MANIEMENT DES ANTICOAGULANTS CHEZ LE SUJET AGE

MANIEMENT DES ANTICOAGULANTS CHEZ LE SUJET AGE E. PAUTAS Unité Gériatrique Aiguë GH Pitié-Salpêtrière-Charles Foix Site Ch. Foix, Ivry-sur-Seine UFR Médecine P. et M. Curie Université Paris 6 Inserm UMR S-1140 Thrombose : épidémiologie, physiopathologie et thérapeutiques innovantes Paris Descartes Liens d intérêt - Consultant pour les laboratoires Sanofi, Léo, Merck : * mise en place et réalisation de formations sur pathologies thrombo-emboliques et anticoagulants * steering comitee de l étude IRIS (Léo) - Interventions dans symposiums ou réunions FMC organisés par Sanofi- Aventis, Léo, Bayer, GSK, Boehringer, Daichi, Merck : * anticoagulants chez les sujets âgés 1

Objectifs pédagogiques Maniement spécifique chez patients âgés de : - Héparines / héparinoïdes en traitement «curatif» - Antivitamine VK - Anticoagulants oraux directs Cibles des anticoagulants TF / VIIa ORAL INDIRECT VKAs X Va VIIIa IXa IX AT PARENTERAUX INDIRECTS Fondaparinux ORAUX DIRECTS Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Xa II IIa AT AT LMWH UFH Fibrinogen Fibrin 2

Héparine et dérivés hépariniques Héparine et dérivés hépariniques Héparine non fractionnée (HNF) IV : Héparine Choay SC : Calciparine Héparine de bas poids moléculaire (HBPM) daltéparine nadroparine énoxaparine tinzaparine Fragmine Fraxiparine, Fraxodi Lovenox Innohep Pentasaccharide fondaparinux Arixtra 3

Cibles des anticoagulants AT Fondaparinux Xa II IIa AT AT LMWH UFH Fibrinogen Fibrin Pharmacologie P Pentasaccharide Chaîne d héparine AT P Xa Activité anti-xa +++ Fg Génération de thrombine (F.IIa) Limitation de l extension du caillot Fibrine 4

HNF P P P P P Dépolymérisation chimique Digestion enzymatique P P P P P P Pentasaccharide HBPM Héparine non fractionnée : HNF Variabilité inter-individuelle de l effet anticoagulant : => dose à adapter en fonction des résultats biologiques => surveillance biologique 1 x/jour quand traitement curatif 2 à 3 inj/jour ou seringue électrique Elimination par système réticulo-endothélial et le rein 5

HNF Variabilité inter-individuelle de l effet anticoagulant : => dose à adapter en fonction des résultats biologiques => surveillance biologique quotidienne quand traitement curatif 2 à 3 inj/jour ou seringue électrique Elimination par système réticulo-endothélial et le rein HBPM Prédictibilité de l effet anticoagulant : => dose fixe (en fonction du poids) => pas de surveillance bio sauf cas particuliers (sujets âgés, IR) 1 ou 2 inj/ jour Elimination rénale Moindre risque de thrombopénie induite par l héparine HNF Variabilité inter-individuelle de l effet anticoagulant : => dose à adapter en fonction des résultats biologiques => surveillance biologique quotidienne 2 à 3 inj/jour ou seringue électrique Elimination par système réticulo-endothélial et le rein HBPM Prédictibilité de l effet anticoagulant : => dose fixe (en fonction du poids) => pas de surveillance bio sauf cas particuliers (sujets âgés, IR) 1 ou 2 inj/ jour Elimination rénale Moindre risque de thrombopénie induite par l héparine Fondaparinux Prédictibilité de l effet => dose fixe et pas de surveillance bio 1 inj/ jour Elimination rénale Pas de thrombopénie induite par l héparine 6

