Antituberculeux et pharmacothérapie de la tuberculose Cours FARM 2146 2005-2006 préparé par F. Van Bambeke 1 Epidémiologie de la tuberculose nb cas/100.000 <10 <25 <50 <100 <300 >300 2 1
Bacillus tuberculosis ou bacille de Koch cavernes dans un poumon de tuberculeux Robert Koch Prix obel de médecine en 1905 Découverte de Bacillus anthraxis Bacillus tuberculosis démonstration de la présence de bacilles intracellulaires 3 Manifestations cliniques de la tuberculose 4 2
Manifestations cliniques de la tuberculose 5 Médicaments anti-tuberculeux Antibiotiques dont le spectre inclut les mycobactéries aminoglycosides rifamycines voir syllabus fluoroquinolones Antituberculeux ethambutol * isoniazide* pyrazinamide * clofazimine D-cyclosérine acide para-aminosalicylique, * disponibles en Belgique 6 3
Cibles pharmacologiques des anti-tuberculeux paroi particulière * cible des antituberculeux spécifiques cibles intracellulaires : cibles d antibiotiques classiques * rappel: les mycobactéries sont acido-résistantes 7 Cibles pharmacologiques des anti-tuberculeux agissant sur la paroi pyrazinamide isoniazide ethambutol D-cycloserine 8 4
Inhibiteurs de la synthèse des acides mycoliques H 2 H H 2 H 2 O pyrazinamide O isoniazide S ethionamide 9 Inhibiteurs de la synthèse des acides mycoliques Inhibiteurs de la enoyl-acyl Carrier Protein-reductase Vilcheze et al., Antimicrob Agents Chemother. 2005 49:708-20. Proposed mechanism of action of IH and ETH. IH and ETH are both prodrugs that are activated by the catalase-peroxidase KatG or the monooxygenase EthA, respectively. The activated forms react with AD + to form an IH-AD or ETH-AD adduct. These adducts inhibit the common target InhA, the ADH-dependent enoyl-acp reductase of the fatty acid synthase type II system, resulting in mycolic acid biosynthesis inhibition and cell lysis. 10 5
Propriétés pharmacologiques de l isoniazide Pharmacocinétique: absorption orale réduite par les aliments riches en graisses ou en hydrates de carbone large distribution dans l organisme, y compris dans le SC métabolisation hépatique Effets secondaires: toxicité hépatique pouvant nécessiter l arrêt du traitement neurotoxicité: névrite périphérique (par inhibition du métabolisme de la vitb6) arthralgies lupus (anticorps anti-nucléaires chez 20 % des patients; rarement apparition de symptômes) Interactions médicamenteuses: inhibiteur du CYP 2E1: interaction avec les anti-épileptiques inhibiteur des MAO et des histaminases: flushing, hypertension, palpitations si alimentation contenant de la tyramine (fromage vieux, vin rouge, bière) de l histamine (poissons) 11 Propriétés pharmacologiques de la pyrazinamide Pharmacocinétique: bonne absorption orale large distribution dans l organisme, y compris dans le SC métabolisation hépatique Effets secondaires: toxicité hépatique augmentation de l uricémie et arthralgies contre-indiqué chez les patients atteints de goutte 12 6
Inhibiteur de la synthèse d arabinogalactan OH OH H H ethambutol arabinogalactan 13 Inhibiteur de la synthèse d arabinogalactan Ethambutol exerts its antimycobacterial effect by inhibiting an array of arabinosyltransferases involved in the biosynthesis of arabinans (arabinogalactan [AG] and lipoarabinomannan [LAM]) unique to the mycobacterial cell wall. Khoo, K.-H. et al. J. Biol. Chem. 1996;271:28682-28690 14 7
Propriétés pharmacologiques de l éthambutol Pharmacocinétique: absorption orale légèrement ralentie par la prise de nourriture Effets secondaires: toxicité oculaire (névrite optique) (diminution de l acuité visuelle, restriction du champ visuel, perte de la vue des couleurs) augmentation de l uricémie contre-indiqué chez les patients atteints de goutte Interactions médicamenteuses: Al(OH) 3 [anti-acide]: réduit l absorption de l ethambutol 15 Rimiophenazines H Cl Cl clofazimine Mode d action mal défini: génération de peroxyde d hydrogène intracellulaire liaison aux bases guanine de l AD stimulation de la phospholipase A 2 (PLA 2 ) accumulation de lysophospholipides 16 8
