SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE DES IMMUNOSUPPRESSEURS Eliane M. BILLAUD, Pharmacologie, H.E.G.P. - Paris eliane.billaud@egp.aphp.fr
IMMUNOSUPPRESSEURS (INTRODUCTION) IMMUNOSUPRESSION? DIMINUTION DES DEFENSES DE L ORGANISME POUR LUI PERMETTRE DE TOLERER LA GREFFE DOMAINE D UTILISATION? TRANSPLANTATION COEUR, FOIE, REIN, POUMON, PANCREAS, GRELE GREFFE DE MOELLE OSSEUSE CIBLE? LYMP T ALLOREACTIF REJET DE GREFFE = ACTIVATION ET PROLIFERATION NECESSITE L ASSOCIATION DE PLUSIEURS SIGNAUX MALADIE AUTO-IMMUNE SN, PAR, PSORIASIS, M.CROHN LES IS BLOQUENT 1 OU PLUSIEURS SIGNAUX
IMMUNOSUPPRESSEURS (VOIE DE SIGNALISATION) Signal 3 Signal 1 Signal 4 G1 S Signal 1 Activation du récepteur T Calcium dépendant Calcineurine dépendant Signal 3 Synthèse de CK IL2 Expression chaine α R IL2 Progression du cycle cellulaire (G1 à S) mtor dépendant Signal 2 Costimulation Signal 4 Mitose et prolifération clonale Synthèse des Ac nucléiques bases puriques pyrimidiques
IMMUNOSUPPRESSEURS (ARSENAL THERAPEUTIQUE) GLUCOCORTICOIDES CLASSIFICATION PETITES MOLECULES INHIBITEUR DE LA CALCINEURINE (ICN) --- CICLOSPORINE (CyA) Liaison à la cyclophiline --- TACROLIMUS (FK) Liaison à la FKBP 12 INHIBITEUR DE LA mtor (ISP) Inhibiteur du signal de prolifération --- SIROLIMUS (SRL) --- EVEROLIMUS (RAD) INHIBITEUR DE LA SYNTHESE DES NUCLEOTIDES Antimétabolique --- AZATHIOPRINE (AZA) Bases puriques ---ACIDE MYCOPHENOLIQUE (MPA) Inhibiteur de l IMPDH ---- MYCOPHENOLATE MOFETIL (MMF) SODIQUE (MMS) Bases pyrimidiques --- LEFLUNOMIDE PROTEINES Anticorps Déplétants (syndrome de libération des cytokines) Ac polyclonaux antilymphocytaires --- SAL, RATG (thymoglobulines) Ac monoclonaux --- OKT3 (anti CD3) Non déplétants Ac monoclonaux, antirécepteurs de l'il2 (anti CD25) --- Basiliximab --- Dacliximab
IMMUNOSUPPRESSEURS (CIBLE SPECIFIQUE) Signal 3 Signal 1 Signal 4 G1 S Signal 1 Signal 2 Signal 3 Signal 4 Ciclosporine Anti CD 40-L Sirolimus Azathioprine Tacrolimus CTLA4-Ig Everolimus MMF Stéroïdes Anti IL-2R Dérivés du leflunomide Cyclophosphamide
IMMUNOSUPPRESSEURS (LISTE DES MEDICAMENTS DISPONIBLES) DCI Nom de spécialité Abréviation Laboratoire 1970 1980 1995 Corticoïdes SOLUPRED, CORTANCYL SOLUMEDROL Azathioprine IMURAN, IMUREL AZA Welcome Prodrogue de la (Glaxo) 6-mercaptopurine Sérum antilymphocytaire LYMPHOGLOBULINE Globuline antithymocyte SAL THYMOGLOBULINE RATG Ciclosporine SANDIMMUN CsA, CyA Sandoz Peptide cyclique à 11AA Solution 1984 (Novartis) Tolypocladium inflatum Capsules 1991 Anticorps monoclonaux ORTHOCLONE OKT3 OKT3 Cilag Ciclosporine NEORAL capsules NEO, CsA-ME Sandoz Microémulsion (Novartis) 1996 Tacrolimus PROGRAF FK 506 TRL Fujisawa Macrolide (Astellas) Streptomyces tsukubaensis Mycophénolate mofétil CellCept MMF Roche Acide mycophénoligue MPA moisissure