Nom Dérivés hépariniques : traitements préventifs Fraxiparine Lovenox Fragmine Innohep Indication Prévention milieu chirurgical Risque modéré Dose (UI anti-xa ou mg) 1 x/24h 2 850 UI 2000 UI (20 mg) 2500 UI 2500 UI Innohep Fraxiparine Lovenox Fragmine Innohep Arixtra Risque majoré Prévention milieu chirurgical Risque élevé 3500 UI 40-60 UI/kg 4000 UI (40 mg) 5000 UI 4500 UI 2,5 mg Lovenox Fragmine Arixtra Prévention milieu médical 4000 UI (40 mg) 5000 UI 2,5 mg Dérivés hépariniques : traitements curatifs HBPM Indications Schémas à 2 injections SC par jour Posologie Fragmine TVP, angor Lovenox TVP±EP, angor Fraxiparine TVP, angor Schémas à 1 seule injection SC par jour 100 UI/kg/12h 100 UI/kg/12h 85 UI/kg/12h Innohep Fraxodi Arixtra TVP, EP TVP TVP, EP 175 UI/kg/24h 171 UI/kg/24h 7,5 mg/24h* Angor : angor instable en phase aiguë sans onde Q * Si patient entre 50 et 100 kg, 5 mg si < 50 kg, 10 mg si > 100 kg 7

Dérives hépariniques en curatif : problématique du patient âgé et/ou insuffisant rénal Vieillissement physiologique Polypathologie et polymédication Altération de la fonction rénale Elimination rénale Risque d accumulation Recommandations AFSSaPS 2002 Contre-indication pour HBPM en traitement curatif : insuffisance rénale sévère (Cl créat < de l ordre de 30 ml/min) - dans ce cas : HNF peut être utilisée - HBPM curative déconseillée si Cl créat entre 30 et 60 ml/min Mise en garde sur le risque hémorragique pour : - sujet âgé - insuffisant rénal - traitement curatif prolongé au-delà de 10 jours - non respect des modalités thérapeutiques conseillées Précaution d emploi : - évaluer systématiquement la fonction rénale des patients > 75 ans par la formule de Cockcroft 8

énoxaparine (Lovenox ) Modifications RCP 2017 énoxaparine (Lovenox ) Modifications RCP 2017 Dose/2 proposée Surveillance anti-xa 9

tinzaparine (Innohep ) Modifications RCP 2017 Pas de diminution de dose proposée Adaptation à anti-xa HBPM études pharmacocinétiques chez le sujet âgé nadroparine (Fraxodi ) (171 UI/kg/24h) tinzaparine (Innohep ) (175 UI/kg/24 h) énoxaparine (Lovenox ) (1 mg/kg/12h) Mismetti et al, Thromb Haemost, 1998 Siguret et al, Thromb Haemost, 2000 Chow et al, J Clin Pharmacol, 2003 énoxaparine (40mg/j) / tinzaparine (4500 UI/j) Mahé et al, Thromb Haemost, 2007 Suivi de l activité anti-xa Dépister : surdosage, accumulation 10

Profils pharmacocinétiques des HBPM chez le patient âgé Le retentissement de l insuffisance rénale sur la pharmacocinétique des HBPM varie d une molécule à l autre. La distribution des chaînes d héparine (PM) est différente pour la nadroparine (PM 4200-4800), l énoxaparine (PM 3500-5500), la tinzaparine (PM 5800-6750). La part relative d élimination rénale et du système réticuloendothélial est différente pour chaque préparation. Pertinence clinique de ces différences pharmacocinétiques? Pertinence du cut-off de Cl. Créat. à 30 ml/min? Nagge J et al, Arch Intern Med, 2002 Surveillance biologique HBPM curative Quand? Qui? - après 2 ou 3ème inj. - + au delà de 10 jours - chez IR (Cl. Créat < 30 ou plus ml/min)? - poids extrêmes? - en cas de saignement 11