Propriétés pharmacologiques de la clofazimine Pharmacocinétique: bonne absorption orale métabolisation hépatique intense demi-vie de plusieurs jours (stockage dans les tissus) Effets secondaires: décoloration de la peau troubles gastro-intestinaux 17 O H O D-cyclosérine HO O H 2 H 2 D-cyclosérine Analogue structural de la D-alanine Mode d action : inhibition de la D-Ala racémase (et D-Ala-D-Ala ligase) inhibition des étapes précoces de la synthèse de la paroi cytosol paroi en construction 18 9
Propriétés pharmacologiques de la D-cyclosérine Pharmacocinétique: absorption orale rapide; ralentie par la prise de nourriture large distribution dans l organisme, y compris dans le SC Effets secondaires: toxicité pour le SC (inhibition de la synthèse de GABA) Interactions médicamenteuses: augmentation possible de la neurotoxicité en cas de co-administration avec les fluoroquinolones 19 Acide para-aminosalicylique OH O OH H 2 Mode d action mal défini: inhibition de la fonction du salicylate dans les mycobactéries inhibition de la formation de mycobactine (sidérophore) Pharmacocinétique: bonne absorption orale métabolisation hépatique Effets secondaires troubles gastro-intestinaux 20 10
Prise en charge des patients tuberculeux avant l ère antibiotique 21 et aujourd hui? L'Afrique 22 11
Principes généraux du traitement Bactéries à multiplication lente traitement long (plusieurs mois) mauvaise compliance risque de sélection de résistance polythérapie Bactéries intracellulaires antibiotiques capables de pénétrer dans les cellules eucaryotes Bactéries à métabolisme particulier peu sensibles aux antibiotiques classiques options thérapeutiques limitées antibiotiques à faible index thérapeutique (compliance!) Souvent, infection opportuniste chez des patients SIDA deux traitements lourds (polythérapie) concomitants risques d interactions médicamenteuses et de mauvaise compliance 23 Stratégie de traitement Adhérence au traitement essentielle pour éviter la sélection de résistance Recommandation de l OMS: inclure les patients dans un programme de suivi thérapeutique The DOTS Strategy (WHO,1993) Directly Observed Treatment Shortcourse 78-96% de succès thérapeutique 24 12
Log10 bre BK/ml Expecto. 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Résistance et monothérapie : Phénomène «Fall and rise» 0sem 3sem 6sem 9sem 12sem 15sem 18sem début de traitement par IH seul BK IH S BK IH R 25 La polythérapie réduit les risques de sélection de résistance Mutations conférant la résistance non-liées à la présence des antimycobactériens (spontanées) Indépendantes les unes des autres Fréquence des mutations/ ombre de divisions IH RMP PZA EMB CFL 10-5 10-6 10-8 10-4 10-3 10-7 10-8 Probabilité de sélection de mutants résistants à IH ET RMP : 10-13 à10-14 26 13
The DOTS Strategy (WHO,1993) Combines five elements Government commitment to tuberculosis control Microscopy services for diagnosis Short course therapy & supervised in the first 2 months Drug supply Recording/reporting system Benefits of DOTS Cures the patient Prevent new infection Stop multidrug resistant tuberculosis Cost effective 27 The DOTS Regimen (WHO,1993) DOTS is 6 month therapy Intensive phase (2 months; daily) : isoniazide + rifampin * + pyrazinamide + ethambutol + streptomycin if resistance > 4 % until susceptibility is known Continuation phase (4 months; 3 X a week): isoniazide + rifampin * * HIV patient: rifampin = inducer of the metabolism of anti-retroviral agents (RTI; PI) prefer rifabutin at low doses 28 14
Multirésistance en Belgique Encore un phénomène rare. (pour le moment ) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ombres de cas résistants IH RMP IH+RMP IH+RMP+EMB IH+EMB 29 Multirésistance à travers le monde 30 15
Antibiotiques utilisables vis-à-vis des souches multirésistantes: Bactéricides aminoglycosides fluoroquinolones rifabutine Bactériostatiques cyclosérine acide para aminosalicylique clofazimine (thioamides) 31 Traitement de la tuberculose multirésistante Résistances Phase initiale Phase de continuation Durée IH + RMP PZA+ EMB + FQ+ AMK (+TA) PZA + EMB + FQ 18-24 mois IH + RMP + EMB PZA + FQ + AMK + TA (+ CYC) PZA+ FQ + TA 18-24 mois 32 16