pénicilline 1999 Anticorps monoclonaux : (RS61443) basiliximab SIMULECT Novartis dacliximab ZENAPAX Roche 2000 Sirolimus RAPAMUNE ) SRL Wyeth Macrolide, rapamycine Streptomyces hygroscopicus 2003 Mycophénolate sodium MYFORTIC MPS/ERL Novartis Forme entérale enrobée de mycophénolate sodique 2004 Everolimus CERTICAN RAD ERL Novartis Dérivé 40 OH de la rapamycine 2007 Tacrolimus ADVAGRAF MR4 Astellas Forme à libération prolongée belatacept LEA BMS Anticorps non. déplétant alemtuzumab MABCAMPATH leflunomide ARAVA Aventis PAR
IMMUNOSUPPRESSEURS (ALTERNATIVES THERAPEUTIQUES) 3 OU 4 INDUCTION ± STEROIDS ± ICN ± Nucleosid Inh Ac polyclonaux SAL RATG ou Ac monoclonaux Basilix Daclix LEA CsA FK / TRL AZA MPA MMF MYF ou mtor Inh SRL RAD/ ERL ou MNA FK778
IMMUNOSUPPRESSEURS (PROFILS DE SECURITE) Ciclosporine Tacrolimus Mycophénolate néphrotoxicité hypertension artérielle neurotoxicité périphérique et centrale IAM CYP450 hirsutisme hypertrophie gingivale troubles métaboliques néphrotoxicité neurotoxicité diabète IAM alopécie CYP450 troubles GI (diarrhée, atrophie villositaire) hématotoxicité (anémie, neutropénie) IAM diminution de l'absorption par CyA Rapamycines (SRL, RAD=ERL) leflunomide hématotoxicité hyperlipidémies troubles GI IAM pneumopathies interstitielles ulcères muqueux retard de cicatrisation hématotoxicité (anémie) CYP450
IMMUNOSUPPRESSEURS (PROFILS DE SECURITE) Ciclosporine Tacrolimus Mycophénolate néphrotoxicité hypertension artérielle neurotoxicité périphérique et centrale IAM CYP450 hirsutisme hypertrophie gingivale troubles métaboliques néphrotoxicité neurotoxicité diabète IAM Alopécie CYP450 troubles GI (diarrhée, atrophie villositaire) hématotoxicité (anémie, neutropénie) IAM diminution de l'absorption par CyA Rapamycines (SRL, RAD=ERL) leflunomide hématotoxicité hyperlipidémies troubles GI IAM pneumopathies interstitielles ulcères muqueux retard de cicatrisation hématotoxicité (anémie) CYP450
ISdrugs Steroids CNI CsA cyclosporine nephrotoxicity TRL tacrolimus neurotoxicity mtor inh SRL sirolimus hematoxicity ERL everolimus GI hyperlipemia CYP3A4 DDI +++
IMMUNOSUPPRESSEURS (STRATEGIE D ASSOCIATION) Combinaison des cibles d efficacité en croisant EI, TOX et IAM MPA GI CsA Nephrotoxicité ICN FK=TRL Rapas SRL RAD=ERL AZA Hematotox
IMMUNOSUPPRESSEURS (Problèmes spécifiques à chaque indication) TR TC Rein = organe greffé cible de la toxicité Cr = indice commun d'eff. et de tox. d'où problème du diagnostic différentiel entre rejet et tox. Cœur = Perte du greffon dramatique Pb crucial : efficacité Protocoles variables CP domino TH Foie organe transplanté = voie de l'élimination (voie IV au départ) Chirurgie diff, pas de cort. au départ. Surveillance initiale : indispensable d'apprécier CsA inchangée (efficacité), abs. de métabolisation (Tox).