Surveillance biologique HBPM curative Pour faire quoi? Problèmes : RCP 2017 tinzaparine (Innohep ) - quasiment pas d études avec adaptation de doses - aucune «fourchette thérapeutique» Collet et al, J Am Coll Cardiol 2003 Montalescot et al, Circulation 2004 Distribution anti-xa essai IRIS Essai randomisé tinza/hnf dans MTEV 70 ans + ClCr < 30 ml/min ou 75 ans + ClCr < 60 ml/min Anti-Xa activity (IU/mL) 2.5 2 1.5 1 0.5 J 2/3 J 5 et + Siguret, J Thromb Haemost 2012 0 10 20 30 40 50 60 Creat. Clearance (ml/min) ; moy = 40 ml/min [9-66] Pas de corrélation entre anti-xa et âge, poids ou ClCr et saignements 12

Anti-Xa (UI/mL) au pic : seuil de surdosage Deux injections par jour (3 à 4 heures après inj.) Injection unique par jour (4 à 6 heures après inj.) Fraxiparine ND Fraxodi 1,8 Lovenox 1,4 Fragmine 1,0 Innohep 1,5 Surdosage => baisser dose de 20 %, de 50 %?? Siguret, Drugs Aging 2013 Gouin-Thibault, Clin Interv Aging 2010 Kearon, ACCP guidelines, Chest 2008 13

Alors? HBPM dose curative et patients âgés * Eviter le mésusage * Respect des règles de prescription et de surveillance : - PESER, Cl. Créat (Cockcroft) - Durée du traitement 10 jours, sauf cancer - Adaptation des doses pour IR sévère? Efficacité? - Anti-Xa? Si oui, faire correctement * Place de l HNF en alternative? HNF - Traitement curatif Voie IV continue, SC (2 ou 3 inj. /24h) Dose initiale chez le sujet > 65 ans : bolus 50 U/kg puis 300 à 400 UI/kg/24h Campbell et al., Arch Int Med, 1996 Grande variabilité inter- et intra-individuelle Surveillance quotidienne : * TCA : 1,5 à 3,0 / témoin mais faussé si F.VIII * Activité anti-xa : 0,3 à 0,7 UI/mL 14

HNF / énoxaparine Etude de cohorte rétrospective 620 patients hospitalisés - Cr.Cl moy. 38 ml/min 375 patients > 75 ans HNF Enoxaparine Nombre de patients 331 250 Saignements majeurs / 1000 patients-jours 26,3 20,7 (NS) Thorevska, Chest 2004 Registre RIETE 38531 pts avec MTEV HNF / énoxaparine Sous-groupe des IR sévères p<0,001 p<0,001 Trujillo-Santos Am J Med 2013 15

Fondaparinux (Arixtra ) Pentasaccharide de synthèse : inhibiteur indirect du FXa Pharmacocinétique : voie SC, 1 inj/j Elimination exclusivement rénale Contre-indication : ClCr < 30 ml/min (curatif) ClCr < 20 ml/min (préventif) Produit synthétique à marge thérapeutique large dose fixe : risque d erreur sur les posologies pas de surveillance des plaquettes pas de surveillance biologique Peu de données chez le patient âgé (bénéfice /risque) Les antivitamine K 16

Risque hémorragique du sujet âgé Age Patient gravité et fréquence Antécédents et co-morbidités saignements gastro-intestinaux AVC insuffisance rénale cardiopathie évoluée HTA démence? chuteur? Traitement Période d initiation 1er mois = période à haut risque dose initiale délai d obtention de l équilibre Surdosage biologique risque hémorragique x 1,5-2 /point d INR Comorbidités polymédication interactions médicamenteuses difficultés d observance et/ou de surveillance Initiation / Choix de l AVK Spécialité Demi-vie Durée Posologie Dose par Sécabilité (heures) d'action moyenne comprimé (jours) (mg/j) (mg) 1/2 vie intermédiaire Acénocoumarol (Sintrom R ) 8-9 2 à 4 2-10 4 4 (Mini-Sintrom R ) 1 1 1/2 vie longue : Fluindione 30 2 20-40 20 4 (Préviscan R ) Warfarine (Coumadine 2 mg R ) 35-45 4 à 5 2-15 2 2 (Coumadine 5 mg R ) 5 2 17

