Outils méthodologiques et astuces pour la thèse de médecine Les principes de base en épidémiologie Juliana Ramiandrisoa, Interne de Santé Publique Dr Laetitia Huiart, USM, CHU
Mais, quelle est la question??
Schéma d étude
Classification Etude non expérimentale Enquête d observation Etude expérimentale Avec TAS Sans TAS Descriptive Etiologique Etudes de corrélation Séries de cas Transversale Cohorte Cas-témoin Transversale
Etudes descriptives Fréquence et répartition Description de l importance d un problème de santé Variations dans le temps Variations géographique Clusters ou aggrégats spatio-temporels
Evolution des transferts hors-cilaos (primaires et secondaires) sur la période 2004-2010 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Réseaux Sentinelles France Source http://websenti.u707.jussieu.fr/sentiweb/
Enquêtes étiologiques «les gens exposés à sont plus atteints par que les non exposés à» ASSOCIATION
Cohorte?
Cohorte Début de l étude Inclusion des sujets Recueil de l information Survenue de la maladie Temps Exposition d intérêt
Avantages Principe simple et intuitif Calcul des taux d incidence et du RR Respect de la temporalité Peut étudier plusieurs maladies Peut étudier un facteur d exposition rare
Inconvénients Taille de l échantillon Ne convient pas pour l étude de maladies rares Durée de l étude+++ si période de latence +++ Coût et complexité de l étude Perdus de vue Changement de l exposition au cours du temps
Temps de latence inclusion évènement exposition période de latence temps
Exemple : étude de Framingham Ville du Massachusetts de 65.000 habitants Cohorte de depuis 1948 Première génération : 5200 adultes suivis En 1971: 5100 sujets de la 2 nd génération et conjoints Facteurs de risque de maladies cardiovasculaires Plus de 1000 articles spécifiques Tabac, HTA, diabète, sédentarité
Cohortes en recherche clinique Attention à la durée d observation et à la fréquence de l évènement étudié Certaines thématiques plus simples que d autres: Réanimation Obstétrique Pédiatrie
Analyse Participants devenus malades Participants non-malades à la fin de l étude Exposés Incidence TEMPS Risque Relatif Non - Exposés Incidence
Estimation du risque relatif M+ M- Total E+ a b m 1 E- c d m 2 Total n 1 n 2 n P(M+/E+) = a / m 1 P(M+/E-) = c / m 2 RR a / m c / m 1 2
Interprétation du Risque Relatif < 1 1 > 1 P(M+/E+) < P(M+/E-) «facteur protecteur» P(M+/E+) > P(M+/E-) «facteur de risque» P(M+/E+) = P(M+/E-) pas d effet / pas d association
Sélection des participants Début de l étude par l investigateur Temps de participation COHORTE PROSPECTIVE «Deviendra-t-il malade?» COHORTE HISTORIQUE Début «Est-il devenu malade?» COHORTE MIXTE Début Même échantillon!!!
Cohorte historique? Raccourcissement de la durée de l étude (fonction du temps de latence) MAIS Plus difficile de retrouver tous les sujets qui devant faire partie de l échantillon!!
Recueil de l information: exposition La plus précise et exacte possible Exposition : Nature Intensité Fréquence Durée
Préparer une étude de cohorte Quelle est la question? Définir le froupe d individus Approprié pour répondre à la question? Tous «indemnes» de l évènement étudié et tous susceptible de l avoir? Susceptible de fournir des variables de qualité? Exactes, reproductibles, sensibles? Follow-up possible? «les garder dans la cohorte» Validité externe satisfaisante? Durée de suivi? Suffisante? Evaluation de l évènement En aveugle? Variable de qualité?
Cas-témoins?
Principes des enquêtes cas-témoins Le sujets sont sélectionnés selon leur statut vis-à-vis de la maladie On recherche alors une exposition éventuelle au facteur de risque Toujours rétrospectives
Cas-témoins CAS M Début Inclusion T Exposition d intérêt recueil de l exposition TEMOINS T Exposition d intérêt recueil de l exposition
Analyse cas-témoins FIXE Répartition de l exposition chez les cas et chez les témoins Odds Ratio M+ M- E+ a b E- c d OR= ad/bc OR = (a/c)/(b/d)
Mesure du risque Le calcul du risque relatif est interdit dans une enquête cas-témoins car on ne mesure pas des incidences : c est l observateur qui fixe la proportion de malades et de non-malades On calcule les fréquences d exposition chez les cas et chez les témoins
Interprétation de l OR Pour une maladie rare, l interprétation de l OR est la même que celle du RR La significativité de l OR doit être recherchée de la même manière (intervalle de confiance à 95% de l OR)
Définition et sélection des cas Critères et méthodes diagnostics bien définis Pathologie primitive ou secondaire? Cas incidents ou prévalents? Registre, hopitaux, cohorte? Restriction générale age, sexe, CSP, lieu d habitation Probabilité d exposition, délai d induction, condition d entretien ) Autres facteurs de risque (restriction, exclusions ) Tous les cas éligibles vs un échantillon aléatoire
Définition et sélection des témoins!! NON ATTEINTS PAR LA PATHOLOGIE ETUDIEE Mêmes critères d exclusion que les cas (age, sexe, CSP ) Registre, hopital, cohorte Quelle «pathologie témoins»? Décédés ou vivant? Tous les éligibles ou un échantillon aléatoire de ceux-ci Stratification ou appariement
Exposition Recherche d informations objectives Cas-témoins dans cohorte Dosage biologique, test génétique Information recueillies par entretien Questionnaire et entretien standardisés Conditions de recueuil comparables pour les cas et les témoins Codification précise, «sans» biais différentiels