IMMUNOSUPPRESSEURS (Problèmes spécifiques à chaque indication) GMO MAI MO TP Alimentation parent., vomts VP oblig. PK préliminaire 2 mg/kg/j. Prévention rejet et GVH (graft versus host disease). EI nbx, favorisés par conditionnement, réa lourde, polymédication. Extension d'amm pso, sévère, SN, PAR 5 mg/kg/j progressivement, suivi FR : pronostic vital pas mis en jeu intégrité FR à respecter Pas d'is plus importante a priori l'organe le plus contraignant impose ses règles. problèmes chirurgie cf foie contexte mucoviscidose pb A contexte infectieux, nott fongique
CIBLE STP : Cibles DU STP C 0 DOSE AUC STP ICN CyA TRL 100-250 ng/ml 5-15 ng/ml 5-8 mg/kg/j 0.1-0.3 mg/kg/j C 2 attaque>1200 ng/ml entretien 800 + + MPA MMF [2 mg/l] 2 g/j / CyA 1-1.5 g/j sans CyA > 30 mg.h/l ± MPS 1.5 g/j / CyA 30-60 mg.h/l ± RAPA SRL 4-12 ng/ml 15-20 ng/ml 2 mg/cya-me à 4 h 8 mg sans CyA + ERL >3 ng/ml(<8) 1.5 mg/cya + MNA leflu 40-100 mg/l 20 mg/j (+) STP : + requis au plan réglementaire non revendiqué ± utilité à évaluer au cas par cas EM Billaud, HEGP, mise à jour 2010
STP Suivi Thérapeutique Pharmacologique Définition Dosage de médicament dans l'objectif d'adaptation de la posologie (TDM : Therapeutic Drug Monitoring) Approche PK (variation de concentration) C'est un SUIVI Quand prescription longue dossier patient
XENOBIOTIQUES N = 0 et K : C (t) = f(t) fourchette thérapeutique de quoi? dans quoi? N = "normale" K : aspect cinétique
STP - marge thérapeutique étroite toxicité efficacité - interactions médicamenteuses favorisées par de nombreuses coprescriptions - liées aux enjeux du terrain - variabilité PK - faisabilité analytique
STP Facteurs influençant l interprétation d un dosage de XBT Analytique PK Clinique Biologique - Méthode de dosage (Spécificité / métabolites) - Milieu biologique conditions prélèvement (anticoagulant, gel séparateur). - Dose, voie, fréq. administration (influence de la voie sur la dose réellement Ingérée) schéma posologique et niv fluctuation - Horaire du prélèvement (résiduel(c0), pic(cmax), autre ) - Délai / introduction traitement (équilibre) - Indication - Terrain (muco) - Fonctions (d'élimination) H ou R - Délai / évolution maladie - Coprescriptions
PERFORMANCES D UNE METHODE DE MESURE VALEUR THÉORIQUE -Qualitatif Spécificité (interférences) MESURE Précise Exacte -Quantitatif Précision (dispersion) sensibilité x reproductibilité Exactitude (position) Précise Inexacte Imprécise Exacte "Il faut, disait Juan Gris, être inexact mais précis". B.H. Levy Ch. A Bizollon 1978 Imprécise Inexacte
PK = C N, pas S «pharmacocinétique : requis, mais pas suffisant»
Feuille de demande Items à renseigner MEDICAMENTS (SANG) Date de mise sous traitement : Indication : Dose (/jour) : 0 mg 0 µg 0 g Nombre de prises : 0 1 0 2 0 3 Voie 0 orale 0 injectable 0 continu Horaire 0 T0 0 T1 0 T2 0 T3 0 T4 0 FP 0 Autre : 0 PK Poids : kg créat. : µmol/l IAM potentielles : Terrain :ex Transplantation : Date : Type : 0 rein 0 cœur 0 poumon 0 mucoviscidose 0 foie 0 pancréas
STP facteurs cliniques Diarrhée Fièvre Ht? Race Age Alimentation Var nyctémérale Délai post Tx Terrain ou ( ) sang total A chez sujet noir Cl chez l enfant sujet âgé except IH concomitant ou non mais de manière constante dose matinale (STP au matin) auto inhibition et reduction des corticoides mucoviscidose A, tmax, variabilité PK
CICLOSPORINE CANDIDAT AU STP/JUSTIFICATION 1 ABSORPTION faible 20 à 50% variable FPE hépatique 20 à 30 % DISTRIBUTION Répartition dans GR (50%) fixation importante aux protéines plasmatiques (98% esst lipoprot) EXCRETION Rein = 0 Bile +++ ELIMINATION BILIAIRE 94% METABOLISME Linéarité : oui important par CYP 3A4 hydroxylation N-déméthylation Paramètres tmax 4 h (CsA totale) 1 à 2 h (CsA inchangée) Cl 0,65 L/mn Vd 3-13 L/kg T 1/2 10-50 h
CICLOSPORINE CANDIDAT AU STP/JUSTIFICATION 2 Parmi les nombreux EI recensés avec la CsA, Seule la NEPHROTOXICITE est réellement concentration-dépendante Les autres EI sont toutefois améliorés par - la diminution des posologies usuelles - l existence d un suivi thérapeutique Remarque : ABSENCE d hématotoxicité STP requis dans le RCP
CICLOSPORINE CANDIDAT AU STP/JUSTIFICATION 3 INDEX THERAPEUTIQUE faible (peu d écart entre Concentration efficace/tox) NEPHROTOXICITE concentration-dépendante ABSORPTION variable METABOLISME hépatique important -cytochrome P450) PATIENTS POLYMÉDIQUÉS (AF, ATB,AV ) INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES potentiellement graves LONG TERME : OBERVANCE Concentration minimale efficace TOXICITE EFFICACITE PRESERVATION EFFICACITE CONTRE REJET CHRONIQUE
IMMUNOSUPPRESSEURS (A PRENDRE EN CONSIDERATION) TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR = TRAITEMENT A VIE!!!! EFFICACITE!!!! IMMUNOSUPPRESSION= FAVORISE INFECTIONS OPPORTUNISTES!!!! POLYMEDICTION = INTERACTION MEDICAMENTEUSE!!!!