Choix de warfarine : pourquoi? - AVK à demi-vie longue limite les fluctuations de l INR - Warfarine = «the» AVK des essais cliniques - Galénique (2mg bisécable) adaptée aux posologies gériatriques Problème... moins connue en France (< 10% des prescriptions) AVK : dose initiale chez le sujet âgé AFSSaPS : diminuer la dose de 50 % http://afssaps.sante.fr Guidelines AGS : débuter warfarine 5 mg/j JAGS 2002 Posologie à l équilibre pour la warfarine (Coumadine ) : - 4 mg/j à 70 ans (Redwood 1991) - 28 patients âge moyen = 84 ans ; 3,1 mg/j (Siguret 2001) - 97 patients âge moyen = 85 ans ; 3,5 mg/j (Pautas 2001) 18

Algorithme posologique validé en gériatrie Jour INR Posologie quotidienne de warfarine J0 ND 4 mg J1 ND 4 mg J2 ND 4 mg J3 < 1,3 1,3 INR < 1,5 1,5 INR < 1,7 1,7 INR < 1,9 1,9 INR < 2,5 > 2,5 J 6±1 INR 1,6 1,6 < INR 2,5 2,5 < INR 3,5 si poso. warfarine 2mg si poso. warfarine = 1mg > 3,5 5 mg 4 mg 3 mg 2 mg 1 mg Arrêt et mesure quotidienne de l INR jusque INR < 2,5 puis 1 mg Augmenter la posologie de 1 mg/j Maintenir la même posologie Réduire la posologie de 1 mg/jour Maintenir la posologie à 1 mg par jour Cf gestion des surdosages (HAS 2008) Siguret et al. Am J Med. 2005; Gouin-Thibault et al. JAGS. 2010 Initiation Previscan 19

Maniement des AVK / Grandes lignes * Médicaments à marge thérapeutique étroite * Fréquence INR : - tous les 2 à 3 j jusqu à équilibre - espacer 1x/sem 1x/15j mini 1x/mois - reprendre haute fréquence dès que : pathologie intercurrente toute modification de traitement * Éducation du patient +++ même âgé (ou entourage) Situations cliniques nécessitant un contrôle renforcé d INR - Infection - Poussée d insuffisance cardiaque - Déshydratation /troubles digestifs (anorexie, diarrhée) - Dénutrition - Problème d observance (dépression, troubles cognitifs) - Changement thérapeutique (introduction ou arrêt d un médicament) 20

AVK : médicaments potentialisateurs Holbrook Arch Intern Med 2005 Mécanisme Interaction pharmacocinétique Interactions avec les CYP450 => diminution de la clairance Interactions pharmacologiques Augmentation du métabolisme des fact. de la coag. Inhibition des fonctions plaquettaires Inhibition de la coagulation Diminution du taux de vit K Inconnu destruction de la flore intestinale inhibition de l absorption de vit K Médicaments Amiodarone, Sulfamides, Miconazole, Métronidazole, Phenylbutazone L-thyroxine Aspirine, AINS, tiénopyridines, IRS Héparines Antibiotiques Huile de paraffine Clofibrate, Statine, Paracétamol Régime alimentaire? Apports quotidiens en vitamine K1 Booth, Thromb Haemost 1997 Cushman, Br J Haematol 2001 Apports moyens : 1 à 2,5 µg/kg/j soit 50 à 250 µg/j (variations saisonnières) Aliments : pour 100 g 40 à 100 µg : salade verte, choux, brocolis, épinards 5 à 40 µg : petits pois, carottes, huile de soja < 5 µg : tous les autres http://www.inform.umd.edu/edres/topic/agrenv/usda/usdafoodcompositiondata 21

