Anticoagulant & antiagrégant: quid des associations?

Anticoagulant & antiagrégant: quid des associations? Centre de Référence et d Education Des AntiThrombotiques d Ile de France Ludovic Drouet Consultation hémostase thromboses antithrombotiques Laboratoire Hématologie & Laboratoire Thrombose et Athérosclérose - IVS hôpital Lariboisière creatif.lrb@lrb.aphp.fr 01 42 81 12 13 (24/24 7/7) Fax : 01 49 95 63 97 01 49 95 80 78 Université Paris VII EA 7334 REMES

Pourquoi a-t-on peur de l association AAP (DAPT) et AC (AVK, AOD)

Pourquoi a-t-on peur de l association AAP (DAPT) et AC (AVK, AOD) Lamberts M, et al. Circulation 2012;126:1185-93.

Situations cliniques combinant les deux indications Situations aigues nécessitant l association Les gestes invasifs en particulier angioplastie + stenting Le chef de file sont les SCA

Situations cliniques combinant les deux indications Situations aigues nécessitant l association Les gestes invasifs en particulier angioplastie + stenting Le «chef de file» sont les SCA Les autres indications par extrapolation o NRI o Angioplastie périphérique

Survenue d une situation clinique nécessitant un traitement antithrombotique chez un patient déjà traité par l autre Situations cliniques nécessitant un traitement antiplaquettaire Pathologie artérielle indiquant une monothérapie anti plaquettaire à vie SCA DAPT pendant une année et avec probables importantes modifications à venir Stent coronaire, carotide, périphérique: DAPT pendant au moins trois mois ou mieux 6 mois voire plus Situations cliniques nécessitant un traitement anticoagulant

Survenue d une situation clinique nécessitant un traitement antithrombotique chez un patient déjà traité par l autre Situations cliniques nécessitant un traitement antiplaquettaire Situations cliniques nécessitant un traitement anticoagulant ETEV pendant au moins 3 mois ou mieux 6 mois voire plus Pathologie thromboembolique veineuse récidivante et thrombophilie sévère (SAPL, AT) nécessitant un traitement anticoagulant au long cours Prothèse valvulaire cardiaque mécanique nécessitant un traitement anticoagulant au long cours Fibrillation atriale chadvasc >2 nécessitant un traitement anticoagulant au long cours si le risque hémorragique le permet Thrombus intracardiaque nécessitant un traitement anticoagulant au long cours

New 2014 European joint consensus document on management of NVAF and ACS/PCI Nonvalvular atrial fibrillation STEP 1 Stroke risk CHA 2 DS 2 -VASc = 1 CHA 2 DS 2 -VASc 2 STEP 2 Bleeding risk Low to intermediate (e.g. HAS-BLED = 0 2) High (e.g. HAS-BLED 3) Low to intermediate (e.g. HAS-BLED = 0 2) High (e.g. HAS-BLED 3) STEP 3 Clinical setting Stable CAD ACS Stable CAD ACS Stable CAD ACS Stable CAD ACS STEP 4 Antithrombotic therapy 0 4 weeks 6 months 12 months Lifelong Time from PCI/ACS If PCI is performed Triple or dual therapy* O A C or DAPT A C Dual therapy** O A or C or DAPT A C Triple therapy O A C Dual therapy** O A or C If PCI is performed Dual therapy O C or DAPT A C Monotherapy***O Triple or dual therapy* O A C Dual therapy** O A or C If PCI is performed Triple or dual therapy* O A C Dual therapy** O A or C Triple therapy O A C Triple or dual therapy* O A C If PCI is performed Triple or dual therapy* O A C Monotherapy***O Triple or dual therapy* O A C Dual therapy** Dual therapy** O A or C O A or C O Oral anticoagulation A ASA 75 100 mg daily C Clopidogrel 75 mg daily *Dual therapy with oral anticoagulation and clopidogrel may be considered in selected patients; **ASA as an alternative to clopidogrel may be considered in patients on dual therapy (i.e. oral anticoagulation plus single antiplatelet); ***Dual therapy with oral anticoagulation and an antiplatelet agent (ASA or clopidogrel) may be considered in patients at very high risk of coronary events. DAPT = dual antiplatelet therapy; Lip et al Eur Heart J 2014 doi:10.1093/eurheartj/ehu298