Inconvénients des enquêtes cas-témoins Concept peu intuitifs, en particulier signification de l OR Impossibilité de calculer des taux d incidences Problème choix des témoins++++ Biais de mémorisation
Problème pratique : les cas Définition de la maladie +++ Critères objectifs Utilisation de thésaurus reconnu+++ Sélection des cas Eviter les facteurs de confusion Cas prévalent vs incidents
Problème pratique : les témoins Patients recrutés parmi les patients hospitalisés pour une autre maladie Témoins recrutés parmi la population d où proviennent les cas Témoins recrutés parmi la famille, les amis, les voisins
Etudes transversales Début de l étude Inclusion des patients M Exposition T recueil de l exposition
Choix du schéma d étude Le plus souvent plusieurs possibilités Fréquence de la maladie et fréquence de l exposition Objectifs de l étude Biais potentiels Temporalité entre exposition et maladie Durée et cout de l étude
Fréquence de la maladie et de Classiquement l exposition Maladie rare Enquête cas-témoins Exposition rare Etude de cohorte
Fréquence de la maladie et de l exposition Mais aussi grande cohorte Maladie rare Enquête cas-témoins Exposition rare Etude de cohorte cas-témoins avec choix d une population spécifique En pratique, souvent choix dépend de la répartition de l exposition dans la population «idéal» concentré dans une sous-population ex: catégorie professionnelle «plus facile à suivre»
Intérêt de l étude Etiologie de la maladie? Cas-témoins : 1 maladie mais plusieurs expositions possibles Conséquences de l exposition? Cohorte : 1 exposition mais plusieurs maladies possibles
Les biais!!!
La précision
Les biais
++Biais de sélection ++Biais de confusion ++Biais de classement Les biais
Biais de sélection Population sélectionnée non représentative Exemple : prescription d un traitement de façon préférentielle aux cas les plus graves Efficacité < traitement de référence!!! = Biais d indication
Biais de classement biais de mesure, d information Mauvaise classification de l exposition / maladie Exemple classique Cas plus «motivés» = fausse association
Confusion? Tabac Cancer du poumon Exposition Maladie Facteur de confusion Lieu de résidence? Caractéristique génétique? Histoire familiale?
Biais de confusion Seul biais qui peut être corrigé par l analyse statistique Si le facteur de confusion est mesuré
Biais spécifiques Etude transversale Sélection Sujets absent au moment de l étude Cas-témoins Classement de l exposition Problème de mémoire des sujets interrogés Etude de cohorte Sélection Perdus de vue
Protocoles expérimentaux
Classification Etude non expérimentale Enquête d observation Etude expérimentale Avec TAS Sans TAS Descriptive Etiologique Etudes de corrélation Séries de cas Transversale Cohorte Cas-témoin Transversale
Méthodologie des essais comparatifs randomisés Nécessité d une comparaison Nécessité d un tirage au sort Nécessité d un essai à l aveugle Interprétation causale des résultats
Essai clinique éthique? Groupe A Traitement A Effet du traitement A Randomisation Groupe B Traitement B Effet du traitement B
Groupe comparateur Groupe A Traitement A Effet du traitement A + évolution naturelle Groupe B Traitement B Effet du traitement B + évolution naturelle
Randomisation Groupe A Traitement A Randomisation Seul moyen d obtenir des groupes comparables sur toutes les caractéristiques connues et inconnues autres que le traitement à l essai Groupe B Traitement B
Insu / Aveugle Objectif Maintenir la comparabilité en cours d essai Garantir une égalité d appréciation du critère de jugement Double insu Le malade et le médecin ignore la nature du traitement Simple insu Seul le malade ignore quel traitement est administré Essai «ouvert» Le malade et le médecin connaisse la nature du traitement
Critère de jugement (principal) Répond à l objectif principal Peut-être objectif ou subjectif (ex: douleur) Doit être mesuré de la même façon dans les 2 groupes La conclusion de l essai porte sur l analyse de ce critère Permet de calculer le nombre de sujets nécessaires
Nombre de sujets nécessaire Nombre minimum de personnes à inclure pour pouvoir mettre en évidence une différence (si elle existe) À calculer avant l étude Si pas assez de participants on ne peut pas conclure par manque de puissance Non éthique car des personnes ont été exposées à un essai non utile Si trop de participants on aurait pu conclure avant et donc exposer moins de personnes Non éthique car des personnes n ont pas reçu le traitement optimal au moment où il aurait pu être déterminé
Nombre de sujets nécessaire Dépend du problème clinique Différence minimale cliniquement pertinente Variabilité de la réponse au traitement Dépend de paramètres statistiques Risque α conclure à une différence à tord Puissance (1-β) capacité à mettre en évidence une différence si elle existe
Aspects éthiques et réglementaires
Types de recherche INTERVENTIONNELLE NON INTERVENTIONNELLE R. biomédicale R. en soins courants R. observationnelle Coll. biologiques
Circuit Recherche Clinique Interventionnelle Non Interventionnelle Recherche Biomédicale (Art. L1121-1 du CSP) Soins courants (Art. L1121-1-2 du CSP) Collections biologiques Observationnelle Ex: Suivi de cohorte (Art. L1121-1-1 du CSP) Sur les données personnelles Produit de santé / Non Produits de santé Si coll. biologique ANSM (Afssaps) CPP CPP CPP Ministère de la recherche CNIL Méthodologie de référence MR 001 (Engagement de conformité) CCTIRS (si multicentrique) CNIL : Déclaration Unitaire (Demande d autorisation)