Vit K / stabilité de l INR études randomisées double aveugle 200 patients, phenprocoumone au long cours, 24 semaines 100 µg vitk ou placebo Stabilité INR : temps passé dans zone thérapeutique RR 1,8 (IC 95% 1,1-2,7) vit K / placebo Rombouts, JTH, 2007 70 patients «mal équilibrés», warfarine pour ACFA, 6 mois 150 µg vitk ou placebo Stabilité INR : temps passé dans zone thérapeutique + DS INR meilleure groupe vit K/ groupe placebo (p <0,001) Sconce, Blood, 2007 =>Manger équilibré!!! Régime alimentaire? afssaps-sante.fr Le traitement par AVK ne justifie pas de suivre un régime particulier. Ce n'est qu'en cas d'anticoagulation chroniquement mal équilibrée qu'il convient de faire une enquête alimentaire détaillée pour préciser les écarts à éviter, notamment la consommation excessive d'aliments ayant une teneur particulièrement élevée en vit K : - Abats - Choucroute - Fenouil - Avocat - Choux / choux-fleurs/ - Foie - Brocolis choux de Bruxelles - Laitue - Carottes - Epinard - Tomate 22

Anticoagulants oraux directs Pharmacologie des AOD dabigatran etexilate (Pradaxa) rivaroxaban (Xarelto) apixaban (Eliquis) édoxaban (Lixiana) Cible Anti-IIa direct Anti-Xa direct Anti-Xa direct Biodispo 6,5% 80% 66% Liaison prot. 35% 90-95% 85% Pic 1-2h 2-4h 1-3h Demi-vie 10-17h 5-10h 8-15h Anti-Xa direct > 50% 40-50% 1-2h 5-11h Elimination 80-85% rein inchangé 15% fèces 37% rein inchangé 1/3 fèces 44% rein inchangé 75% fèces 40% rein inchangé 30% fèces Métabolisme Transport Non P-gP CYP3A4, CYP2J2 P-gP CYP3A4-5 P-gP modeste P-gP Interactions Inhib P-gp : amiodarone, vérapamil, Inhib CYP3A4 : antifongiques azolés, Inhib. protéases VIH CYP3A4 potentielles Inhib P-gp potentielles Antidote Non Non Non Non Salem, Fund Clin Pharamcol 2015 23

Pharmacologie AOD Cockcroft altéré 30-50 ml/min dabigatran rivaroxaban apixaban AUC x 3 AUC + 50% AUC + 30% < 30 ml/min AUC x 6 AUC + 60% AUC + 44% ½ vie x 2 ½ vie +14% ½ vie +14% Age > 65 ans AUC +10% /décade ½ vie x 1,5 AUC + 32% Pokorney, J Thromb Thrombolysis 2013 Gong, Can J Cardiol 2013 Katz, Am J Hematol 2012 Pharmacologie des AOD dabigatran etexilate (Pradaxa) rivaroxaban (Xarelto) apixaban (Eliquis) édoxaban (Lixiana) Cible Anti-IIa direct Anti-Xa direct Anti-Xa direct Biodispo 6,5% 80% 66% Liaison prot. 35% 90-95% 85% Pic 1-2h 2-4h 1-3h Demi-vie 10-17h 5-10h 8-15h Anti-Xa direct > 50% 40-50% 1-2h 5-11h Elimination 80-85% rein inchangé 15% fèces 37% rein inchangé 1/3 fèces 44% rein inchangé 75% fèces 40% rein inchangé 30% fèces Métabolisme Transport Non P-gP CYP3A4, CYP2J2 P-gP CYP3A4-5 P-gP modeste P-gP Interactions Inhib P-gp : amiodarone, vérapamil, Inhib CYP3A4 : antifongiques azolés, Inhib. protéases VIH CYP3A4 potentielles Inhib P-gp potentielles Antidote Non Non Non Non Salem, Fund Clin Pharamcol 2015 24

Interactions médicamenteuses Prévention milieu chirurgical - HBPM - Fondaparinux - Dabigatran * - Rivaroxaban ** - Apixaban 1 ère intention sans différence (grade 1+) dans chirurgies de hanche et de genou SFAR 2011 * adaptation de dose > 75 ans et IR modérée ** déconseillé chez patients à risque hémorragique élevé 25