Cumulative incidence (%) WOEST: outcomes of small-scale study Significantly fewer bleeding events and ischaemia-related outcomes* with dual vs. triple therapy # Although only a small study, results suggest that withholding ASA post-pci may be considered Any bleeding event 50 OAC, ASA, clopidogrel (n=284) OAC, clopidogrel (n=279) 40 30 20 10 0 44.4% 19.4% HR=0.36 (95% CI 0.26 0.50) p<0.0001 0 30 60 90 120 180 270 365 Days *A composite of death, MI, stroke, target-vessel revascularization and stent thrombosis # During 1 year follow-up post-pci DeWilde et al, 2013

Cumulative incidence (%) WOEST: dual-therapy arm had a significantly lower efficacy endpoint rate than the triple-therapy arm 100 90 80 Death, MI, stroke, target vessel revascularization, stent thrombosis 70 60 Triple-therapy group Double-therapy group 50 40 30 20 10 HR 0.60 (95% CI 0.38 0.94) p=0.025 17.6% 11.1% 0 0 30 60 90 120 180 270 365 Time (days) Number at risk Triple therapy 284 272 270 266 261 252 242 223 Double therapy 279 276 273 270 266 263 258 234 DeWilde et al, 2013

Cumulative Incidence (%) ISAR-triple Bleeding Any BARC Bleeding Post-hoc landmark analysis of any BARC Bleeding before and after 6 weeks (6w) 50 HR 0.94 (0.73-1.21), p=0.63 40.2 % 40 30 37.6 % 50 40 30 HR 0.68 (0.47 0.98), p=0.04 6w 27.9 % 20 10 20 10 20.5 % 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Months After Randomization 0 6-month group 6-week group 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Months After Randomization

Patient avec stent et AC En synthèse L efficacité de la trithérapie (AVK, aspirine, clopidogrel) chez des patients en FA ayant besoin d une angioplastie n a pas été démontrée Cette stratégie augmente le risque de saignements. Il est donc recommandé de limiter au minimum la durée d une triple association. Nouvelles preuves (Woest, Isar-Triple, National Danish registry) montrant le bénéfice potentiel d une bithérapie AVK+clopidogrel ou AVK+aspirine. En cas de bithérapie avec AOD il est préférable d associer avec le clopidogrel plutôt qu avec l aspirine (Heidbuchel H et al, Europace 2013 ; 15:625-51) 19 ESC Task Force Members, et al. Eur Heart J 2014

Patient avec stent et AOD En synthèse En cas de traitement AOD antiagrégant plaquettaire, les nouveaux inhibiteurs du récepteur P2Y12 (prasugrel et ticagrelor) doivent être évités car on ne dispose pas de données de sécurité avec les AOD. Des études cliniques en cours devraient préciser les stratégies optimales pour ces patients, spécifiquement pour la place des AOD 20 ESC Task Force Members, et al. Eur Heart J 2014

PIONEER AF-PCI: rivaroxaban and PCI in AF Open-label, phase III randomized controlled study End of treatment at 12 months 2100 patients with NVAF No prior stroke/tia PCI with stent placement R A N D O M I Z E Rivaroxaban 15 mg od* Clopidogrel 75 mg od # 1, 6 or 12 months Rivaroxaban 2.5 mg bid Clopidogrel 75 mg od # ASA 75 100 mg od 1, 6 or 12 months VKA (target INR 2.0 3.0) Clopidogrel 75 mg od # ASA 75 100 mg od Rivaroxaban 15 mg od ASA 75 100 mg od VKA (target INR 2.0 3.0) ASA 75 100 mg od *10 mg od in patients with moderate renal impairment # Alternatively: 10 mg prasugrel od or 90 mg ticagrelor bid www.clinicaltrials.gov/nct01830543

On a beaucoup moins de données Sur les associations AC pour ETEV et AAP pour stent coronaire (électif ou SCA) comment manager le patient?? Pas en ambulatoire Comment choisir le TRT AAP?? Pas un nouveau P2Y12i quel traitement anticoagulant?? AVK/AOD? AOD quel régime? Quelle dose?

