Atteintes rénales au cours des gammapathies monoclonales

Atteintes rénales au cours des gammapathies monoclonales Guy Touchard, Frank Bridoux, Service de Néphrologie, CHU Poitiers Service d Hématologie et Immunologie Clinique, Hôpital Saint-Louis, Paris Centre de référence Amylose AL et autres maladies par dépôts d Ig monoclonales

Néphropathies glomérulaires et Ig monoclonales : classification A dépôts organisés : - Fibrillaires: Amylose AL et AH - Microtubulaires: Cryoglobulinémies type I et II GOMMID (GN «immunotactoïde») A dépôts non-organisés (amorphes) : - Syndrome de Randall (ou MIDD : monoclonal Ig deposition disease) : LCDD, HCDD, LHCDD - Autres : GN à dépôts non-organisés non-randall (immunecomplex-like) IgM monoclonale A dépôts isolés de C3 Microangiopathies thrombotiques (POEMS.) Leung N, Bridoux F, Hutchison CA, et al. Blood 2012; 120: 4292-5

2. Néphropathies glomérulaires et Ig monoclonales Glomérulopathies à dépôts organisés Fibrillaires: Amylose immunoglobulinique (AL et AH) Microtubulaires: Cryoglobulinémies monoclonales type I et II GOMMID ou GN immunotactoide

Néphropathie amyloïde AL Fréquence : ~ 30-50% au diagnostic 2,5 à 3.5% des biopsies rénales, 12% si SN de l adulte Présentation rénale: Protéinurie >1g/24h (>60%) : albumine + PBJ ( / 1/3) SN: >50%, insuffisance rénale: 45% au diagnostic Hématurie et HTA inhabituelles Atteinte cardiaque, hépatique et SNP fréquentes Gammapathie monoclonale isolée ou MM stade I ~ 70% Pronostic : Atteinte cardiaque Réponse hématologique (dflcs) Gertz MA, Kyle RA. Am J Clin Pathol 1990; 94: 313 Dember M et al. Ann Intern Med 2001; 134: 746

Amylose AL : diagnostic histologique

ME x 8.000

DNA screening in 350 patients with apparent AL amyloidosis 34 (9.7%) had amyloidogenic mutations, confirmed to be the cause of their disease 18 Fibrinogen A alpha chain Val526 13 Variants of TTR, including 4 new ones 2 Apolipoprotein A1 (Pro175 and Arg26) 1 Lysozyme His67 Of those, 8 had evidence of monoclonal gammopathy Lachmann et al., NEJM 2002;346:1786

Fibrinogen A -chain amyloidosis

Diagnostic histologique des amyloses Si nature des dépôts amyloïdes non identifiée par IF/IHC? Immuno-microscopie électronique

Immunogold Anti-lambda x 30 000 Anti-kappa x 30 000

Diagnostic histologique des amyloses Si nature des dépôts amyloïdes non identifiée par IF/IHC? Immuno-microscopie électronique Recherche d une mutation amyloïdogène Attention si dépôts strictement glomérulaires (A Fib, apoa1 : p.ala154fsx48) ou tubulo-interstitiels (AapoA1 : Leu175Pro) Microdissection laser (coupes en paraffine) puis digestion des dépôts amyloïdes et analyse par protéomique + spectrométrie de masse : spécificité + sensibilité ~ 100%?

2. Néphropathies glomérulaires et Ig monoclonales Glomérulopathies à dépôts organisés Fibrillaires: Amylose immunoglobulinique (AL et AH) Microtubulaires: Cryoglobulinémies monoclonales type I et II GOMMID ou GN immunotactoide Glomérulopathies à dépôts non-organisés Maladies de dépôts d Ig monoclonales de type Randall (LCDD, HCDD, LHCDD) Dépôts non-organisés non-randall

Dépôts Organisés Microtubulaires GOMMID Age ~ 60 ans Protéinurie (> 1 g/24h) : ~ 80% HTA, hématurie, syndrome néphrotique, insuffisance rénale > 50% Manifestations extra-rénales rares (peau et SNP) Association à prolifération lympho-plasmocytaire symptomatique (LLC ++) ~ 50% Composant monoclonal sérique +/ urinaire > 60% (W.blot), absence de cryoglobulinémie détectable, hypocomplémentémie rare - Amélioration parallèle des paramètres rénaux et hématologiques avec la chimiothérapie ++++ Bridoux F. et al. Kidney Int 2002; 62: 1764 Rosenstock JL et al. Kidney Int 2003; 63: 1450