Prévention milieu médical Rivaroxaban MAGELLAN 10 mg /24h pdt 30 j vs enoxaparine 6-14 j Safety CRB 2,8% vs 1,2% à J10 (p<0,001) 4,1% vs 1,7% à J35 (p<0,001) => idem J10, supérieur J35 mais augmentation du risque hémorragique Apixaban ADOPT 2,5 mg x2 /24h 30 j vs enoxaparine 6-14 j Hémorr. maj. 0,47% vs 0,19% RR 2,58 (95%IC 1,02-7,24, p=0,04) non inférieur mais augmentation du risque hémorragique => pas d AMM Ageno, Thromb Haemost 2011 Cohen, N Engl J Med 2013 Falck-Ytter, Chest 2012 AOD et traitement TVP/EP EINSTEIN PE: n = 4 833 N Engl J Med 2012 EINSTEIN DVT: n = 3 449 N Engl J Med 2011 Rivaroxaban 15 mg bid for 21 days20 mg od LMWH 5 days VKA INR 2 to 3 AMPLIFY: DVT and/or PE: n = 5 395 N EnglJ Med 2013 Apixaban 10 mg bid for 7 days5 mg bid LMWH 5 days VKA INR 2 to 3 RECOVER 1: DVT and/or PE n = 2 539 N EnglJ Med 2009 RECOVER 2: n = 2 589 LMWH 5 days then Dabigatran 150 mg bid LMWH 5 days VKA INR 2 to 3 HOKUSAI (DVT and/or PE): n = 8 240 N EnglJ Med 2013 LMWH 5 days then Edoxaban 60 mg od /30 mg od LMWH 5 days VKA INR 2 to 3 Circulation 2014 26

AOD et TVP/EP Verhamme, Circulation 2013 Geldhof, Thromb J 2014 AOD et traitement TVP/EP (282) (233) (128) (129) (440) (842) (241) (386) 14 (768) (324) 13 (1104) (580) Gomez-Outes, Thromb Res 2014 27

AOD et traitement TVP/EP > 75 ans Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Récidive thrombose = = = Hémorr. Maj. = = Hémorr. IC NS ND Hémorr. dig ND ND ND Hémorr. clin. pertinente = = = Geldhof, Thromb J 2014 Sharma, Circulation 2015 Données «vraie vie» - Quasiment toutes les cohortes ou registres publiés = FA - Registre Dresde 2011/2013 - rivaroxaban 575 patients traités en moyenne 274 jours Dresde Einstein Âge moyen 68 57 H. majeures H. significatives 4,1% 1% 17,2% 9,5% (incidences annuelles) (incidences sur durée ttt) Beyer-Westendorf, Blood 2014 28

AOD et FA RE-LY dabigatran ROCKET AF rivaroxaban ARISTOTLE apixaban AVERROES ENGAGE-AF apixaban édoxaban Doses 150 mg x 2 20 mg 5 mg x 2 5 60 mg mg x 2 ou 110 mg x 2 ou 15 mg ou 2,5 mg x 2 ou ou 2,5 30 mgx 2 (Cockroft (IR modérée) 30-50) (> 80 ans (poids (> 80ans < 60 kg poids < 60 kg IR Cockcroft creat< 133 30-50) µm) IR creat< 133 µm) comparateur vs warfarine vs warfarine vs warfarine vs aspirine warfarine Nb patients 18 113 14 269 18 205 521 600 105 Age médian 72 ans 73 ans 70 ans 70 72 ans 40% 75 ans 43% 75 ans 31%? 75 ans 40% 34%? 75 ans 22% 80 ans 18% > 80 ans CHADS2 2 moy 2,2 2 3,5 4 2,1 2,8 2 (3,7 75 ans) médian 3 33% 87% 30% 54% ATCD 20% 55% 19% 14% Atcd AVC/AIT 20% 55% 19% 28% AVC/AIT Que disent les essais chez le vieux? Lancet 2014 Évènements ischémiques Hémorragies majeures Pas d interaction avec l âge en termes d évènements thrombotiques ou hémorragiques 29

