GREFFE HAPLO-IDENTIQUE: L IMMUNOTHÉRAPIE PARTREGS ETTCONS DISTINGUE LAGVL DE LAGVH D après la communication orale de M. Di Ianni, abstract PH-O41 EBMT 214 3 mars-2 avril 214 Rédigé par le Docteur Rémy DULERY (Hôpital Huriez, CHRU Lille)
Intérêt de l immunothérapie par Tregs et Tcons (1) Jusque dans les années 199: greffes haplo-identiques sans manipulation du greffon mortalité (TRM) élevée avec GVH sévère 1,2 L utilisation de greffon T déplété (ex vivo et in vivo) 3 : Bonne prise de greffe Absence de GVH Survie sans rechute (EFS) = 4% MAIS... complications infectieuses sévères +++ Cette même équipe a donc étudié 4 : Dans des modèles murins de leucémies aiguës (LAM et LAL) L intérêt d ajouter à un greffon haplo-identique T-déplété des lymphocytes T régulateurs (Tregs) et T conventionnels (Tcons) 1 Aversa et al. NEJM 1998; 339(17): 1186-93 2 Aversa et al. JCO 25; 23(15):3447-54 3 Aversa et al. Blood 1994; 84(11): 3948-55 4 Di Ianni et al. Blood 211; 117(14):3921-28 2 D après la communication orale de M. Di Ianni, abstract PH-O41, EBMT 214
Intérêt de l immunothérapie par Tregs et Tcons (2) Survie (%) Chez la souris, l injection de blastes leucémiques, suivie de l injection de lymphocytes T donne les résultats suivants: Leucémie (7 x 1 6 ) 1 8 6 4 2 Cellules T (3 x 1 6 ) 5 1 15 Jours Leucémie Leucémie. + T cons = pas de leucémie, GvHD Leucémie + T regs = leucémie Leucémie + T regs/tcons = survie w/o leucémie et GvHD Di Ianni et al. Blood 211; 117(14):3921-28 - Tcons seuls effet GVL mais GVH++ - Tregs seuls pas de contrôle de la leucémie - Tregs + Tcons effet GVL sans GVH La survie des souris atteint 1% en cas d injection de Tregs + Tcons D après la communication orale de M. Di Ianni, abstract PH-O41, EBMT 214 3
Matériel et Méthodes But de l étude: confirmer les résultats obtenus chez la souris chez des patients atteints de leucémie aiguë 45 patients consécutifs ont été inclus à partir de Septembre 28 Caractéristiques Nombre de patients n=45 Homme/Femme 21/24 Leucémie aiguë myéloïde 33 RC1 18 RC2 15 Leucémie aiguë lymphoïde 12 Âge médian = 4 ans (2 59) RC1 8 RC2 4 Les patients étaient inclus dans 2 essais thérapeutiques utilisant des greffons haplo-identiques avec: T déplétion + tri sélectif par billes immunomagnétiques des Tregs et Tcons Injection des Tregs à J-4 et Tcons à J Pas d immunosuppreseur en post-greffe D après la communication orale de M. Di Ianni, abstract PH-O41, EBMT 214 4
Schéma de l étude Sept. 28 Oct. 29 N=25 Jours R N= 45 Abréviations: TBI, irradiation corporelle totale (8 Gy); TT, Thiotepa (4 mg/kg/j); CTX, Cyclophosphamide (35 mg/kg/j); Fludarabine (4 mg/m 2 /jour) Alemtuzumab (2 mg/m 2 ) ou SAL (3-7,5 mg/kg) 21 jours avant les Tregs Jours Mai 21 Janvier 212 N=2 D après la communication orale de M. Di Ianni, abstract PH-O41, EBMT 214 5
Résultats (1) Jours post BMT 3 2 1 Prise de greffe 43/45 (95%) Jours post BMT 6 4 2 > 5 > 1 > 25 > 5 ANC/µl PLT/mm 3 Légende : ANC : taux de polynucléaires neutrophiles; PLT : plaquettes GVH aiguë Grade II = 6/43 (13%) D après la communication orale de M. Di Ianni, abstract PH-O41, EBMT 214 6
Résultats - Comparaison des haplo Tregs à la cohorte du même centre d haplo T-déplétée standard (2) Reconstitution immunitaire Evolution du taux de lymphocytes T CD4 + en post-greffe Réactivation du CMV Pourcentage de réactivation du CMV en post-greffe Celllules/µl 9 45 Treg Haplo Haplo T-déplété standard Standard Haplo 6 12 18 24 Haplo Tregs (jours) Meilleure reconstitution des CD4+ dans les haplo Tregs Peu de réactivation du CMV dans les haplo Tregs D après la communication orale de M. Di Ianni, abstract PH-O41, EBMT 214 7
Résultats (3) Mortalité non liée à la rechute (TRM) Survie sans événement (EFS) 1, 1, Probabilité,8,6,4,2 37% Probabilité,8,6,4,2 56 % Conditionnement avec Ac anti-t Ensemble des patients Conditionnement avec Cyclophosphamide 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Années Années TRM réduite et EFS améliorée dans les conditionnements avec Ac anti-t (Alemtuzumab ou SAL) D après la communication orale de M. Di Ianni, abstract PH-O41, EBMT 214 8
Rechute Comparaison des haplo Tregs vs d haplo T-déplétée standard Leucémie aiguë lymphoïde 1,,8,6,4,2 Haplo T-déplété standard Probabilité 1,,8,6,4,2 Haplo Tregs Non-NK allo NK allo 1, 5 1 15 2 1, 1 2 3 4 5 Leucémie aiguë myéloïde,8,6,4,2 Probabilité,8,6,4,2 5 1 15 2 Faible probabilité de rechute dans les haplo avec Tregs, surtout en cas d alloréactivité NK (chez les patients ayant un mismatch KIR-ligand, établi selon l étude de Ruggeri et al., Science 22) 1 2 3 4 5 D après la communication orale de M. Di Ianni, abstract PH-O41, EBMT 214 9
Conclusion La T-déplétion avec injection de Tregs et Tcons présente plusieurs avantages en cas de greffe haplo-identique: Peu de GVH (13%) Pas de traitement immunosuppresseur Meilleure reconstitution immunitaire, peu de réactivation CMV Meilleur effet GVL, peu de rechute Néanmoins: La TRM reste élevée (37%), bien que plus limitée en cas de conditionnement sans Cyclophosphamide et avec Ac anti-t La manipulation du greffon n est pas réalisable dans tous les centres (contrairement au Cyclophosphamide en post-greffe) Les résultats de cette étude doivent encore être confirmés sur une plus large cohorte (2 patients dans le bras avec Ac anti-t) D après la communication orale de M. Di Ianni, abstract PH-O41, EBMT 214 1