INTERACTION MEDICAMENTEUSE (Classification) a) Préciser IMPUTABILITE interaction ETABLIE ou SUSPECTEE Niveau de preuve apporté par la documentation scientifique b) Apprécier CARACTERE DE GRAVITE MAJEUR MINEUR Pertinence clinique c) Déterminer MECANISME PK PD PK : médiée par variation des concentrations circulantes accessibles à l adaptation de posologie sans préjuger des effets
INTERACTION MEDICAMENTEUSE (Stratégie) * Interaction authentique à caractère majeur action corrective, voire préventive PK adaptation dose CyA ; PD modifier choix coprescription * Interaction mineure ou simplement suspectée renforcer la surveillance N.B. : 2 interactions modérées de même nature peuvent produire un effet majeur d) Tenir compte des produits modifiant le tractus gastro-intestinal (BD) e) Penser à renforcer la surveillance si médicament nouveau, surtout s il présente un fort métabolisme oxydatif.
Niveaux de contrainte (prise en compte du risque potentiel) Il existe quatre niveaux de gravité classés par ordre décroissant : - Contre-indication (CI) interdiction -Association déconseillée (ASSDEC) - Précaution d'emploi (PE) permission - A prendre en compte information Aspects réglementaires associés en terme de responsabilité Informations sur la Conduite A Tenir
ARV PI PK CYP3A4-Pgp targets such as IS drugs but also voriconazole, oral contraceptives and anticoagulants Inhibitors [target drug] PROTEASE INHIBITORs ritonavir (/r) Inducers [target drug] RIFAMPICIN Interactions IAM PD Toxicities NEPHROTOXICITY amphotericin B aminosides colistin cotrimoxazole (oral) calcineurin inhibitors AZOLES ketoconazole itraconazole voriconazole posaconazole fluconazole isavuconazole? MACROLIDES erythromycine clarithromycin josamycin... ANTICONVULSIVANTS phenobarbital phenytoine QT prolongation rhabdomyolisis and metabolised statins HEPATOTOXICITY Azoles (ketoconazole, voriconazole) isoniazide HAEMATOTOXICITY ganciclovir antiretrovirals ribavirin mycophenolic acid mtor inhibitors CALCIC INHIBITORS nicardipine diltiazem Herbal St John s wort NEUROTOXICITY didanosine aciclovir voriconazole colistin Grapefruit juice target CsA < TRL < ERL < SRL IS
Mr. De Mag C. H., 63 ans, 60 kg Antécédents : K pulmonaire Tuberculose Tx F depuis début 2008 : sous monothérapieis par évérolimus (Certican ) 12/2009 : récidive de tuberculose rifampicine, isoniazide et pyrazinamide (J 1). J 21 : C0 (ERL)non détectable introduction du MMF
C 0 / D 7,0 6,0 5,0 Rifampicine Isoniazide Pyrarinamide Rifabutine Isoniazide Pyrarinamide Rifabutine Isoniazide 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 D o se ( mg / j) 30 25 20 15 10 5 0 2 prises/j 3 prises/j 2 prises/j C0(ng/mL) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 MMF 1 11 21 31 41 51 61 71 81 91 101 111 121
24 mg de Certican Formes disponibles 0.25 mg- 0.5 mg- 0.75mg Recours àaffinitor, formulations à5 et 10 mg dans le cadre de l indication anticancéreuse mais coût théorique +32 k pour 6 mois
surdosage Mr DES E 80 kg 41 ans au moment de TxC 2002 CSA actuellement Dose 60 mgx2 pour C0 55-60 ng/ml depuis plusieurs mois Le 17/04/10 380 ng/ml Confirmé le 19/04/10 avec 180 ng/ml?