Que disent les essais dans FA? > 75 ans RE-LY Dabigatran (n=7258) ROCKET Rivaroxaban (n=6164) ARISTOTLE Apixaban (n=5678) 150 mg 110 mg AVC isch = = / Hémorr. Maj. = = Hémorr. IC = Barco, Best Pract Res Clin Haematol 2013 Bernacki, Thromb Thrombolysis 2013 Ruff, Lancet 2014 Registres FA - dabigatran FDA 2012 Danemark 2011-2012 Medicare 2010-2012 Dresde 2011-2013 RELY Registre rétrospectif Registre prospectif Registre rétrospectif Registre prospectif Essai FDA 2012 Larsen 2013 Graham 2015 Beyer-Westendorf 2015 Suivi moyen 6 mois 10,5 mois 22 mois Dose 75-150 mg x 2 110 mg x 2 75-150 mg x 2 110 mg x 2 110 mg x 2 Nbe patients 4978 67207 183 6015 Age 21308 85 ans 540 85 ans 10654 85 ans 78 72 Atcd AVC-AIT 19,5 % 17,5 % 3 % 17,5 % 20 % Hémorragies pour 100 pts-an Majeures 2,8 2,9 2,7 Intra-crâne 0,96 0,3 85 ans : 0,5 0,23 80 ans : 0,32 Gastro-intest. 2,6 1,2 85 ans : 6,5 1,12 30

Registres FA - rivaroxaban Medicare 2011-2012 Dresde 2011-2013 US Depart t Def. 2013-2014 Xantus Rocket Registre rétrospectif Laliberté 2014 Registre prospectif Beyer-Westendorf 2015 Registre rétrospectif Tamayo 2015 Registre prospectif Camm 2015 Essai Suivi moyen 11 mois 11 mois Nbe patients 3654 1200 27467 6784 7111 Age moyen 73,5 74 ans 71,5 73 1983 75 ans 2524 75 ans CHADS moyen 2 2 3,5 Hémorragies pour 100 pts-an Majeures 3,3 3,1 2,86 85 ans: 3,5 2,1 75 ans: 3,2 3,6 75 ans: 5,2 Intracrâne 1,8 0,4 0,5 Gastro-intest. 9,5 0,9 3,2 Cliniq t Signif. 20,7 11,8 Fatales 0,08 0,2 0,2 Registre FA - rivaroxaban/dabigatran Registre danois - utilisateurs anticoagulant < 2 ans Suivi moyen 1,08 ans Dabigatran 110 âge moyen 80,8 2921 pts 75 ans Rivaroxaban 15 âge moyen 82,8 641 pts 75 ans Warfarine âge moyen 72,6 4984 75 ans Hémorragies intracrâniennes R15 0,6 /100 pts-années D110 0,5 /100 pts-années W 0,7 /100 pts-années Gorst-Rasmussen, Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016 31

«Trucs» pratiques * Décision fonction du patient rassuré par INR? réelles difficultés d équilibre? 32

Quand les AVK sont équilibrés Méta-analyse AOD/AVK FA : saignements majeurs TTR > 65% TTR < 65% Gomes-Outes, Thrombosis 2013 «Trucs» pratiques * Décision fonction du patient rassuré par INR? réelles difficultés d équilibre? * DFG calculé par Cockcroft régulièrement => tous les X mois où X = DFG (ml/min) /10 => dès que pathologie aiguë intercurrente 33

«Trucs» pratiques * Décision fonction du patient rassuré par INR? réelles difficultés d équilibre? * DFG calculé par Cockcroft régulièrement => tous les X mois où X = DFG (ml/min) /10 => dès que pathologie aiguë intercurrente * Evaluer (ou assurer) l observance troubles cognitifs? AVK pour assurer surveillance? mono-prise? prise AOD hors autres comprimés attention dabigatran si pilulier «Trucs» pratiques Règle des 4 C pour les médicaments cardio-vasculaires Cockcroft Cognitif Chutes Comédications pour éventuelle évaluation gériatrique 34

Choix AOD pour les fragiles? Bernacki Thromb Thrombolysis 2013 Conclusion Maniement prudent Règles de prescription Mais pas d abstention 35