Oxaliplatine irinotécan Irinotécan oxaliplatine 1:1 CT de 2 e ligne standard (avec oxaliplatine ou irinotécan) Bévacizumab 2,5 mg/kg/sem.+ CT de 2 e ligne standard (avec oxaliplatine ou irinotécan) PD PD

Étude TML (ML18147) Phase III, deuxième ligne, bévacizumab après progression Bévacizumab + CT de 1 re ligne standard (avec oxaliplatine ou irinotécan) [n = 820] Schéma de l'étude PD Switch CT : R Oxaliplatine irinotécan Irinotécan oxaliplatine 1:1 CT de 2 e ligne standard (avec oxaliplatine ou irinotécan) Bévacizumab 2,5 mg/kg/sem.+ CT de 2 e ligne standard (avec oxaliplatine ou irinotécan) Critères d exclusion SSP < 3 mois Dernière administration de bévacizumab > 3 mois Exposition au bévacizumab < 3 mois en L1 Critères de jugement Principal : SG à partir de la randomisation Secondaires : SSP, RO, tolérance Facteurs de stratification CT 1 re ligne (oxaliplatine versus irinotécan) SSP en 1 re ligne ( 9 versus > 9 mois) Délai depuis la dernière administration de bévacizumab ( 42 versus > 42 jours) Index de performance ECOG (0/1 versus 2) PD PD

Étude TML (ML18147) Phase III, deuxième ligne, bévacizumab après progression Taux de RO CT Bévacizumab + CT p RO (%) 3,9 5,4 0,43 RC (%) < 1 < 1 RP (%) 3 5 SD (%) 50 63 Contrôle tumoral (%) 54 68 < 0,0001

Étude TML (ML18147) Phase III, deuxième ligne, bévacizumab après progression Proba abilité de SSP 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Survie sans progression (ITT) CT Bévacizumab + CT HR sans stratification 1 = 0,68 IC 95 : 0,59-0,78 (p < 0,0001) HR avec stratification 2 = 0,67 IC 95 : 0,58-0,78 (p < 0,0001) 0 4,1 5,7 0 6 12 18 24 30 36 42 Mois Patients à risque (n) CT 410 119 20 6 4 0 0 0 Bévacizumab + CT 409 189 45 12 5 2 2 0 1 Méthode par test du log-rank. 2 Facteurs de stratification : CT de 1 re ligne (oxaliplatine ou irinotécan), SSP en 1 re ligne ( 9 mois, > 9 mois), délai entre la dernière dose de bévacizumab et la randomisation ( 42 jours, > 42 jours), ECOG ( 0, 1) ASCO 2012 - D après Arnold D et al., CRA3503 actualisé

Étude TML (ML18147) Phase III, deuxième ligne, bévacizumab après progression Probab bilité de survie 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Survie globale (ITT) CT Bévacizumab + CT HR sans stratification 0,0211) = 0,81 IC 95 : 0,69-0,94 (p = 0,0062) HR avec stratification = 0,83 IC 95 : 0,71-0,97 (p = 0 9,8 11,2 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Patients à risque (n) CT Bévacizumab + CT 410 409 293 328 162 188 51 64 Mois 24 29 7 13 3 4 2 1 0 0 Suivi médian : CT : 9,6 mois (0-45,5) ; bévacizumab + CT : 11,1 mois (0,3-44,0) ASCO 2012 - D après Arnold D et al., CRA3503 actualisé

Étude TML (ML18147) [7] Analyse de sous-groupes pour la survie globale (ITT) Catégories Sous-groupes n HR (IC 95 ) Tous Tous 819 0,81 (0,69-0,94) Population AIO 260 0,86 (0,67-1,11) ML18147 559 0,78 (0,64-0,94) Sexe Femmes 294 0,99 (0,77-1,28) Hommes 525 0,73 (0,60-0,88) Âge < 65 ans 458 0,79 (0,65-0,98) 65 ans 361 0,83 (0,66-1,04) Indice ECOG 0 357 0,74 (0,59-0,94) 1 458 0,87 (0,71-1,06) SSP en 1 re ligne 9 mois 449 0,89 (0,73-1,09) > 9 mois 369 0,73 (0,58-0,92) CT de 1 re ligne À base d oxaliplatine 343 0,79 (0,62-1,00) Délai depuis la dernière administration de bévacizumab À base d irinotécan 476 0,82 (0,67-1,00) 42 jours 630 0,82 (0,69-0,97) > 42 jours 189 0,76 (0,55-1,06) Métastases hépatiques isolées Non 592 0,81 (0,67-0,97) Nbre de sites métastatiques Oui 226 0,79 (0,59-1,05) 1 307 0,83 (0,64-1,08) > 1 511 0,77 (0,64-0,94) ASCO 2012 - D après Arnold D et al., CRA3503 actualisé

Antiangiogéniques et CCRM Les progrès continuent

Étude de phase III : régorafénib dans les cancers colorectaux prétraités Schéma de l étude CCR métastatiques prétraités n = 760 R 2:1 Régorafénib + soins de support 160 mg p.o. 1 x/j 3 semaines sur 4 (n = 505) Objectif principal : Placebo + soins de support 3 semaines sur 4 (n = 255) SG 73,3 % des patients avaient reçu au moins 3 lignes de traitement préalables

Étude de phase III : régorafénib dans les cancers colorectaux prétraités (2) Survie globale Régorafénib (n = 505) Placebo (n = 255) Médiane 6,4 mois 5,0 mois IC 95 5,9-7,3 4,4-5,8 Survie sans progression Régorafénib (n = 505) Placebo (n = 255) Médiane 1,9 mois 1,7 mois IC 95 1,9-2,1 1,7-1,7 Probabilité de su urvie 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 Placebo Régorafénib HR = 0,77 ; IC 95 : 0,64-0,94 (p = 0,0052) 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 Jours Probabilité de su urvie 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 HR = 0,49 ; IC 95 : 0,42-0,58 (p < 0,000001) Jours Placebo Régorafénib 0 50 100 150 200 250 300 350 Différence significative en SSP et en SG Toxicité acceptable, grade 3 : 17 % de syndrome main-pied, 10 % de fatigue, 7 % d HTA

Des progrès considérables depuis 20 ans dans le traitement du CCRM Avant 1990 Chirurgie Survie < 6 mois 1990 : Le 5FU bouleverse le pronostic 2000-2005 : FOLFOX = FOLFIRI en 1ère ligne (Tournigand) Mêmes taux de réponse : 55% Profil de toxicité différent 5FU Oxaliplatine Irinotecan Survie de 10 à 12 mois 20 mois 2013 : Anticorps anti-angiogénique Anticorps anti EGFR (KRAS sauvages) Regorafenib Bevacuzimab Bevacuzimab AntiEGFR regorafenib Survie > 30 mois Giachetti et al., JCO 2000. De Gramont et al.,jco 2000. Douillard et al., Lancet 2000. Saltz et al., NEJM 2000. Tournigand et al., JCO 2004 Goldberg et al., JCO 2004

Conclusion Multiples schémas thérapeutiques actifs Concept de ligne validé y compris pour les antiangiogénique (L1 et L2) Grandes variabilités dans la réponse thérapeutique Toxicité imprévisible Coûts +++

CCRmquelle stratégie? ATCD : Co-morbidités Biologie : Cholestase, IR,... Patient : désir, souhaits Tumeur: localisation, chirurgie caractéristiques moléculaires (KRAS, BRAF, ) Environnement social = Bases du traitement personnalisé

Merci de votre attention