HTA traitée depuis plusieurs années Visite dans un autre hôpital Introduction du Loxen Surdosage, dégradation FR, dialyse Aujourd hui 100 ng/ml avec 50 mg/j Programmation de l arrêt du Loxen
CIBLES Médicaments à marge thérapeutique étroite fortement métabolisés Notamment par CYP3A4 Immunosuppresseurs IS ICN ciclosporine CsA tacrolimus FK AK (Vincristine) AVK (FCZ, VRZ / 2C19) Alcaloides de l ergot de seigle Statines (lova, simva) Azolés ISP everolimus RAD sirolimus SRL
Modification de la concentration Conséquences Surdosage augmente à la fois toxicités spécifiques et effet thérapeutique (cf IS) Surimmunosuppression, Entretient le lit de infection opportuniste Sous-dosage Diminue l efficacité Risque d émergence de résistance (cf AF) IS et AI [AI Anti-infectieux AF antifongiques azolés]
conséquences Médicaments à marge thérapeutique étroite fortement métabolisés Modifications de la concentration circulante Inhibition : augmentation de la forme inchangée : surdosage exacerbation des toxicités propres des effets thérapeutiques (IS) Induction : diminution de la forme inchangée : sous-dosage risque d inefficacité - Vaut pour l introduction de la coprescription mais aussi son arrêt - Prend son plein effet à l équilibre (influence des demi-vies) - Dépend des DOSES utilisées - Influencé par variations de concentrations de l inhibiteur
IS Drug Drug Interaction ITZ > VRZ ~ PSZ Azole-IS DDI TRL FK C 0 /D 40 35 30 25 20 15 10 TRL TRL PD 5 * p<0.001 PK 0 40 ITZ+FK VRZ + FK PSZ + FK FK alone ERL RAD C0/D 35 30 25 20 15 10 5 ERL * p<0.01 ERL Clinical consequences 0 ITZ + RAD VRZ + RAD PSZ + RAD RAD alone
STP : Cibles A individualiser en fonction de : - la nature de l'indication, - du terrain, - du délai post transplantation, - de la clinique et de la biologie, - des coprescriptions, notamment IS Puissance intrinsèque relative des molécules à prendre en compte dans le choix des doses et en fonction de l'association Limites analytiques à considérer/ aux objectifs du STP
VOIE IV Instauration des ICN : CsA perfusion continue 1 (à 2) mg/kg/j Puis éventuellement relais par FK oral En respectant une fenêtre thérapeutique de 24h Relais du FK oral : FK IV Envisager FK SL strictement <1 mg/j ATTENTION aux IAM CYP3A4/Pgp Dosage avant et dans les 24h
CyA concentration to dose ratio during ITZ coprescription C/D* (n=15) IV PO BD 20-50 % ITZ- 96 23 DDI = 0 ITZ+ 98 43 DDI X 2 * CyA Doses are expressed as mg/kg/day DDI : drug-drug interaction DDI x 2 BD
Décaler les prises
AZOLES -Gestion des IAM Attention - aux relais de traitement - aux changements de voie d administration
ROLE de la VOIE et de la cible Interaction du VRZ sur le FK et le SRL 14 12 10 C/D 8 6 4 5 4 3 10 2 0 ITZ+FK VRZ PO +FK VRZ IV +FK FK seul VRZ+SRL SRL Tacrolimus Sirolimus
Surdosage FK sur épisode diarrhée EI du MMF
Kaufman, Dixon B., Shapiro, Ron, Lucey, Michael R., Cherikh, Wida S., T. Bustami, Rami & Dyke, David B. Immunosuppression: practice and trends. Am J T 2004 (s9), 38-53.