GN et cryoglobulines monoclonales Présentation rénale IRC + protéinurie non néphrotique et hématurie micro. (50-75%) Syndrome néphritique aigu, SN, IRA parfois anurique (25 %) HTA : 80 % Manifestations extra-rénales évocatrices : Purpura, Raynaud, polyarthalgies, neuropathie périphérique, atteinte pulmonaire, myocardiopathie (type II>type I) Données immuno-hématologiques Cryoglobulinémie: Type II: IgM monoclonale (CL ) + IgG polyclonales Type I: IgG (atteinte rénale ++), IgM, IgA, + CL 80% Anomalies complément + activité facteur rhumatoïde (type II> type I) Contexte: Type II: infection par VHC 40 à 100% Type I: hémopathie 60 % (Waldenström, LLC, LMNH, MM) Trejo O et al. Medicine 2001 ; 80: 252-62

Dépôts Organisés Microtubulaires MO IF ME GOMMID GEM atypique GN mésangiale GNMP parfois nodulaire Pseudo thrombi PNN ( rares) IgG1 > IgG2 > IgG3 Κ > λ Microtubules 100% (10-60 nm) Glomérules et lymphocytes tumoraux Cryo. I GNMP GN endocapillaire diffuse GN mésangiale Pseudothrombi + thrombi PNN ++ et macrophages (inclusions) Vascularite IgG3 > IgG1, IgG2, IgA, IgM Κ > λ - Microtubules ~ 66% (8-60 nm) - Cristaux glomérulaires et extraglomérulaires (cell. endothéliales, macrophages)

GNMT/GOMMID. Trichrome x 312

GNMT/GOMMID. Anti- 2 x 500

GNMT/GOMMID. Lymphocytes circulants. Anti- 2 x 1.250

GNMT/GOMMID. Microscopie électronique (x 50.000)

GNMT/GOMMID. Microscopie électronique (x 33.000)

GNMT/GOMMID. Lymphocytes circulants. Microscopie électronique (x 50.000)

Cryo. I. Trichrome x 400

Cryo. I. ME (x 15.000)

Cryoprecipité. Microscopie électronique (x 50.000)

Cryo. I. ME x 26.000

Cryo. I. ME x 100.000

2. Néphropathies glomérulaires et Ig monoclonales Glomérulopathies à dépôts organisés Fibrillaires: Amylose immunoglobulinique (AL et AH) Microtubulaires: Cryoglobulinémies monoclonales type I et II GOMMID ou GN immunotactoide Glomérulopathies à dépôts non-organisés Maladies de dépôts d Ig monoclonales de type Randall (LCDD, HCDD, LHCDD) Dépôts non-organisés non-randall

Dépôts Non Organisés de type Randall LCDD, HCDD, LHCDD Présentation clinique Age moyen : 54 ans HTA : 23-80 % Protéinurie > 1 g/j : 75 % Syndrome néphrotique : 17-67 % Hématurie microscopique : 29-58 % Insuffisance rénale : 87-100 % Dépôts hépatiques, cardiaques, SNP, moëlle osseuse, rate, pancréas, thyroïde, glandes salivaires, tractus gastro-intestinal, peau, poumons. Ronco PM et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2006;1: 1342

Dépôts Non Organisés de type Randall LCDD, HCDD, LHCDD Données immuno-hématologiques Hémopathie associée : Myélome multiple (30-50 %) Waldenström Plasmocytose médullaire > 5 % : 54-93 % Composant monoclonal sérique et/ou urinaire : 70-85 %, FLC anormales 100% LCDD : kappa (65%) > lambda fréquence du sous-groupe de variabilité Vk IV HCDD : Délétion complète CH1, CH1+ CH2 ou de 3 codons dans le CH1 Chaîne lourde tronquée circulante Activation du complément (HCDD 1 et 3) : CH50, C3, C4 bas Aucouturier P et al. N Engl J Med 1993; 329: 1389 Moulin B et al. J Am Soc Nephrol 1999; 10 : 519

LCDD. Anti-kappa x 500

LCDD. Anti-kappa x 500

LCDD. Marinozzi x 400

LCDD. PAS x 200

LCDD. Microscopie électronique x 2.000

LCDD. Microscopie électronique x 5.000

HCDD. Anti-gamma x 400

Moulin et al. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 519

MIDD de type Randall Physiopathologie Clone PC CL ( > ) Synthèse HC avec délétion CH1 LC et/ou HC libre circulante Absence de rétention dans le RE Particularités de structure du domaine V Dépôt rénal Stimulation synthèse protéines MEC

