Données de «vraie vie» : de nouvelles opportunités pour le développement des thérapeutiques? David Pérol Directeur de la Recherche Clinique - Centre Léon Bérard, Lyon david.perol@lyon.unicancer.fr 1 Lyon, 5 avril 2017
Définition Données de vraie vie («Real-World Data») : = données recueillies en-dehors des études interventionnelles, reflétant l expérience des patients au cours de leur prise en charge thérapeutique habituelle Sources : Bases hospitalières : dossiers cliniques (DPI), de prescription (pharmacies), bases des séjours (PMSI) Bases administratives : données cliniques & médico-économiques (SNIIR-AM 1 ) 2 1. «Système National d Information Inter-Régimes Assurance Maladie»
Impact des traitements en vraie vie Traitement A Traitement B Survie Traitement C? Etat fonctionnel (ECOG PS) Biais? 3
Vraie vie et biais Biais des études observationnelles : Biais de sélection, biais d indication Biais de suivi, biais d information Contrôle des biais de sélection : Méthodes de régression multivariées (ajustement) : linéaires, logistiques, Cox Scores de propension, variables instrumentales, «quasi-essai» 1-4 Surestimation de l effet traitement? 5 1. Hershman DL, Wright JD.. J Clin Oncol 2012; 30:4215-22. 2. D Agostino RB. Stat Med 1998; 17: 2265-81. 3. Stukel TA et al. JAMA 2007; 297:278-85. 4. de Gramont A et al. J Clin Oncol 2007; 25:3224-9. 5. Hemkens LG et al. BMJ 2016;352:i493 4
Essai clinique randomisé Elément central du développement des nouvelles thérapies (durée moyenne : 6,8 années - coût total moyen : 1,6 milliards US $ 1 AMM reposant largement sur l essai de phase III : essai contrôlé, randomisé, en aveugle (avec des exceptions : 5 autorisations/ans EMA-FDA dont les 2/3 en onco-hématologie 2 ) Méthodologie de référence pour déterminer l activité biologique d un traitement Permet de porter un jugement de causalité sur le lien entre traitement étudié et effets observés (réponse, survie ) 5 1. Tufts Center for the Study of Drug Development. Cost of Developing a new drug (2014). 2. Hatswell AJ et al. BMJ open 2016;6:e011666.
Causalité Comment montrer que le médicament a un rôle causal sur le devenir du patient? Expérimental Succès? Inclusion Contrôle Succès? 6
Causalité (2) Comment montrer que le médicament a un rôle causal sur le devenir du patient? Expérimental N=100 Succès? Randomisation Partition Seuls les traitements peuvent être responsable de la différence observée entre les groupes N=100 Succès? Contrôle 7
Essai randomisé : un «gold standard» parfait? Causalité? (absence d aveugle, perdus de vue, observance ) Validité externe : caractère généralisable des résultats des essais cliniques? une sélection drastique des patients : sous-groupes mal représentés (sujets âgés, poly-pathologies ) 1,2 une population «qui n existe pas»? ( 4% aux USA 3 ) contexte de l essai : environnement médical, système de soins? pertinence du comparateur? 8 1 Hutchins LF, Unger JM, Crowley JJ et al. NEJM 1999; 341: 2061-7. 2. Maisonneuve H, Babany G. Press Med 2015; 44:586-9. 3. Bain L. NeuroRx 2.3 2015:525-8.
Quelles méthodes? Essai pragmatique 1,2 Traitement expérimental Traitement usuels Critères d inclusion R R Absence d insu Traitement usuels Représentatifs de la population-cible Choix du comparateur par le médecin Choix des substitutions par le médecin 8 1. Schwartz D, Flamant R, Lellouch J. L essai thérapeutique chez l homme. Flammarion, Paris, 1970. 2. NIH Collaboratory. Health Care Systems Collaboratory. Introduction to pragmatic clinical trials: how pragmatic clinical trials bridge the gap between research and care (2014).
Un «gold standard» parfait? (2) La transposition des effets traitements n est pas un processus linéaire : les mesures d efficacité issues des données d essais cliniques donnent une prédiction biaisée de l impact des traitements quand transposées à une nouvelle population 1! par exemple, l âge des patients ou d autres caractéristiques peuvent influencer le risque de base l effet traitement peut donc être sous ou surestimé quand on applique les résultats d un essai à d autres patients 10 1. European network for health technology assessment. Methodological guideline for REA of pharmaceuticals: Applicability of evidence in the context of a REA, Feb-13.
Efficacy vs. Effectiveness Efficacité («efficacy») Utilisation Dose Durée Compliance Exposition précédente Efficacité «pragmatique» («effectiveness») Populations traitées Age, sexe Génétique Facteurs de risque Comorbidités Co-prescriptions 11 Source : Pr L. Abenhaim
Quelle place pour les données de vraie vie? Préclinique Pré-clinique Phase I Essais cliniques (I, II, III) Phase II Enregistrement Enregistrement Prix et remboursement Post-market Conception des essais histoire naturelle & épidémiologie hypothèses (designs, sous-pop.) Estimation pragmatique de l efficacité (conditions d utilisation, populations traitées) Etudes des comparateurs Evaluation continue du rapport bénéfice/risque Impact sur l organisation et les Market maintenan ce parcours de soins Utilité pour la prise de décision : efficacité, tolérance, bon usage, population, ressources, indications, prix 12
Un exemple : le programme ESME 1,2 ESME : Objectif : évaluer l impact (tolérance, efficacité, économique) de stratégies thérapeutiques en oncologie en conditions réelles d utilisation Méthode : constitution d une base de données nationale hospitalière en vie réelle à partir de sources multiples (DPI, PMSI, pharmacie, bases prospectives institutionnelles ) Recueil ambispectif de données 13 1. Delaloge S. et al. Ann Oncol 2016; 27:1727-32. 2. Pérol D et al. BMJ 2016;355:i6745.
Procédures de Data Management Contexte général d un projet ESME Base Patients Plateforme de données Base Séjours Application Base Séjours (20 paramètres) Hospitalisations, diagnostics Actes réalisés dont séances de radiothérapie Base Traitements (10 paramètres) Traitements : dates, spécialités, protocoles et traitements concomitants Application Base Traitements ESME Base Patients (+200 paramètres) Retour systématique au dossier patient informatisé Données patients : tumeur primitive, rechutes, histologie, maladie métastatique, prise en charge thérapeutique avec motifs d arrêt, événements cliniques, statut vital
Un nouveau challenge Intégration des données issues des objets connectés : Concept de «close monitoring» 1 : monitoring en temps réel pour tous les patients exposés à un nouvelle molécule, et ce dès les essais cliniques Monitoring proactif et individuel, adapté à chaque cohorte ou sous-groupe de patients Combinant smartphones, objets connectés, appels téléphoniques Avec implications des professionnels de 1 ère ligne (médecins, pharmaciens, infirmières) Favorisant la compliance et la gestion des effets indésirables 15 1. Bipartisan Policy Center. Using Real-World Evidence to accelerate safe and effective cures. June 2016
Conclusion A l ère de la médecine dite «de précision» peut-on envisager des approches plus flexibles au processus de mise sur le marché de nouveaux traitements, en complément de l essai clinique randomisé? L apport d essais pragmatiques, de données de vie réelle et issues des objets connectés pourrait-elle optimiser la prise de décision? Nécessité de recommandations précises des autorités (qu est-ce qui serait recevable en terme de méthodes, de qualité de données, de niveaux de preuve validant l utilisation des données de vie réelle dans un dossier d enregistrement?) 16