On a quelques données sur AOD et AAP dans cette situation 34.9 16.1 3.3 1.6 39.1 17.8 6.9 2.9 DavidsonB L et al Bleeding Risk of Patients With Acute VenousThromboembolism Taking Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs or Aspirin JAMA Intern Med. 2014;174(6):947-953.

Situations cliniques dans lesquelles on pourrait penser que l association AC + AAP apporte un plus Suite d un SCA : améliorations la prévention des évènements ischémiques et sur la mortalité globale en rajoutant un AC à la bi-aap (Atlas)

Rivaroxaban 2.5 mg bid reduced CV events and death (STEMI sub-analysis) CV death/mi/stroke (primary efficacy endpoint) 9.7% All-cause death 4.3% 8.8% 2.5% Both strata. bid, twice daily; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; ITT, intention to treat; MI, myocardial infarction; mitt, modified intention to treat Mega et al. JACC. 2013;61:1853 9.

Rivaroxaban 2.5 mg bid significantly reduced stent thrombosis Rivaroxaban 2.5 mg bid, both strata Endpoint HR (95% CI) p-value ARC stent thrombosis (def/prob/poss) ARC stent thrombosis (def/prob) ARC stent thrombosis (definite only) 0.65 (0.45 0.94) 0.61 (0.39 0.94) 0.66 (0.40 1.11) 0.022 0.023 0.118 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Rivaroxaban better Placebo better ARC, Academic Research Consortium; HR, hazard ratio 1. Gibson et al. J Am Coll Cardiol 2013

Situations cliniques dans lesquelles on pourrait penser que l association anticoagulant + antiagrégants apporte un plus Suite d un SCA : améliorations la prévention des évènements ischémiques et sur la mortalité globale en rajoutant un anticoagulant à la bi-antiagregation plaquettaire (Atlas) Par extrapolation Post AVC AOMI

Anticoagulants et AOMI 29 WAVE : 2161 patients Warfarine + antiagrégants vs antiagrégant (98 % d aspirine) Cumulative incidence of myocardial infarction, stroke, severe ischemia of the peripheral or coronary arteries leading to urgent intervention, or death from cardiovascular causes Cumulative Incidence of Life-Threatening Bleeding WAVE Trial Invests NEJM 2007;357:217-27.

AOMI stable et AOD : en synthèse Pas de bénéfice des AVK chez les patients ayant une AOMI stable par rapport aux antiagrégants plaquettaires Risque hémorragique majoré sans bénéfice sur la réduction des évènements cardiovasculaires 30

Equivalence AOMI avec maladie coronaire? (niv 3) Jacomella V, et al. Current opinion in Pharmacology 2013;13:1-731.

Essais en cours AOMI : AOD mais aussi nouveaux AAP Phase III COMPASS rivaroxaban Prévention secondaire IDM et Décès chez des patients coronariens ou avec AOMI https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01776424 32 Phase II epad edoxaban patients AOMI Efficacité suite intervention endovasculaire fémoro-poplitée, avec ou sans stent https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/nct01802775 EUCLID qui compare ticagrelor vs clopidogrel chez patients AOMI

Essais en cours AVC : AOD mais aussi nouveaux AAP 33 RESPECT ESUS Dabigatran Etexilate for Secondary Stroke Prevention in Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source NAVIGATE ESUS rivaroxaban for Secondary Stroke Prevention in Patients in Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source SOCRATES Acute Stroke Or Transient IsChemic Attack TReated with Aspirin or Ticagrelor and Patient OutcomES