2. Néphropathies glomérulaires et Ig monoclonales Glomérulopathies à dépôts organisés Fibrillaires: Amylose immunoglobulinique (AL et AH) Microtubulaires: Cryoglobulinémies monoclonales type I et II GOMMID ou GN immunotactoide Glomérulopathies à dépôts non-organisés Maladies de dépôts d Ig monoclonales de type Randall (LCDD, HCDD, LHCDD) Dépôts non-organisés non-randall

Dépôts Non Organisés de type non-randall GN prolifératives à dépôts non-organisés d Ig monoclonales Age de survenue: 55 ans Manifestations rénales: - Insuffisance rénale 85% - Protéinurie>1g/24h 100% (moyenne 3g/24h) - SN: > 50% - Hématurie microscopique: 75% - HTA: > 50% Absence de manifestations extra-rénales Nasr HS, et al. Kidney Int 2004; 65: 85 Bridoux F et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 94A

GN prolifératives à dépôts non-organisés d Ig monoclonales Données immunologiques Prolifération plasmocytaire anormale: < 10% Composant monoclonal sérique ± urinaire: 60% Activation complément: 25% (dépôts IgG1-IgG3-CL ) - voie classique - voie alterne (activité anti-facteur H CL monoclonale ) Nasr HS, et al. Kidney Int 2004; 65: 85 Bridoux F et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 94A Jokiranta TS, et al. J Immunol 1999; 163: 4590

GN prolifératives à dépôts non-organisés d Ig monoclonales Pathologie rénale MO : - GN proliférative endocapillaire et mésangiale (>50%) - GN membrano-proliférative - Prolif. extra-capillaire exceptionnelle IF: - Dépôts mésangiaux et pariétaux granulaires - IgG3 > IgG1> IgG2, ( > )+ C3 - chaîne légère isolée + C3 ME: - dépôts non organisés mésangiaux, sousendothéliaux, et sous-épithéliaux Nasr HS, et al. Kidney Int 2004; 65: 85 Bridoux F et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 94A

Trichrome x 200

Anti-gamma X 400

* * * Microscopie électronique x 5.000 Dépôts non organisés osmiophiles denses sous endothéliaux LCDD x 2000

GN à dépôts de C3 isolés et IgMo Dépôts glomérulaires isolés de C3: GNMP II (Dense deposit disease) GN post-streptococcique phase tardive C3 Nef Mutations facteur H, I,C3, CFHR5 Servais A, et al. J Med Genet 2007; 44: 193-9 Martinez Barricarte R, et al. J Clin Invest 2010; 120: 3702-12 Gale DP, et al. Lancet 2010; 376: 794-801 Fréquence élevée des gammapathies monoclonales dans les GNMPII de l adulte? Sepandj F, Trillo A. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 2309-12 Nasr SH, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 22-32 Sethi S, et al. Am J Kidney Dis 2010; 56: 977-982.

GN à dépôts de C3 isolés et IgMo 6 patients (3F/3H) Age médian: 67.5 ans Présentation clinique: HTA (5/6) Protéinurie médiane: 3.3 g/24h (5/6) Hématurie (6/6), macroscopique 2/6 Creatininémie médiane : 150 µmol/l, MRC 3 (5/6), IRT : 1/6 Absence de manifestations extra-rénales (Drusen, lipodystrophie) Gammapathie monoclonale IgGκ 4 pts (IgG1κ = 2) IgGλ 2 pts «MGUS»: 5 pts, MM stade I: 1 pt

Ac anti-c3 x 400

ME x 4.000 ME x 3.300

GN à dépôts de C3 isolés et IgMo Anomalies du complément: C3 ± Facteur B diminué (4/6 pts) C4, CFH, CFI, MCP = normaux Recherche de C3NeF négative IgG anti-facteur H : 1/6 Absence de mutation CFH, CFI, MCP (4/4 pts) allèle CFH H402 : 2/4 pts Evolution Chimiothérapie : 4 pts (MRC stade 4 : 3pts) Disparition des IgG anti-fh IRT: 5 pts (médiane = 47 mois), DC = 1 pt Activation locale/systémique VA du C via activité autoac de l IgMo? Bridoux F et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2165-74

Néphropathies et IgMo Conclusions Souvent révélatrices de la prolifération lympho-plasmocytaire associée Pronostic rénal et vital sévère - Recherche des manifestations associées Diagnostic difficile : confrontation des données cliniques et immunopathologiques : étude du sérum, des urines, de la MO, biopsie rénale avec IF détaillée + ME, voire spectrométrie de masse et protéomique Rémission rénale fréquente avec le traitement de l hémopathie Diagnostic et traitement précoce indispensables, même si clone de faible masse Chimiothérapie à adapter à la fonction rénale Récidive sur le greffon Prise en charge hémato-néphrologique